造血干細(xì)胞移植病人服藥依從性及其影響因素研究進(jìn)展

溫燕玲，楊靜雯

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 310003

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是目前治療惡性及非惡性難治性血液病的有效方法[1]，需要長(zhǎng)期的藥物治療和臨床隨訪。其中，藥物治療方案復(fù)雜，不僅因?yàn)椴∪诵枰盟幬锏臄?shù)量和類型多，而且還因?yàn)槊糠N藥物的給藥時(shí)間不同和頻繁的藥物處方變化[2]。按時(shí)服藥對(duì)于避免感染和減少并發(fā)癥（如移植物抗宿主病疾病復(fù)發(fā)）的發(fā)生至關(guān)重要[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)每年因不遵醫(yī)囑用藥而造成的金錢浪費(fèi)達(dá)3 000 億美元[4]。因此，HSCT 病人按醫(yī)囑服藥非常重要，歐洲COMMIT（Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation）共識(shí)推薦將服藥依從性的測(cè)量作為移植隨訪病人的第五大生命體征[5]?，F(xiàn)就HSCT 病人服藥性相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為提高HSCT 病人服藥依從性提供借鑒和指導(dǎo)。

1 服藥依從性定義

服藥依從性為病人按醫(yī)囑服藥的過(guò)程，是治療成功的關(guān)鍵因素，包括3 個(gè)階段：開(kāi)始(第1 次服用處方藥物)、實(shí)施(在服用、時(shí)間和劑量方面，病人的實(shí)際劑量與處方的匹配程度)、堅(jiān)持(從第1 次到最后1 次服用處方藥物的時(shí)間間隔)[6]。2003 年，世界衛(wèi)生組織將服藥依從性描述為影響治療效果的決定性因素。Fine 等[7]將藥物不依從定義為：不遵醫(yī)囑用藥，并對(duì)該方案的預(yù)期效果產(chǎn)生不利影響。

2 HSCT 病人服藥依從性現(xiàn)狀

2.1 國(guó)外現(xiàn)狀

HSCT 后病人服藥依從性不容樂(lè)觀，在兒科和成人癌癥人群中，口服藥物的依從性一再被證明低于建議的80%～95%[2]。一項(xiàng)單中心研究表明54.6% 的HSCT 病人服藥依從性差[8]，有研究調(diào)查異基因造血干細(xì)胞病人出院3 個(gè)月后服藥依從性，發(fā)現(xiàn)51.0%病人非免疫抑制劑服藥依從性差，37.9%(58 例)免疫抑制劑服藥依從性差[9]。另一項(xiàng)調(diào)查性研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)64.6% 的HSCT 病人在口服免疫抑制劑中存在問(wèn)題[10]。在兒童和青少年群體中，患兒服藥依從率為52%～73%[11-12]。Pai 等[13]通過(guò)前瞻性的研究方法調(diào)查兒童HSCT 服藥依從性現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，出院后1 個(gè)月服藥依從率為 63%，出院后6 個(gè)月服藥依從率為57%。多項(xiàng)研究表明，青少年服藥依從性較成年人差[14-15]，這可能與此階段青少年生理、心理及社會(huì)角色面臨諸多挑戰(zhàn)，如生長(zhǎng)發(fā)育、社會(huì)身份轉(zhuǎn)變及婚戀交友等，影響其依從行為[16]。服藥依從性差會(huì)增加移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)的 發(fā) 生，Gresch 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在未發(fā)生GVHD 的病人中，只有15.6%的病人免疫抑制劑服藥依從性差，在輕度GVHD 病人中，66.7% 的病人服藥依從性差,重度GVHD 中88.9%的病人服藥依從性差。因此，要關(guān)注HSCT 病人服藥依從性，尤其是青少年群體。

2.2 國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀

目前，我國(guó)關(guān)于服藥依從性研究大多聚焦在慢性病病人（如高血壓、心血管疾病、糖尿病病人）中，免疫抑制劑服藥依從性聚焦的人群多為腎移植、肝移植術(shù)后病人。很少有學(xué)者關(guān)注HSCT 病人。姚梅珍[17]對(duì)HSCT 病人進(jìn)行延續(xù)性護(hù)理干預(yù)，使用Morisky 服藥依從性量表測(cè)量HSCT 病人出院6 個(gè)月后的服藥依從性，發(fā)現(xiàn)延續(xù)性護(hù)理可以提高病人服藥依從性。因此，國(guó)內(nèi)HSCT 病人服藥依從性亟需研究。

3 HSCT 病人服藥依從性評(píng)估工具

3.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)

血藥濃度監(jiān)測(cè)通過(guò)監(jiān)測(cè)血液中的藥物濃度，可以準(zhǔn)確判斷病人的服藥情況。HSCT 病人監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目主要包括環(huán)孢素和他克莫司的濃度[18]。但也有學(xué)者認(rèn)為一次血液或尿液水平的監(jiān)測(cè)也可能不可靠[19-20]。最佳依從性的定義是免疫抑制劑的血清水平維持在治療目標(biāo)范圍內(nèi):環(huán)孢素的谷濃度為200～300 ng/mL，他克莫司的谷濃度為5～15 ng/mL。但血藥濃度容易到一些因素影響，如藥物-藥物或食物-藥物相互作用，或者在預(yù)定的門診就診之前，依從性通常會(huì)立即改善。

3.2 電子監(jiān)控法(electronic monitoring，EM)

電子監(jiān)控法被認(rèn)為是最可靠的評(píng)估藥物依從性的方法[9]。著名的藥物事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（Medication Event Monitoring System，MEMS)）有：1）MEMS 瓶蓋，記錄每次開(kāi)瓶；2）MEMS 助手，這是一個(gè)滑塊，可以將單個(gè)藥物插入其中，并測(cè)量每次拿取藥物的日期和時(shí)間；3）MEMS 按鈕，每個(gè)病人每次服藥時(shí)必須按下的小裝置。這些監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可監(jiān)測(cè)病人的服藥時(shí)間和服藥量，與其他方法相比更精確有效。Mcgrady 等[11]使用電子藥瓶調(diào)查青少年HSCT 病人服藥依從性現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，參與者服用了73%的劑量，月平均治療依從率為40%～91%，并隨著時(shí)間的推移而下降；受試者表現(xiàn)出至少2次藥物中斷。然而，有學(xué)者認(rèn)為EM 在日常護(hù)理中的可用性和可接受性值得進(jìn)一步研究[21]。電子監(jiān)控法在國(guó)外使用較多，國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少。

3.3 問(wèn)卷調(diào)查法

盡管上述方法在實(shí)驗(yàn)研究中非常有效，但是許多不適用于臨床實(shí)踐。非直接測(cè)量法經(jīng)濟(jì)方便，包括問(wèn)卷調(diào)查、服藥日記、自我報(bào)告、訪談法等，是最簡(jiǎn)單和最常用的方法。當(dāng)采用匿名收集資料時(shí)，非直接測(cè)量法具有方便操作、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，是目前應(yīng)用最廣泛的方法，為研究者提供了一個(gè)了解病人服藥態(tài)度的機(jī)會(huì)[22]。

目前，國(guó)內(nèi)外測(cè)量免疫抑制劑服藥依從性的問(wèn)卷很多，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[23]和COMMIT 推薦免疫抑制劑藥物依從性 Basel 評(píng)估量表（Basel Assessment of Adherence with Immunosuppressive Medication Scale，BAASIS)[5]

用于評(píng)估免疫抑制劑服藥依從情況是可靠和有效的，該量表包含 4 個(gè)條目，測(cè)量過(guò)去 4 周移植受者服藥依從性的 4 個(gè)方面，如未按時(shí)服藥、未按劑量服藥、漏服藥、未連續(xù)性服藥的情況。但由于該量表測(cè)量的時(shí)間段為病人過(guò)去4 周的服藥情況，HSCT 病人服用免疫抑制劑的服藥不依從行為較少發(fā)生，不利于捕捉病人的服藥不依從行為[18]。尚雅彬等[24]使用該量表研究肝移植病人的服藥依從性現(xiàn)狀并驗(yàn)證其信效度，測(cè)得量表 Cronbach's α 系數(shù)為 0.697，重測(cè)信度為 0.964，其研究發(fā)現(xiàn) 57.6% 的病人服藥依從性差，其中 45.4% 存在不按時(shí)服藥現(xiàn)象。COMMIT 推薦的其他移植病人服藥依從性評(píng)估工具有：免疫抑制劑治療依從性測(cè)評(píng)工具（Immunosuppressant Therapy Adherence Instrument，ITAI）和簡(jiǎn)化依從性用藥問(wèn)卷(Simplified Medication Adherence Questionnaire，SMAQ)。

每種藥物依從性評(píng)估方法都有優(yōu)點(diǎn)和局限性，多種方法相結(jié)合可以相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。目前，最常用的是問(wèn)卷調(diào)查法和電子監(jiān)測(cè)法或與血藥濃度監(jiān)測(cè)法相結(jié)合。Schafer-Keller 等[25]研究表明與電子監(jiān)測(cè)相比，測(cè)量方法的組合、問(wèn)卷調(diào)查和臨床醫(yī)生的判斷產(chǎn)生了較高的敏感度。Gustavsen 等[26]證實(shí)，測(cè)量方法的組合和BAASIS 對(duì)腎移植隨訪中的不依從評(píng)估是最經(jīng)濟(jì)可行的。Whalley 等[27]提出服藥依從性的測(cè)量需考慮以下因素：服藥依從性的階段(開(kāi)始、實(shí)施和/或停止)、使用背景（臨床實(shí)驗(yàn)、常規(guī)護(hù)理）、目的（觀察性或干預(yù)性）、目標(biāo)數(shù)據(jù)的可靠性或豐富性、病人的喜好和測(cè)量方法的實(shí)用性。不過(guò)，隨著新方法的發(fā)展和改進(jìn)，需要定期進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確定最佳的組合。

4 HSCT 病人服藥依從性的影響因素

4.1 自身原因

4.1.1 年齡

目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示病人年齡與服藥依從性密切相關(guān)，但結(jié)論不統(tǒng)一。Lehrer 等[9]對(duì)33例HSCT 病人使用問(wèn)卷測(cè)量法分析服藥依從性發(fā)現(xiàn)，唯一與藥物依從性顯著相關(guān)的社會(huì)人口學(xué)特征是年齡（P＝0.03），藥物依從率隨病人年齡的增加而顯著增加（P＜0.05），年輕病人的依從性較老年病人差。Ice 等[8]研究表明只有年齡是藥物依從性不佳的預(yù)測(cè)因素，年輕病人服藥依從性差。Mumby 等[28]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，病人服藥依從性與年齡相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王莎莎等[29]調(diào)查腎移植病人服藥依從性發(fā)現(xiàn)依從性，與年齡相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.1.2 性別

對(duì)于性別因素與服藥依從性的關(guān)系存在爭(zhēng)議。Mumby 等[28]對(duì)121 例HSCT 病人回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)男性的服藥依從性較女性低，可能因?yàn)槟行詮氖赂ｋU(xiǎn)的健康行為和持有更危險(xiǎn)的健康信念[30]，這可能會(huì)導(dǎo)致較差的依從性。Belaiche 等[31]的一項(xiàng)多中心橫斷面調(diào)查表明性別與服藥依從性間無(wú)明顯聯(lián)系（P＞0.05）。章琳等[32]對(duì)肝移植病人服藥依從性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，性別對(duì)服藥依從性的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.2 藥物相關(guān)因素

Ice 等[8]的單中心橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，藥物的價(jià)格和服藥頻次與服藥依從性呈正相關(guān)，即藥物價(jià)格越貴,依從性越差；服藥頻次越多，尤其是免疫抑制劑，病人依從性會(huì)大大降低。Belaiche 等[33]的研究也表明服藥間隔時(shí)間越頻繁，服藥次數(shù)越多，藥物依從性越差。有研究表明，多藥聯(lián)合使用、頻繁更改調(diào)整用藥、藥物的副作用可導(dǎo)致服藥不依從[32]。

4.3 其他影響因素

Coleman 等[33]通過(guò)半結(jié)構(gòu)訪談發(fā)現(xiàn)，治療的長(zhǎng)期性和困難的護(hù)理過(guò)渡被認(rèn)為是服藥依從性的主要障礙，認(rèn)識(shí)到藥物治療的好處和家長(zhǎng)的參與是促進(jìn)因素。Charra 等[34]研究發(fā)現(xiàn)病人藥物相關(guān)知識(shí)缺乏、焦慮和抑郁評(píng)分高會(huì)導(dǎo)致病人服藥依從性差。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)對(duì)肝移植病人服藥依從性研究中發(fā)現(xiàn)婚姻狀況和服藥提醒方式會(huì)影響病人的服藥依從性[32]。

縱觀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)多種因素會(huì)影響病人的服藥依從性，國(guó)外相關(guān)研究的影響因素更全面、具體，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究的服藥依從性影響因素有許多未涉及，如藥物副作用、服藥頻次、頻繁的醫(yī)囑更改、焦慮、抑郁等方面。

5 小結(jié)

HSCT 病人服藥依從性較低，直接影響病人的治療效果，可導(dǎo)致并發(fā)癥增多，死亡率提高，反復(fù)再入院，進(jìn)一步加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究認(rèn)為移植后服藥依從性的評(píng)估應(yīng)成為移植后護(hù)理的常規(guī)組成部分[22]。因此，使用合適的工具定期評(píng)估HSCT 后病人的服藥依從性至關(guān)重要，可以根據(jù)服藥依從性的階段進(jìn)行分段測(cè)評(píng)，能更好地找到依從性差的原因，從而進(jìn)行更有針對(duì)性的干預(yù)，從而提高病人的服藥依從性，減少并發(fā)癥的發(fā)生。