吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療老年非小細(xì)胞肺癌的療效觀察*

葛云茜 王占營(yíng) 侯曉靜

（河南省西平縣人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 西平 463900）

肺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）是常見(jiàn)的肺癌類型，主要臨床表現(xiàn)為胸痛、聲音嘶啞、刺激性咳嗽等，多見(jiàn)于吸煙和（或）被動(dòng)吸煙的人群[1]。臨床上治療該類患者的常用手段為手術(shù)治療，而對(duì)于中晚期的老年NSCLC 患者手術(shù)治療意義不大，一般多以化療為主。常規(guī)化療藥為培美曲塞，起效較快，但部分患者經(jīng)長(zhǎng)期治療出現(xiàn)耐藥性，影響后期治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，吉非替尼是治療NSCLC 的新型靶向藥物，不良反應(yīng)較少，已廣泛應(yīng)用于臨床?；诖?，本研究采用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療老年中晚期NSCLC 患者，觀察患者腫瘤生物學(xué)指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)變化及不良反應(yīng)情況?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年10 月河南省西平縣人民醫(yī)院收治的86 例老年中晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象，采用抽簽法分成對(duì)照組與觀察組，各43 例。對(duì)照組男23 例，女20 例；年齡65～89 歲，平均（74.17±8.72）歲；病理類型：腺癌21例，鱗癌12 例，其他10 例；轉(zhuǎn)移情況：骨13 例，肝10 例，腦12 例，其他8 例。觀察組男23 例，女20例；年齡66～88 歲，平均（74.27±8.62）歲；病理類型：腺癌18 例，鱗癌14 例，其他11 例；轉(zhuǎn)移情況：骨11例，肝12 例，腦14 例，其他6 例。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：20191219）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) NSCLC 參照《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[3]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）胸部脹痛；（2）間歇或斷續(xù)出現(xiàn)痰血；（3）出現(xiàn)呼吸道刺激癥狀；（4）局部出現(xiàn)咯血、咳嗽、呼吸困難等；（5）X 線檢查可能看到局部肺不張、肺氣腫或病灶周?chē)霈F(xiàn)肺部炎性變或浸潤(rùn)性病變；（6）骨顯像檢查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)：病灶部成骨反應(yīng)靜止、代謝不活躍。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）意識(shí)清楚，能正常交流；（3）臨床資料完整；（4）患者家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）伴有重度軀體疾?。唬?）合并重要臟器功能不全；（3）合并凝血功能障礙；（4）過(guò)敏性體質(zhì)。

1.4 治療方法 所有患者在化療開(kāi)始前7 d 預(yù)防性用藥，葉酸片（國(guó)藥準(zhǔn)字H10970079）口服，0.4 mg/d，在治療結(jié)束后21 d 停止用藥；肌注維生素B12注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H41020633）1 mg，于治療當(dāng)日和治療后次日給藥；口服醋酸地塞米松片（國(guó)藥準(zhǔn)字H33020822）8 mg/次，2 次/d，在培美曲塞治療給藥前1 d、給藥當(dāng)天和給藥后1 d 連服3 d。

1.4.1 對(duì)照組 給予注射用培美曲塞二鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103287）治療，將500 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液100 ml 中靜脈滴注，滴注時(shí)間10 min 以上，每21 天給藥1 次。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用吉非替尼片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20180014）治療，口服，0.25 g/次，1 次/d，于第8～21 天服用。21 d 為一個(gè)治療周期，兩組均治療4 個(gè)周期。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 腫瘤生物學(xué)指標(biāo) 治療前后，于清晨抽取空腹外周靜脈血5 ml，離心處理，檢測(cè)血清胸甘激酶-1（TK-1）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

1.5.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 治療前后，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)全血黏度低切、全血黏度高切、毛細(xì)管血黏度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平。

1.5.3 臨床療效 參照《腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)的新標(biāo)準(zhǔn)》[4]對(duì)兩組臨床療效進(jìn)行評(píng)估，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，持續(xù)時(shí)間在4 周以上；部分緩解（PR）：腫瘤垂直徑及最大直徑乘積縮小50%以上，且持續(xù)時(shí)間在4 周以上，無(wú)加重現(xiàn)象；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤垂直徑及最大直徑乘積縮小少于50%，且體積增大在25%以內(nèi)；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤垂直徑及最大直徑乘積增大25%以上。總有效率=（CR例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.4 不良反應(yīng) 對(duì)比兩組患者皮疹、瘙癢、惡心嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。臨床療效、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)；腫瘤生物學(xué)指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療后觀察組全血黏度低切、全血黏度高切、毛細(xì)管血黏度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)改善幅度均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較（）

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

?

2.3 兩組腫瘤生物學(xué)指標(biāo)比較 治療后，觀察組患者TK-1、CYFRA21-1、SCC-Ag、NSE 水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤生物學(xué)指標(biāo)比較（）

表3 兩組腫瘤生物學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

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2.4 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐3例、瘙癢3 例、皮疹2 例、肝功能損害1 例；觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐1 例、瘙癢1 例。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（4.65%）低于對(duì)照組（20.93%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.108，P＜0.05）。

3 討論

流行病學(xué)研究表明[5]，我國(guó)肺癌發(fā)病率位居第一，而NSCLC 占據(jù)肺癌患者的80%，嚴(yán)重威脅患者身體健康和生命安全。臨床研究發(fā)現(xiàn)[6]，肺癌的發(fā)病大多與下列因素有關(guān)：（1）吸煙，是迄今為止引發(fā)NSCLC 最重要的致病因素。（2）職業(yè)致癌因素，部分職業(yè)可接觸到致癌因素（煙草、三氯甲醚等燃燒產(chǎn)物、電離輻射等）。（3）飲食與營(yíng)養(yǎng)，飲食中長(zhǎng)期缺乏維生素A、微量元素（硒、鋅）等。而老年NSCLC 患者大多存在其他肺部疾病，加重呼吸困難癥狀，大大增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，部分患者甚至?xí)ナ中g(shù)機(jī)會(huì)。臨床主要采取傳統(tǒng)化療藥物治療，雖可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但對(duì)患者的身體機(jī)造成明顯損傷，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。本研究采用培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC 患者，通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高治療效果。

肺癌患者體內(nèi)存在大量的腫瘤生物學(xué)指標(biāo)，其水平的變化，能夠預(yù)測(cè)患者病情發(fā)展[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TK-1、CYFRA21-1、SCC-Ag、NSE 水平明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明培美曲塞聯(lián)合吉非替尼改善腫瘤生物學(xué)指標(biāo)優(yōu)于單純的培美曲塞。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，通過(guò)控制二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶等的活躍度，達(dá)到降低合成胸腺嘧啶和嘌呤核苷生物的作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞RNA 和DNA 轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，最終降低腫瘤生物學(xué)指標(biāo)[8]。吉非替尼作為選擇性抑制劑，能夠?qū)υ罨鞍准っ傅募せ町a(chǎn)生影響，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和分裂，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。相比單純的培美曲塞，增加吉非替尼不僅能加快細(xì)胞凋亡，還可抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞傳輸增殖信號(hào)，改善腫瘤生物學(xué)指標(biāo)[9]。王立冬等[10]研究也證明，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC 患者改善腫瘤生物學(xué)指標(biāo)較好。

NSCLC 患者存在不同程度的抗凝、凝血功能障礙，引起血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常，促使腫瘤進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組全血黏度低切、全血黏度高切、毛細(xì)管血黏度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)改善幅度高于對(duì)照組，說(shuō)明培美曲塞聯(lián)合吉非替尼改善血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)于培美曲塞。培美曲塞改善血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯效果，推測(cè)該藥可能缺少相關(guān)作用機(jī)制。吉非替尼是一類針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的靶向治療藥，通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體發(fā)生突變，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加血管生成因子產(chǎn)生，促進(jìn)血管生成，改善血流動(dòng)力學(xué)[11～12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。培美曲塞是一種含有吡咯嘧啶基團(tuán)的新型抗腫瘤藥，能夠干擾細(xì)胞葉酸代謝，抑制癌細(xì)胞復(fù)制增生。與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，其安全性已大幅度提高，但用藥期間仍需補(bǔ)充維生素B12和葉酸，以降低藥物毒性[13]。而吉非替尼作為分子靶向治療藥，通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體發(fā)生突變，從而阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗腫瘤效果；還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，針對(duì)既往化療效果不明顯患者亦有顯著的臨床效果[14～15]。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC患者，能夠通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞傳輸增殖信號(hào)、增加血管生成因子產(chǎn)生等機(jī)制，改善患者腫瘤生物學(xué)指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)，臨床療效顯著，安全性較高。