放射性核素偶聯(lián)藥物的研究進展及臨床應用

董國生 ，陳欣，李可欣 ，張濤 *

（1. 南京醫(yī)科大學藥學院核藥學系，江蘇 南京 211166； 2. 南京醫(yī)科大學核醫(yī)藥臨床轉化中心，江蘇 南京 210029；3. 南京醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院，江蘇 南京 211166）

放射性核素偶聯(lián)藥物（radionuclide drug conjugates，RDCs）是一種新興的腫瘤精準靶向藥物，利用腫瘤抗原特異性的分子載體將不同放射性核素遞送至腫瘤細胞實現(xiàn)診斷和治療目的。 該類藥物結構上由靶向配體連接臂（如：小分子、多肽、抗體等）、螯合劑以及放射性核素構成（見圖1），靶向配體分子通過偶聯(lián)不同性能的放射性核素實現(xiàn)診斷或治療作用，部分核素甚至兼?zhèn)溥@兩種功能。RDCs 在體內發(fā)揮作用時，連接臂無需斷裂，同時也不需要與細胞直接接觸，而是通過內照射殺傷腫瘤細胞，此外還具有旁觀者效應、遠端效應，因此在擴散性腫瘤中具有應用潛力。隨著治療性核素藥物177Lu-PSMA-617 和177Lu-Dotatate（諾華）獲批上市，國內外競相掀起了RDCs 研究熱潮，開啟了放射性核素藥物用于腫瘤精準診療的新時代（見表1）。本文主要針對生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）、前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、CXC 族趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）、 成纖維母細胞活化蛋白（fibroblast activated protein，F(xiàn)AP）、人類表皮受體生長因子2（human epidermal receptor growth factor 2，HER2）和神經降壓素受體（neurotensin receptor，NTR）6 個熱門靶點的診療一體化RDCs 研究進展予以綜述。

表1 診療一體化RDCsTable 1 Integrated radionuclide drug conjugates for diagnosis and treatment

圖1 RDCs 藥物結構Figure 1 Structures of RDCs

1 以生長抑素受體為靶點的RDCs

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一種起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的腫瘤，通常來源于胃腸道、胰腺和肺。以往認為其發(fā)病率僅為1/100 000，但最新的流行病學調查顯示，近20 年來NET 發(fā)病率上升了7 倍[1]。大部分NET表面SSTR 表達增高，68Ga 標記生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）PET/CT 顯像目前已成為臨床診斷的金標準[2]。

目前，臨床上常用的SSTR 激動劑包括68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE 和68Ga-DOTANOC（見圖2）。68Ga 的半衰期為68 min，正電子衰變率為89%，適合標記能夠在體內快速分布并到達靶點的小分子，能夠在較短的半衰期內有效降低病人承受的輻射劑量。Bauckneht 等[3]對1 143 例胰腺NET患者進行meta 分析，結果顯示，3 種激動劑合并靈敏度和特異性分別為79.6%和95.0%。

圖2 68Ga 標記的靶向SSTR 激動劑藥物Figure 2 Targeted SSTR drugs labeled with different nuclides

美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準的最新的SSTR 激動劑64Cu-DOTATATE，可用于NET 患者SSTR 陽性篩查。在Pfeifer 等[4]做的一個大樣本研究的頭對頭臨床試驗中，64Cu-DOTATATE PET/CT診斷NET 的靈敏度和準確度高達97%，且在劑量輻射和病變診斷準確率上，均明顯高于68Ga 標記的檢查。在診斷效能上，Johnbeck 等[5]研究發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTATOC 和68Ga-DOTATATE 的PET/CT 成像沒有實際差異，故在現(xiàn)有條件下比較了64Cu-DOTATATE PET/CT 和68Ga-DOTATOC PET/CT，結果顯示64Cu-DOTATATE PET/CT 陽性病灶檢出率更高，且具有更高的分辨率，特別是在微小病灶檢出上顯著優(yōu)于68Ga-DOTATOC PET/CT。顯示出巨大的研究前景。

18F 是目前最常用的放射性核素，其半衰期相對較長、空間分辨率較高、輻射能量較低、比活度較高，是68Ga 的最佳替代，在陳博等[1]的研究中發(fā)現(xiàn)18F-AlF-NOTA-octreotide（18F-OCT） 和68Ga-DOTATOC PET/CT 具有良好的一致性，18F-OCT 具有高親和力和高特異性，但高分化的NET 生長緩慢、能量消耗低，葡萄糖代謝率低；低分化NET 侵襲性更高，對18F-FDG 攝取能力更強，但其細胞表面SSTR 表達量下降，對18F-OCT 的靶向攝取能力差[6]，二者聯(lián)合使用能夠改善單一診斷的局限性，提高檢測病灶的準確率。

近年來，SSTR 拮抗劑在NET 相關核醫(yī)學分子探針研發(fā)中嶄露頭角。與SSTR 激動劑相比，SSTR拮抗劑在肝、脾、胃腸道和肺等正常組織中攝取較低，而在腫瘤組織中攝取較高，滯留時間較長，提高了腫瘤-背景比值（tumor-to-background ratio，TBR）[7]。目前成功開發(fā)并應用于臨床的SSTR 拮抗劑包括68Ga-NODAGA-JR11、68Ga-DOTA-JR11、68Ga-NODAGA-LM3 和68Ga-DOTA-LM3（見圖3）。Nicolas 等[8]對12 例分化良好的NET 患者進行68Ga-NODAGA-JR11 PET/CT 顯像比較研究。結果顯示，68Ga-NODAGA-JR11 較高的TBR 提高了肝臟轉移灶的檢出率，68Ga-NODAGA-JR11 肝臟轉移灶陽性檢出率（94%）優(yōu)于68Ga-DOTATOC（88%）。68Ga-DOTA-JR11 在分化良好的NET 中，對肝轉移灶具有較高的檢測能力（552vs.365，P= 0.001），但在骨轉移灶的檢測（158vs.388，P= 0.016）不如68Ga-DOTATATE[9]。Pai 等[10]首次報道的68Ga-NODAGA-LM3 和68Ga-DOTA-LM3 在患者中顯示較好的腫瘤攝取率可達100%，且具有有較長的滯留時間，在注射30 min 后可達2 h 以上。相較于68Ga-DOTATATE，上述2 種顯像劑的陽性病灶檢出率均較高，且在半定量參數(shù)中，最大標準化攝取值（SUVmax）和TBR 與68Ga-DOTATATE 差異具有統(tǒng)計學意義。

圖3 常見的SSTR 拮抗劑Figure 3 Common SSTR antagonists

在NET 的治療方面，肽受體-放射性核素治療（peptide receptor-radionuclide therapy，PRRT）利用治療性放射性核素177Lu 和90Y 標記SSTR 激動劑，對NET 進行精準的靶向內放療，臨床試驗發(fā)現(xiàn)[11]，與對照組相比，接受PRRT 治療患者的無進展生存期和總生存期顯著延長，分別可達到20 ～ 39 個月和37 ～ 39 個月。177Lu-DOTATATE（Lutathera）在治療轉移性NET 患者中顯示出良好的治療療效，腫瘤控制率約為78% ～ 79%，且不良反應小，目前已獲得美國FDA 批準上市。

2 以前列腺特異性膜抗原為靶點的RDCs

前列腺癌早期的準確檢測對患者的治療效果和生存至關重要。臨床上通常通過檢測血液前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平和直腸指診對前列腺癌進行篩查，但炎癥、腫瘤均可以導致PSA 增高，但PSA 特異性不高，需要聯(lián)合磁共振成像以及穿刺活檢進行診斷。PSMA 是一種Ⅱ型跨膜蛋白質，在前列腺癌上皮細胞中表達是正常組織的100～ 1 000 倍[12]，PSMA 在前列腺癌中的表達水平與腫瘤的侵襲和惡性程度高度相關，是前列腺癌病灶精準定位顯像和術中導航的理想生物標志物和藥物靶點，目前一些基于脲基衍生的部分靶向PSMA 放射性藥物被廣泛研究（見表2），以及部分靶向PSMA 放射性藥物已進入臨床試驗階段（見圖4）。

表2 基于脲基衍生的部分靶向PSMA 放射性藥物Table 2 Urea-based partially targeted PSMA radiopharmaceuticals

圖4 已進入臨床試驗階段的PSMA 放射性藥物Figure 3 Targeted PSMA drugs labeled with different nuclides

111In-ProstaScint 是美國FDA 最早批準上市的靶向PSMA 的前列腺癌放射性診斷藥物。隨著研究不斷推進，放射性核素標記的小分子藥物具有更好的膜通透性，在前列腺癌診斷中表現(xiàn)出良好的靈敏度，也在癌癥放射性核素治療中具有巨大的潛力。近年來，由脲基衍生的靶向PSMA 藥物取得突飛猛進的進展，部分藥物已經實現(xiàn)臨床診療一體化。該類分子中包含Cys-urea-Glu 和Lys-urea-Glu 結構單元，對PSMA 具有良好的特異性選擇，基于此結構單元開發(fā)新型靶向PSMA 抑制劑已成為目前前列腺癌精準診療的研究熱點。

2005 年，Pomper 等[13]報道了首例放射性核素標記的PSMA 藥物11C-MCG/11C-DCMC 用于前列腺癌的診斷，體內動物實驗顯示，11C-MCG 在前列腺癌細胞LNCaP（PSMA 陽性）中具有良好的特異性攝取，腫瘤與正常組織攝取比高達10.8；在PSMA 陰性細胞中攝取較低。但由于11C 半衰期較短（20.4 min），使得11C-PSMA 放射性藥物臨床應用受限。取而代之的是具有更長的半衰期的18F（109.8 min）。2008 年，Ding 等[14]基于11C-DCMC的結構改造合成了首例18F 標記的PSMA 靶標藥物18F-DCFBC 。小鼠PET 顯像結果表明，PC3-PIP 細胞對18F-DCFBC 有較高的特異性攝取，攝取值為（8.16±2.55）% ID · g-1，在除腎和膀胱外的非靶組織清除較快。但18F-DCFBC 與血清蛋白有較強親和力，腫瘤攝取降低，致使臨床應用受限。

2021 年，美國FDA 接受了Chen 等[15]合成的18F-DCFPyL 新藥申請，并對該申請進行了優(yōu)先審查，提示18F-DCFPyL 作為靶向PSMA 的優(yōu)勢成像手段具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?8F-DCFPyL 在PSMA 陽性腫瘤細胞中具有較高的攝取值（16.0±2.9）% ID · g-1，非靶組織攝取集中在腎、膀胱和淚腺等，但放化產率偏低（2.8±1.2）%。 2016 年，Harada 等[16]的研究，使用18F-SFB 試劑合成了4 種放化產率（約45%）和放化純度（約95%）均更高的18F 標記的靶向PSMA 小分子藥物，研究結果顯示，LNCaP 和PC-3對18F-FSU880 的攝取值可達（14.0±3.1）% ID · g-1，接近18F-DCFPyL。

2017 年，Kelly 等[17]利用點擊化學合成了含有三氮唑結構的藥物，在此基礎上，靶向PSMA 放射性藥物迅速發(fā)展，基于18F-AlF 標記方法發(fā)展的18F-AlF-NOTA-DUPA-Pep，18F-AlF-P16-093 等在前列腺癌細胞顯像中具有較好效果，有望用于前列腺癌的臨床診斷[18]。

放射性核素68Ga 和177Lu 能夠通過與螯合劑結合實現(xiàn)了標記靶向配體分子，借助PET/CT 等顯像手段實現(xiàn)前列腺癌的精準診斷和治療。2012 年，Eder 等[19]首次報道將68Ga-PSMA-11 用于前列腺癌患的顯像診斷。Eiber 等[20]的一項研究表明，在248 例行前列腺切除術后的前列腺癌患者中，68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯示了81 例CT 未發(fā)現(xiàn)的復發(fā)病灶，提示68Ga-PSMA-11 PET/CT 對PSA 表達水平很低時具有很好的檢出率。在一項對前列腺癌淋巴結轉移的研究中發(fā)現(xiàn)[21]，68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像較磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有高敏感度和高特異性。

2015 年68Ga-PSMA-617 首次被應用于前列腺癌患者，Afshar-Oromieh 等[22]首次對其人體生物學分布、輻射劑量進行評估，發(fā)現(xiàn)在前列腺癌病灶的探測率為73.7%，注射后2 ～ 3h 可獲得最佳的顯像效果，平均輻射劑量約為0.021 mSv · MBq-1。Liu 等[23]研究發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA-617 對原發(fā)性前列腺癌有很高的檢出率達75%（30/40），甚至有更高的靈敏度和特異性。最近的一項臨床前研究[24]對目前臨床上應用的治療性靶向PSMA 藥物177Lu-PSMA-I&T 和177Lu-PSMA-617 進行比較，體外實驗結果顯示，3 種陽性腫瘤細胞（PC295、PC82 和PC310）對177Lu-PSMAI&T 和177Lu-PSMA-617 都有較高的攝取，而PSMA表達陰性的腫瘤細胞（PC324）基本無攝取。小鼠體內生物學分布顯示，腫瘤部位對2 種藥物都有較高的攝取，且隨著時間推移，靶/非靶比值不斷提高。177Lu-PSMA-617 在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌中有較理想的療效，被美國FDA 授予突破性藥物資格，諾華放射配體療法177Lu-PSMA-617 的Ⅲ期臨床國際、多中心、前瞻性隊列研究顯示，177Lu-PSMA-617聯(lián)合標準治療能夠顯著提高轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存期和影像學無進展生存期，177Lu-PSMA-617 在聯(lián)合標準治療組的嚴重不良事件與標準治療組相比，患者存在的身體機能減退的情況有所恢復，明顯疼痛癥狀得到改善。Cardinale 等[25]在PSMA-617 的結構上修飾谷氨酸殘基以增加其親水性，再與氟煙酸縮合成了18F-PSMA-1007。臨床試驗結果顯示，18F-PSMA-1007 非靶攝取主要集中在肌肉、脾、胰腺、肝和膽囊等組織。

3 以 CXC 族趨化因子受體4 為靶點的RDCs

CXCR4 為趨化因子基質衍生因子-1 的特異受體。其本質是一種細胞表面蛋白，在腫瘤細胞的發(fā)生、趨化和轉移中起著重要作用。CXCR4 在75%的腫瘤（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及結直腸癌等）中均高表達，其表達高低與腫瘤的惡性程度及病人的預后密切相關。

環(huán)五肽68Ga-Pentixafor 是目前研究最深入的靶向CXCR4 的分子探針，應對治療所用的化合物為Pentixather[26]（見圖5），其IC50為（4.99±0.72）nmol · L-1，具有較好的體內穩(wěn)定性和腫瘤攝取率[27]，小鼠生物分布實驗結果顯示，注射1 和2h 的腫瘤攝取值分別為（6.16±1.16）與（4.63±1.54）%ID · g-1。該探針具有良好的親水性，能夠快速從腎清除。多項研究[28]表明，68Ga-Pentixafor 對各種類型的晚期血液系統(tǒng)腫瘤成像效果出色，其對CXCR4 陽性檢出率幾乎是18F-FDG 的2 倍。同時在套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的診斷顯像研究中，相較于18F-FDG 受骨髓攝取限制，68Ga-Pentixafor 對CXCR4 陽性檢測靈敏度提高25%，定量評估也顯示出更高的靶背景比，68Ga-Pentixafor 有望成為MCL診斷18F-FDG 成像的更合適替代品[29]。此外，68Ga-Pentixafor PET/CT 顯像在檢測成熟B 細胞淋巴瘤受累方面具有較高的靈敏度，相較于18F-FDG，68Ga-Pentixafor 在基線時能夠檢測到更廣泛的腫瘤骨髓累及和更高放射性攝取的髓外病灶。在診斷評估成熟B 細胞淋巴瘤方面，亦具有較高的靶攝取和準確性[30]。有研究表明以CXCR4 為靶點的內放射治療可以作為晚期彌漫大B 細胞淋巴瘤骨髓移植前預處理方案，或者與常規(guī)化療方案聯(lián)合運用。有研究表明以CXCR4 為靶點的內放射治療可以作為晚期彌漫大B 細胞淋巴瘤骨髓移植前預處理方案或與常規(guī)化療方案聯(lián)合運用。Jacobs 等[31]研究發(fā)現(xiàn)CXCR4可作為相關疾病臨床診療的理想靶點。在臨床191例膠質母細胞瘤患者中，CXCR4 表達陽性的占163例，先后給與68Ga-Pentixafor PET 顯像診斷劑和177Lu-Pentixather 核素藥物治療，可以提高CXCR4高表達患者的生存率。

圖5 不同核素標記的靶向CXCR4 藥物Figure 5 Targeted CXCR4 drugs labeled with different nuclides

此外，CXCR4 還可以作為NET 臨床診療的重要生物標志物。Guo 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）組織中免疫細胞浸潤存在顯著差異性，并且與CXCR4 表達密切相關，而CXCR4 高表達與NSCLC 患者預后不良和免疫治療應答率較高顯著相關。一項基于68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC 和18F-FDG 3 種探針顯像研究發(fā)現(xiàn)，大部分CXCR4 顯像有放射性攝取的受試者，葡萄糖代謝活性同樣較高，而SSTR 卻表現(xiàn)出低表達甚至不表達的情況[33]，所以低分化的G3 期NET 在1 線和2 線治療方案失敗后可用177Lu-Pentixather 進行治療（見圖5），被認為是很有前景的治療方案之一。

4 以成纖維母細胞活化蛋白為靶點的RDCs

成纖維細胞激活蛋白是具有細胞內和細胞外可溶性截短形式的Ⅱ型整合膜蛋白，存在于正常細胞膜和腫瘤間質中。在腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）中具有高度表達的特性，其過度表達與腫瘤生長、侵襲、轉移、免疫抑制及預后密切相關。纖維母細胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activated protein inhibitor，F(xiàn)API） 對28種癌癥的治療均有作用[34]。FAP 是腫瘤精準診療頗具潛力的理想靶點，目前一些靶向FAP 放射性藥物被廣泛研究（見圖6）

圖6 FAPI-01、FAPI-02、FAPI-04 和FAPI-46 的結構Figure 6 Structures of FAPI-01, FAPI-02, FAPI-04, and FAPI-46

Loktev 等[35]對喹啉類FAPI 進行結構優(yōu)化，引入放射性核素131I 和螯合劑DOTA 得到了小分子示蹤劑FAPI-01 和FAPI-02。通過攝取、競爭結合、流式細胞檢測以及熒光標記等體外試驗對FAPI-01 和FAPI-02 進行評估，結果顯示，131I-FAPI-01 在脫碘酶作用下出現(xiàn)結構不穩(wěn)定、孵育時間長、放射性減弱等缺點，而非鹵素衍生物FAPI-02 在引入螯合劑后提高了整個分子的穩(wěn)定性，具有較高的瘤內攝取量和快速的體內清除率，且可以得到高對比度圖像。在一項晚期肺腺癌患者的18F-FDG 與68Ga-FAPI-02顯像比較研究中，發(fā)現(xiàn)68Ga-FAPI-02 僅在FAP 高表達的組織中快速累積，具有特異性的靶向作用。但由于FAPI-02 在體內保留時間較短，限制了其臨床應用。

Lindner 等[36]在對FAPI-02 優(yōu)化的基礎上，設計了11 個新的喹啉類FAPI 示蹤劑，其中FAPI-04 被認為是最具臨床應用前景的示蹤劑。FAPI-04 的EC50與FAPI-02 相比僅降低了3 倍（6.5vs.21 nmol · L-1），但靶向選擇性明顯提高（FAP/DPP-Ⅳ為750 : 45）。且在2 名轉移性乳腺癌患者的初步臨床診斷中PET/CT 顯像顯示FAPI-04 能夠在各部位轉移病灶中快速積累，標準攝取值（srtandard uptake value，SUV）為7 ～ 29.9。

Guglielmo 等[37]的研究表明，68Ga-FAPI PET/CT 是一種有前景的高效新型診斷方法，適用于胰腺癌、頭頸癌、結腸癌、肺癌、肝癌和乳腺癌顯像，尤其是肝癌和胰腺癌。Kratochwil 等[38]篩選了80例新診斷癌癥或疑似復發(fā)的患者在注射68Ga- FAPI-04 1h 后進行PET/CT 顯像，通過SUVmax和平均標準化攝取值（SUVmean）量化FAPI-04 在各種原發(fā)性和轉移性腫瘤的攝取，驗證了Guglielmo 的研究。

為了進一步提高FAPI 在腫瘤組織中的滯留率，Loktev 等[39]設計并合成了15 個68Ga 和177Lu 標記的喹啉類FAPI 衍生物，其中以FAPI-46 表現(xiàn)出更高的攝取量和清除率。在臨床研究中與FAPI-04 相比，F(xiàn)API-46 在正常組織攝取較低、腫瘤靶本比高，且可以更換多種核素（68Ga、90Y、177Lu 等），是一個性能良好的配體分子。在Unterrainer 等[40]的研究中發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI-46 可以用于臨床尿路上皮癌（urothelium carcinoma，UC）的分期和反應評估的診斷。在15 例局部治療前或治療后的UC 患者進行68Ga-FAPI-46 PET/CT 顯像過程中，其中4 例常規(guī)CT 篩查陰性患者顯示FAP 陽性病變，2 例患者存在可疑性的轉移擴散，以上研究提示68Ga-FAPI-46 能夠提高UC 診斷的準確性，可輔助常規(guī)CT 篩查，減少漏診。

相較于FAP 小分子抑制劑，F(xiàn)AP-2286 是含有環(huán)肽結構作為FAP 結合基序的核素探針，可用于癌癥的診斷、分期和療效評估。在與18F-FDG 比較研究中發(fā)現(xiàn)[41]，68Ga-FAP-2286 檢測各種類型癌癥患者原發(fā)和轉移性病變上有更高的診斷準確性。選取了63 例15 種癌癥患者進行配對的68Ga-FAP-2286 和18F-FDG PET/CT，19 例患者進行配對的68Ga-FAP-2286 和68Ga-FAPI-46 PET/CT 成像， 以SUVmax和TBR 量化，68Ga-FAP-2286 的攝取明顯高于18F-FDG，圖像對比度明顯改善，病變可檢測性提高，同時68Ga-FAP-2286 PET/CT 對受病變淋巴結、骨和內臟轉移的檢出率優(yōu)于18F-FDG PET/CT，又選取了19 例腫瘤患者進行68Ga-FAP-2286 與68Ga-FAPI-46 PET/CT比較研究表明，68Ga-FAP-2286 和68Ga-FAPI-46 相比具有相似的腫瘤攝取和病變檢出率。

5 以人類表皮生長因子受體2 為靶點的RDCs

HER2 是一種相對分子質量為185 000 的跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，在許多癌癥類型中高表達，特別是在乳腺癌患者中HER2 過表達人群高達20% ～30%，是臨床治療監(jiān)測的預后指標，也是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個重要靶點[42]。

曲妥珠單抗（trastuzumab，TzAb） 是美國FDA 批準的一種人源性單克隆抗體[43]，能夠結合HER2 的細胞膜外區(qū)并抑制其功能，基于該抗體的分子影像研究相對較多。89Zr-trastuzumab 和111Intrastuzumab 已進入臨床試驗階段用于乳腺癌特異性顯像，乳腺癌患者中HER2 陽性病灶（包括轉移性肝、肺、骨、甚至腦腫瘤病灶）對該顯像劑均有攝取，圖像顯示出較高的空間分辨率和良好的信噪比。在一項Ⅱ期臨床前瞻性多中心研究中，Dijkers 等[44]通過PET 成像評估了HER2 陽性乳腺癌患者接受89Zr-trastuzumab 后的效果，掃描的空間分辨率和信噪比有很大優(yōu)勢，且在灌注良好的器官（如肝、脾和腎等）中有正常攝取，在非靶組織（如肺、肌肉、骨骼和大腦）攝取較低。Gebhart 等[45]通過89Zrtrastuzumab PET 成像評估了HER2 陽性乳腺癌患者接受新型 HER2 靶向抗體-藥物偶聯(lián)物 trastuzumab emtansine（T-DM1）治療后的療效。結果表明，89Zr trastuzumab PET 成像檢出的39 例HER2 陽性患者中，其中有28 例在T-DM1 給藥3 個周期后有客觀反應（陽性預測值為71.8%），當89Zr-trastuzumab與18F-FDG PET 聯(lián)合成像時，患者陽性預測值增加到100%。單抗的相對分子質量是小分子化藥的100 ～1 000 倍，其大尺寸成為影像學過程中主要問題，為了能夠獲得更高對比度的顯像，研究者開始關注抗體片段的開發(fā)。目前已報道的2 種抗體片段（Fab’）2片段和Fab 片段都是通過酶消化單抗所得，但在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)不同核素標記的抗體片段無法實現(xiàn)腫瘤的特異性攝取，導致腫瘤的診斷沒有滿意的效果，Beylergil 等[46]報道的關于68Ga-DOTA-F（ab’）2-Pertuzumab 陽性病灶診斷試驗中，8 名HER2 陽性患者僅檢測出4 名，主要由于抗體片段無法有效滲透且親和力低于抗體；同時研究者在納米抗體方面進行了廣泛研究，2Rs15d 具有快速清除的特點已經進入臨床研究階段，使用短半衰期正電子核素（68Ga、18F）對其標記應用于PET 顯像。Keyaerts 等[47]開展臨床試驗發(fā)現(xiàn)，68Ga-NOTA-2Rs15d PET/CT 在90 min 內檢測到原發(fā)灶和轉移灶均高表達HER2，其快速血液清除的特點降低了患者的輻射劑量，但后續(xù)研究觀察到2Rs15d 在腎中大量積累，可能影響病灶診斷。

Cai 等[48]報道一種99mTc 標記的HER2 特異性親合體，通過SPECT/CT 成像檢測乳腺癌患者的病灶攝取與術后病理所檢測HER2 表達的對比分析，表明該99mTc 標記的親合體探針對乳腺癌 HER2 檢測靈敏度高達80%，特異性和準確率分別為60%和70%。而當腫瘤直徑＞12 mm 時，診斷靈敏度為100%。部分臨床前研究合成了111In DTPAtrastuzumab-IRDye800CW 用于SPECT 和熒光雙模態(tài)顯像并進行細胞實驗，證實了該探針對HER2 陽性腫瘤具有較高的親核性，Deken 等[49]使用該探針在術前和術后分別進行SPECT 和熒光成像，對陽性乳腺癌的邊界進行定位，提高了腫瘤的完全切除率。以顯像研究為基礎，使用治療性核素替換顯像核素便可達到診療一體化的目標。

177Lu 因具有適宜的物理半衰期（6.7 d），且能夠同時發(fā)射β 射線和較低能量的γ 射線而成為有潛力的治療性核素。在Jokar 等[50]的研究中發(fā)現(xiàn)，2 例46 歲和49 歲的HER2 陽性乳腺癌合并腦轉移患者分別接受了2 個周期和1 個周期的177Lutrastuzumab 治療，結果顯示2 周期治療患者的治療后的PET 顯像和腦MRI 顯示病灶大小顯著減小，1 周期治療患者的治療后的成像顯示病灶中有大量的放射性示蹤劑攝取。在探究177Lu-trastuzumab 有很好的治療效果后，Nautiyal 等[51]報道了177Lutrastuzumab 的人體劑量學研究成果，計算和比較患者在使用177Lu-trastuzumab 正常器官和腫瘤病灶的吸收劑量。共納入11 例轉移性乳腺癌患者，在注射177Lu-trastuzumab 后72 h 進行PET/CT 掃描成像，觀察到177Lu-trastuzumab 放射免疫治療在治療HER2陽性轉移性乳腺癌的常規(guī)臨床實踐中具有良好的耐受性。這表明177Lu-trastuzumab 未來可能成為放射性核素靶向治療轉移性HER2 陽性乳腺癌的治療方法，減輕患者臨床癥狀，提高生存質量。

6 以神經降壓素受體為靶點的RDCs

NTR1 是與G 蛋白偶聯(lián)的神經降壓素高親和力受體，在導管胰腺癌、小細胞肺癌等多種惡性腫瘤中特異性高表達，與多種癌癥的增殖、遷移、侵襲等密切相關，可作為早期監(jiān)測診斷的生物標志物和診療靶點[52]。

盡管一些報道的放射性標記激動肽實現(xiàn)了明顯的腫瘤攝取，但在177Lu 和188Re 有效荷載的情況下，總體結果不盡如人意。生長抑素和胃泌素釋放肽受體的8 項研究最新進展表明，與NTR1 激動劑相比，放射性標記NTR1 拮抗劑具有更好的腫瘤攝取和保留能力。Reubi 等[53]在NTR1 拮抗劑SR142948A上添加螯合基團和短烷基鏈結構進行修飾合成新的NTR1 拮抗劑3BP-227、3BP -228（見圖7）和3BP-483。結合DOTA 后分別與診斷性（111In 或68Ga）和治療性（177Lu 和90Y）放射性核素形成穩(wěn)定復合物，具有較高的親和力和特異性，且在人體內有足夠的代謝穩(wěn)定性。在研究中發(fā)現(xiàn)，雖然3 種化合物結構相似，但在體內表現(xiàn)出不同的行為，在注射后的任意時間，腫瘤中111In-3BP-227 和111In-3BP-228 的攝取都超過了其他正常組織，這是NTR1 激動劑尚未達到的結果，111In-3BP-227 在注射24 h 后，腫瘤攝取率較高，表明其在靶組織中滯留時間較長，在考慮靶向放療的適用性時具有潛在優(yōu)勢。同時，3BP-227 的螯合劑部分允許通過標記177Lu 或90Y 來研究其治療潛力，在一項研究[50]中177Lu-3BP-227 可高度抑制HT29 腫瘤細胞的生長，且呈現(xiàn)劑量依賴性，并對正常組織無明顯急性毒性作用，證明了177Lu-3BP-227 的治療潛力。3BP-227 在腫瘤分級和新型放射性配體治療（radioligand therapy，RLT）應用方面的良好特性凸顯了其作為臨床轉移治療藥物的巨大潛力，目前已經在進行進一步的臨床前評估。

圖7 不同核素標記的靶向NTR1 藥物Figure 7 Targeted NTR1 drugs labeled with different nuclides

7 結語與展望

相較于熱門靶標漸顯擁擠的抗體偶聯(lián)藥物（antibody conjugated drugs，ADCs） 賽道，RDCs為我們提供了一個新的相對不擁擠的發(fā)展賽道。目前，學術界和工業(yè)界關于RDCs 的研發(fā)正方興未艾，進入臨床試驗的候選藥物數(shù)量不斷增加，但同時還存在著諸多問題限制其轉化推廣，如靶向性和特異性不高，非靶組織對放射性核素的攝取較高，靶與非靶比值較低；可供選擇的醫(yī)用放射性核素種類有限，且對核素射線能量、穿透力、半衰期等有嚴格要求；特別是RDCs 的生物相容性和體內穩(wěn)定性還有待進行深入考察。基于藥物靶點結構設計和優(yōu)化核素分子探針，建立PET/CT/NMR 多模態(tài)融合成像，兼顧放射治療聯(lián)合化療、光動力治療、化學動力療法等，有望解決腫瘤診療的隱匿性和耐藥性等難題，為高效、特異性、生物活性穩(wěn)定的新型RDCs 的研發(fā)提供新思路。隨著核醫(yī)學的發(fā)展，RDCs 集精準靶向和強力殺傷于一體，聯(lián)合分子影像技術PET/CT“看得準、看得早、看得清”顯像優(yōu)勢，將在腫瘤早期診斷、分期分型和治療評估方面煥發(fā)出前所未有的巨大潛力和應用前景。