奧沙利鉑聯(lián)合持續(xù)靜滴氟尿嘧啶治療晚期胃癌31例

河北省南宮市人民醫(yī)院（055750）王增會(huì) 馮莉峽

晚期胃癌預(yù)后差，化療是主要的治療方法。我院自2007年3月～2010年9月收治31例患者，采用奧沙利鉑（L-OHP）聯(lián)合亞葉酸鈣（CF）和持續(xù)靜滴氟尿嘧啶(5-FU)，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2007年3月～2010年9月，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診晚期胃癌患者31例，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，年齡35～78歲，中位年齡54歲。其中，男23例，女8例。初治25例，既往接受順鉑+氟尿嘧啶為主的化療方案無效復(fù)治的6例，停藥＞1個(gè)月。卡氏評(píng)分≥65分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。客觀腫瘤指標(biāo)可評(píng)價(jià)療效?；熐俺Ｒ?guī)給予格拉司瓊止吐，給予保肝等藥物。治療前均查血常規(guī)、肝腎功能、血糖、心肌酶、心電圖，無化療禁忌癥。全組患者至少完成2周期化療后評(píng)價(jià)療效。

1.2 治療方法 奧沙利鉑100mg/m2加5%葡萄糖500ml靜滴4小時(shí)，d1天；亞葉酸鈣200mg/m2加0.9%生理鹽水250ml靜滴2小時(shí)，完成后即給予靜推氟尿嘧啶 500mg，氟尿嘧啶2.5g持續(xù)靜滴48小時(shí)。每兩周重復(fù)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)按1981年WHO 制定的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），有效率=CR+PR。毒副反應(yīng)按WHO毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為0～I(xiàn)V度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 全組31例均可評(píng)價(jià)：CR 1例占3.2%； PR 16例占51.6%；SD 9例占29%；PD 5例占16%；總有效率（CR+PR）為54.8%。

2.2 毒副反應(yīng) ①骨髓抑制：主要為白細(xì)胞下降，發(fā)生率為45%（14例），均為I～I(xiàn)I度。②消化道反應(yīng)：惡心嘔吐占61%（19例），均為I～I(xiàn)II度，無IV度以上病例。③腹瀉占（6例）均為I～I(xiàn)I度，無III度以上病例。④神經(jīng)毒性：表現(xiàn)為手足麻木，對(duì)冷熱刺激敏感發(fā)生率為74.2%（23例）。⑤其他：血紅蛋白下降、血小板下降、黏膜炎等均較輕。全部病例無心肝腎等功能損害，無治療相關(guān)死亡。

3 討論

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一。胃癌的常規(guī)化療方案多以氟尿嘧啶（5-FU）和（或）順鉑（PDD）為基礎(chǔ)，對(duì)晚期患者有效率低，毒性較大。胃癌的化療已邁入一個(gè)高腫瘤緩解率與低治療毒性的時(shí)代。近年來，新藥的開發(fā)應(yīng)用已成為研究的熱點(diǎn)。奧沙利鉑（L-OHP）是第三代鉑類治療藥物，與DNA結(jié)合的速率比順鉑(PDD)快10倍以上，同時(shí)結(jié)合牢固，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，臨床研究表明奧沙利鉑對(duì)多種腫瘤有抑制作用[2][3]。臨床研究表明奧沙利鉑(L-OHP)對(duì)大腸癌細(xì)胞株有顯著抑制作用，與氟尿 (5-FU)有協(xié)同作用[4][5]。其毒性反應(yīng)一般來說較輕，骨髓抑制輕微，腎毒性小。常規(guī)劑量不需水化。突出的是外周神經(jīng)感覺異常，當(dāng)劑量達(dá)800mg/m2出現(xiàn)功能障礙占10%～15%，但大多為輕中度，停藥或?qū)ΠY處理后恢復(fù)較快，患者耐受性好。亞葉酸鈣（CF）本身不是化療藥物，但它是氟尿嘧啶的增效劑。在DNA 合成過程中脫氧尿苷酸（dump ）需在胸苷酸合成酶（TMPS ）的催化下接受四氫葉酸（THF ）轉(zhuǎn)來的甲基形成脫氧胸苷酸（dTMP ）。這時(shí)需要二氫葉酸還原酶使二氫葉酸變?yōu)樗臍淙~酸。而氟尿嘧啶的作用機(jī)制是抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻斷脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)變成脫氧胸苷酸。在反應(yīng)過程中，TMPS 與THF 、dump三者形成一個(gè)過渡性復(fù)合物。一般反應(yīng)結(jié)束后復(fù)合物分解，釋放二氫葉酸、TMPS酶和dTMP 。但在給予氟尿嘧啶后形成的三聯(lián)復(fù)合物不能分解，酶的功能受到抑制，不能生成dTMP 。而氟尿嘧啶脫氧核苷酸與酶的結(jié)合與THF 的濃度成正比，提高THF 的供給可使氟尿嘧啶抑制TMPS 酶的作用增強(qiáng)。 亞葉酸鈣（CF）與氟尿嘧啶（5-FU ）聯(lián)合用藥的特點(diǎn)是亞葉酸鈣（CF）之后靜脈推注與靜脈點(diǎn)滴相結(jié)合。在亞葉酸鈣（CF）給藥2小時(shí)后，血中亞葉酸鈣（CF）達(dá)到峰值時(shí)氟尿嘧啶靜脈推注，兩者同步到位，達(dá)到最佳生化調(diào)節(jié)增效作用，后持續(xù)靜滴氟尿嘧啶（5-FU）使其不斷作用于腫瘤細(xì)胞的S期，而增強(qiáng)抑制作用。在此基礎(chǔ)上推出的奧沙利鉑（L-OHP）聯(lián)合亞葉酸鈣（CF）和氟尿嘧啶（5-FU）化療方案被稱為FOLFOX，因其具有互補(bǔ)效應(yīng)，國外報(bào)道的FOLFOX總緩解率在46%～63%[6]。FOLFOX方案治療晚期胃癌療效確切，不良反應(yīng)輕，擴(kuò)大了化療適應(yīng)癥范圍，患者耐受性好，使部分已不能耐受常規(guī)化療而放棄治療的晚期患者重新贏得了化療機(jī)會(huì)。