放射性核素偶聯(lián)藥物研發(fā)的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

洪浩

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京，210093）

偶聯(lián)藥物將精準(zhǔn)靶向和強(qiáng)效殺傷2 種特性相結(jié)合，已成為近階段受到廣泛關(guān)注的一種藥物形式。在“萬物皆可偶聯(lián)”的設(shè)計理念下，一系列偶聯(lián)藥物的應(yīng)用讓人眼花繚亂，例如抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates，ADCs）、小分子偶聯(lián)藥物（small molecule drug conjugates，SMDCs）、多肽偶聯(lián)藥物（peptide drug conjugates，PDCs）、適配體偶聯(lián)藥物（aptamer drug conjugates，ApDCs）、病毒樣藥物偶聯(lián)物（virus-like drug conjugates，VDCs）、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（antibody oligonucleotide conjugates，AOCs）等。不僅如此，新的技術(shù)路線仍在被持續(xù)挖掘，比如抗體降解偶聯(lián)藥物（antibody degraducer conjugates，ADeCs）、前藥偶聯(lián)藥物（Pro-antibody drug conjugates，Pro-DCs），針對實體瘤或血液癌等重大疾病，這些偶聯(lián)藥物的使用給患者帶來了更明顯的臨床獲益，也更好地實現(xiàn)了精準(zhǔn)治療。

放射性核素偶聯(lián)藥物（radionuclide drug conjugates，RDCs）作為一種特別的偶聯(lián)藥物，是由放射性同位素與疾病靶向分子組合形成的。根據(jù)核藥的用途，可分為診斷用核藥與治療用核藥2 個主要類別。選擇發(fā)射γ 射線的核素進(jìn)行診斷，因為該類核素產(chǎn)生的輻射可被特定的儀器，如正電子斷層掃描（PET）或單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）所檢測，輔助臨床醫(yī)師準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)病灶，例如锝-99m、碘-123、氟-18、鎵-68 等核素均用于診斷核藥。相對而言，發(fā)射短程粒子（例如α 或β 粒子）的核素偶聯(lián)靶向分子可用于疾病的治療，其原理在于這些粒子具有較高的線性能量轉(zhuǎn)移（linear energy transfer，LET），也就意味著它們能夠在短時間內(nèi)將自身的能量轉(zhuǎn)移到靶組織（或靶細(xì)胞），造成顯著的細(xì)胞破壞，因此治療性核藥可用于殺傷癌細(xì)胞，或在癌癥骨轉(zhuǎn)移治療中減緩疼痛。典型的治療型核素包括碘-131、镥-177、釔-90、鐳-223 等。

1 核素偶聯(lián)藥物的優(yōu)勢

自1898 年居里夫婦發(fā)現(xiàn)放射同位素釙后，放射性核素的醫(yī)用價值一直不斷被研究者所探索。根據(jù)核素偶聯(lián)藥物的作用原理，核素通過疾病靶向分子的引導(dǎo)，可以迅速進(jìn)入靶組織，發(fā)揮相應(yīng)的診療效果。通過診斷核藥的使用，核素與病灶（多為原位腫瘤或轉(zhuǎn)移灶）結(jié)合后，在短時間內(nèi)（一般從幾分鐘到幾小時不等）可利用PET 或SPECT 等影像設(shè)備，通過一次注射和全身掃描，以較高靈敏度獲得全身腫瘤病灶的位置，例如使用18氟-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG），可檢測腫瘤病灶并協(xié)助進(jìn)行分期。尤其是對于臨床上活檢難以取樣的位置（如骨轉(zhuǎn)移），做出更客觀、更全局的評價，防止因為活檢取樣位置不同造成的病情誤判或漏判，亦減少了對臨床取樣和醫(yī)師讀片經(jīng)驗的依賴。診斷核素藥物目前可以檢測小至2 mm 的腫瘤病灶，其對腫瘤相關(guān)分子（蛋白受體、代謝物等）的體內(nèi)原位檢測靈敏度可達(dá)納摩爾級，這是其他診斷手段目前難以達(dá)到的。

診斷用核藥（PET 或SPECT 示蹤劑）在過去幾十年占據(jù)著核藥的主要市場，占比長期超過90%。相比較而言，由于治療用核素偶聯(lián)藥物的門檻相對較高，治療領(lǐng)域較窄，在2012 年前發(fā)展一直比較緩慢。拜爾公司的多菲戈（Xofigo，即223Ra-氯化鐳）在2013 年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是一個治療類核藥的重要事件：多菲戈對于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者的骨轉(zhuǎn)移的顯著療效激發(fā)了制藥企業(yè)和相關(guān)研發(fā)人員對于核藥的開發(fā)熱情。在2018 年諾華的Lutathera 被FDA 批準(zhǔn)用于過表達(dá)生長抑素受體的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，與現(xiàn)有治療方案相比，帶來了顯著的療效提升：以肝腫瘤負(fù)擔(dān)較高的腫瘤患者為例，用藥組患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）相對于標(biāo)準(zhǔn)療法組有了質(zhì)的飛躍（19.38 個月vs.5.52 個月）?；诿黠@的治療獲益，Lutathera 僅在上市第2 年（2019 年）銷售額就增長至4.41 億美元。接下來，2022 年諾華的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC 患者中的獲批，更是治療用核藥的一個里程碑事件。Pluvicto不僅臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀,臨床效果優(yōu)于現(xiàn)有最佳治療方案，且對于mCRPC 患者有廣泛的覆蓋率，也打破了針對前列腺特異性膜抗原 （prostate-specific membrane antigen，PSMA）這個靶點藥物開發(fā)中的反復(fù)失敗的“魔咒”。

核素偶聯(lián)藥物解決了部分疾病的臨床未滿足需求，在降低死亡風(fēng)險，延長腫瘤病人的生存時間和生存質(zhì)量上效果顯著。對于腫瘤晚期患者，尤其是存在多處轉(zhuǎn)移的患者，核素偶聯(lián)藥物提供了治療的新選擇，有時甚至作為唯一選擇。同時，由于核素偶聯(lián)藥物結(jié)構(gòu)上的特性，使得其可以實現(xiàn)診斷和治療的閉環(huán)，即診療一體化，這也是核素偶聯(lián)藥物當(dāng)前發(fā)展的大方向。診療一體化對即使用相同的配體結(jié)構(gòu)，可以偶聯(lián)分別用于診斷與治療的核素（如镥-177 與鎵-68），在腫瘤可視化診斷、病人分選、療效評估中相互配合使用。診療一體化的特點給核素藥物治療增加了獨(dú)特優(yōu)勢，目前典型的實例為在Pluvicto 獲批的同時，診斷核藥Locametz（68Ga-PSMA-11）也被批準(zhǔn)，用于伴隨診斷。

2 核素偶聯(lián)藥物的局限性和開發(fā)前沿

相對于其他偶聯(lián)藥物，核藥由于涉及放射性核素的使用，對于資質(zhì)的要求非常高。與歐美國家相比，我國在醫(yī)用核素的供應(yīng)以及核藥的品種上都有很大的差距，核藥有巨大的發(fā)展空間。核素偶聯(lián)藥物的瓶頸之一就是產(chǎn)能問題，即便國外已上市產(chǎn)品，都面臨產(chǎn)能不足的問題。諾華曾經(jīng)宣布暫停Pluvicto 對新患者的供應(yīng)，就是因為產(chǎn)能受到限制，生產(chǎn)工廠已滿負(fù)荷運(yùn)行。造成這種產(chǎn)能限制的原因還在于與普通藥物不同的是，由于核素的半衰期的制約（如在Pluvicto中镥-177 的半衰期為6.6 d），核素偶聯(lián)藥物的“保質(zhì)期”非常短暫，這對藥物的配送和運(yùn)送也提出了極大挑戰(zhàn)。目前，全球核藥相關(guān)企業(yè)都在為產(chǎn)能積累做準(zhǔn)備。同時，在上游端的核素原料供應(yīng)問題也是產(chǎn)能中的一大難題，尤其可能成為制約我國核藥研發(fā)生產(chǎn)的“卡脖子”問題。目前一些主流的診療核素（例如鎵-68、镥-177 等）需要通過核反應(yīng)堆或者加速器進(jìn)行制備，且嚴(yán)重依賴進(jìn)口，醫(yī)用核素的國產(chǎn)化進(jìn)程，任重且道遠(yuǎn)。如何更好地打破核素供應(yīng)的壁壘，是核素偶聯(lián)藥物的開發(fā)前沿之一。

同時，由于治療性核素發(fā)射出的α 或β 粒子的殺傷性能本身沒有選擇性，如何找到選擇性更高的靶點、如何發(fā)現(xiàn)性能更好的靶向配體、如何找到將核素更穩(wěn)定地與靶向配體偶聯(lián)的技術(shù)、如何更有效地調(diào)節(jié)核素偶聯(lián)藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)行為，都是核素偶聯(lián)藥物的開發(fā)前沿?zé)狳c內(nèi)容。尤其對于我國的核藥企業(yè)，雖然產(chǎn)品研發(fā)處于較為早期的階段，但仍要避免在藥物開發(fā)靶點的選擇上的“內(nèi)卷”。如前所述，PSMA在80%的前列腺癌患者中均有高表達(dá)，且Pluvicto也呈現(xiàn)了出眾的療效，但我國和歐美國家在前列腺癌患者發(fā)病率的差別，造成市場需求有所差異。對標(biāo)Pluvicto 來開發(fā)仿制或者改良型核藥，可能后期會面臨供求關(guān)系失衡的局面。因此，尋求新的靶向配體篩選技術(shù)（例如基于人工智能方法），運(yùn)用差異化的核素偶聯(lián)技術(shù)（例如新的核素偶聯(lián)分子的設(shè)計），選擇更原創(chuàng)、更特異的疾病靶點，才是有利于核素偶聯(lián)藥物的良性發(fā)展途徑。

3 本期核素偶聯(lián)藥物專題文章點評

近年來，核素偶聯(lián)藥物的研發(fā)呈現(xiàn)“爆發(fā)式”增長，為了促進(jìn)核藥的發(fā)展，國家多部門在2021 年聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035 年）》，對于醫(yī)用同位素的技術(shù)研究以及核醫(yī)學(xué)科的建設(shè)推廣，均提出了一系列的規(guī)劃要求，也給核藥的開發(fā)和臨床使用提供了充足的發(fā)展空間。核素偶聯(lián)藥物的研發(fā)過程復(fù)雜漫長，因此探討核素偶聯(lián)藥物發(fā)展中的關(guān)鍵技術(shù)，具有重要的實踐意義。本期專題中，由南京醫(yī)科大學(xué)張濤教授等撰寫的《放射性核素偶聯(lián)藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用》一文全面總結(jié)了在核素偶聯(lián)藥物的研究中，目前取得的技術(shù)突破，且選取了生長抑素受體、PSMA、CXC 族趨化因子受體4（CXCR4）、纖維母細(xì)胞激活蛋白（FAP）、人類表皮生長因子受體2（HER2）、神經(jīng)降壓素受體（NTR）等6 個核藥診療一體化的熱門靶點進(jìn)行綜述，有助于讀者全面了解核素偶聯(lián)藥物的全局發(fā)展研究狀況，為開發(fā)新型核藥提供了有益的指導(dǎo)。

在核素偶聯(lián)藥物的配體中，抗體以及工程抗體衍生物對于疾病靶點親和力高，體內(nèi)應(yīng)用時可獲得較好的靶本比，因此可以更好地引導(dǎo)聯(lián)合放射性核素，實現(xiàn)精準(zhǔn)物理殺傷，減少對健康組織的傷害，是一類非常重要的核藥配體。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科劉建軍主任等撰寫的《放射免疫治療在腫瘤診療中的最新研究進(jìn)展》一文，全面總結(jié)了利用單克隆抗體、單域抗體（納米抗體）、預(yù)靶向策略在放射免疫治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，覆蓋了多個臨床價值明確的疾病靶點[癌胚抗原（CEA），HER2，白細(xì)胞共同抗原20（CD20）等]，并論述了如何利用聯(lián)合用藥提高這些核素偶聯(lián)藥物的療效，系統(tǒng)分析了診療核素藥物同步研發(fā)的優(yōu)勢。

在新興的核素偶聯(lián)藥物靶點中， FAP 近年來在多種惡性腫瘤的診療一體化領(lǐng)域備受關(guān)注。由于FAP在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中的重要作用，與FAP 結(jié)合的核素偶聯(lián)藥物可對腫瘤細(xì)胞和其周圍間質(zhì)細(xì)胞實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科江大衛(wèi)教授等撰寫的《靶向成纖維細(xì)胞激活蛋白放射性藥物在惡性腫瘤診療中的研究進(jìn)展》一文，對于FAP 在腫瘤診療中的作用機(jī)制、相關(guān)放射性藥物的研究進(jìn)展及其臨床轉(zhuǎn)化的情況進(jìn)行綜述，有助于讀者理解靶向FAP 的核素偶聯(lián)藥物當(dāng)前研究中存在的挑戰(zhàn)以及未來發(fā)展的方向，這類核藥聚焦于腫瘤早診早治，構(gòu)建了基于腫瘤微環(huán)境的診療一體化核藥新范式。

程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）和程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）靶向治療作為一種新型免疫療法，改變了許多癌癥的治療格局。靶向PD-1 和PD-L1 核素診斷藥物如何能在患者中進(jìn)行靶標(biāo)動態(tài)監(jiān)測，讓更多的患者從免疫治療中獲益。北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科康磊教授等撰寫的《放射性蛋白藥物在PD-1/PD-L1 靶向免疫治療評估中的應(yīng)用進(jìn)展》一文，論述了利用單抗、抗體片段、多肽等進(jìn)行靶向PD-1/PD-L1 顯像，可為免疫治療實時、無創(chuàng)、動態(tài)地篩選潛在受益者、預(yù)測治療效果及預(yù)后，為PD-1/PD-L1靶向治療提供了有效伴隨診斷手段。作者也指出了靶向PD-1/PD-L1 的這些核素診斷藥物在具有廣闊的研究應(yīng)用前景的同時，存在了哪些局限性和挑戰(zhàn)，為后期開發(fā)新型核素診斷藥物提供了理論依據(jù)。

本期刊登的4 篇關(guān)于核素偶聯(lián)藥物的專題綜述，揭示了核藥巨大的臨床需求與研究熱點，從靶點的選擇、靶向分子的構(gòu)建與優(yōu)化、不同疾病類型的應(yīng)用以及新興技術(shù)探討等方面，對不同核素偶聯(lián)藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、機(jī)遇和挑戰(zhàn)進(jìn)行了全面而客觀評價，為其理性設(shè)計和開發(fā)提供了思路和指導(dǎo)。隨著多組學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、人工智能等的快速發(fā)展，這些技術(shù)為核素偶聯(lián)藥物的候選靶點選擇和靶向分子開發(fā)提供了有力支持。高選擇性的核素偶聯(lián)藥物的研發(fā)，輔助于精準(zhǔn)的劑量學(xué)測定，會不斷產(chǎn)生不良反應(yīng)小的核藥，為癌癥以及其他重大疾?。ㄈ缟窠?jīng)系統(tǒng)疾病）的診斷與治療做出更多的貢獻(xiàn)。