柴芍六君子湯聯(lián)合替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎的效果觀察

胡偉 孫路

（河南省固始縣中醫(yī)院感染疾病科 固始 465200）

慢性乙型肝炎（CHB）是感染乙型肝炎病毒（HBV）引起的免疫介導(dǎo)性疾病，感染HBV 后，部分患者最終可能發(fā)展為肝硬化、肝衰竭、肝癌等[1]。相關(guān)研究資料顯示，我國(guó)感染HBV 率約為57.6%，全球有2.4 億人乙肝表面抗原（HBsAg）呈陽(yáng)性[2～3]。盡管已有乙型肝炎疫苗，但目前HBV 仍然是一個(gè)主要的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題[4～5]。中醫(yī)治療以辨證法及整體觀為理論指導(dǎo)，結(jié)合西醫(yī)診斷優(yōu)勢(shì)及中藥藥理研究治療CHB 可有效改善患者臨床癥狀，降低肝硬化、肝衰竭、肝癌發(fā)生率[6]。本研究采用柴芍六君子湯聯(lián)合替諾福韋酯治療CHB，觀察其臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年12 月至2022 年6 月于河南省固始縣中醫(yī)院就診的CHB 患者58 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（29 例）與觀察組（29例）。對(duì)照組男17 例，女12 例；年齡18～56 歲，平均（38.32±9.62）歲；病程1～16 年，平均（7.53±3.01）年。觀察組男19 例，女10 例；年齡16～58 歲，平均（37.84±9.68）歲；病程1～17 年，平均（7.74±3.12）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呔炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：20201023）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合CHB 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，HBV-DNA 均為陽(yáng)性，HBsAg 及核心抗原（HBeAg）持續(xù)陽(yáng)性6 個(gè)月以上；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為2～5 ULN；年齡16～60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型肝病，如甲肝、自身免疫性肝病等；伴有認(rèn)知功能異常；入院前半年內(nèi)使用過(guò)類固醇激素、抗病毒藥等藥物；過(guò)敏體質(zhì)、酗酒及吸毒；合并心、腦等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。

1.3 治療方法 西藥常規(guī)治療：異甘草酸鎂注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942）100 mg+10%葡萄糖注射液250 ml 靜脈滴注，1 次/d；注射用還原型谷胱甘肽（國(guó)藥準(zhǔn)字H19991067）肌肉注射，300 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療2 周。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20153090）口服，300 mg/次，1 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合柴芍六君子湯治療，組方：白術(shù)30 g，黨參30 g，赤芍30 g，丹參30 g，茯苓20 g，鱉甲20 g，姜半夏15 g，柴胡12 g，生麥芽12 g，陳皮10 g，炙甘草5 g。隨癥加減：兼見肝掌、五心煩熱、舌紅少苔、脈細(xì)數(shù)無(wú)力者，加玉竹15 g，枸杞15 g，毛冬青12 g，地龍6 g；兼見脾大者，加黃芪20 g，三棱12 g，莪術(shù)10 g。由本院制劑室統(tǒng)一制為湯劑，200 ml/劑，分2 次口服，早晚飯后各1 次。持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)治療效果。顯效：主要癥狀基本消失，肝功能恢復(fù)正常，乙肝病毒標(biāo)志物有所改善，肝脾回縮且無(wú)明顯壓痛；有效：主要癥狀有所改善，肝功能改善，乙肝病毒標(biāo)志物無(wú)明顯變化，肝脾腫大回縮；無(wú)效：上述各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)改變，主要癥狀無(wú)改變或加重?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組病毒血清學(xué)指標(biāo)：HBeAb、乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰情況及ALT 復(fù)常率。ALT 復(fù)常指ALT＜1.0×ULN。（3）比較兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)：CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。（4）比較兩組血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、透明質(zhì)酸（HA）水平：血清TGF-β1、TNF-α 采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)；HA 采用放射免疫分析法檢測(cè)。（5）比較治療前后兩組肝功能：包括門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組ALT 復(fù)常率及HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率比較 治療后，觀察組ALT 復(fù)常率及HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組ALT 復(fù)常率及HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率比較[例（%）]

2.3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 治療后，兩組血清CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，CD8+降低，且觀察組各指標(biāo)改善幅度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組血清TGF-β1、TNF-α、HA 水平比較 治療后，兩組血清TGF-β1、TNF-α、HA 水平均降低，且觀察組各指標(biāo)改善幅度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清TGF-β1、TNF-α、HA 水平比較（）

表4 兩組血清TGF-β1、TNF-α、HA 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后，兩組AST、TBil 水平均降低，且觀察組AST、TBil 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組ALB 治療前后比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

表5 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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3 討論

核苷類藥物具有服用方便、吸收性好、毒副作用小的特點(diǎn)。替諾福韋酯具有廣譜抗病毒作用，經(jīng)口服后代謝為替諾福韋二磷酸，另與5’-三磷酸脫氧核苷酸相競(jìng)爭(zhēng)，致使DVA 延長(zhǎng)受阻，進(jìn)而達(dá)到抑制對(duì)HBV 的復(fù)制進(jìn)行的目的，在阻止患者病情進(jìn)展、改善預(yù)后等方面具有重要作用[10～11]。

中醫(yī)認(rèn)為，慢性乙型肝炎是機(jī)體受濕熱毒邪侵襲所致，正氣虛弱、氣血失調(diào)，按照疾病癥候及演變規(guī)律，將其歸于“肝著、鼓脹、積聚”等范疇[12]。病在肝，久病及脾，導(dǎo)致肝郁脾虛，同時(shí)肝病日久，疏泄失職，引起血瘀阻絡(luò)、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛。《醫(yī)宗金鑒》中有“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。柴芍六君子湯劑是由出自于《醫(yī)學(xué)正傳》中的古方六君子湯與柴胡、赤芍相加而成，方中柴胡具有疏肝解郁、調(diào)肝達(dá)氣之功效，赤芍可養(yǎng)血收陰、平抑肝陽(yáng)，兩藥一疏一柔，相互協(xié)調(diào)。白術(shù)補(bǔ)脾氣、具有健脾利濕、收而不走之功；黨參藥性平和，有生津養(yǎng)血，益氣補(bǔ)中之效，與茯苓、白術(shù)、甘草同用時(shí)，健脾益氣之效增強(qiáng)；丹參通血脈，有活血化瘀之效；鱉甲性寒味咸，能滋陰潛陽(yáng)，善于軟堅(jiān)散結(jié)；姜半夏常與陳皮、茯苓等合用，有化痰之效；生麥芽可健脾開胃、疏肝解郁，主治脾虛食少、肝氣郁結(jié)等證；陳皮理氣健脾，化痰燥濕；炙甘草為佐藥，調(diào)和諸藥，增強(qiáng)扶正，諸藥同用，共奏疏肝健脾之效[13]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療方案在提高ALT 復(fù)常率及HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率等方面具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，同時(shí)，對(duì)肝功能的恢復(fù)具有良好效果，療效佳。有研究認(rèn)為，機(jī)體免疫功能與CHB 的發(fā)病息息相關(guān)[14]。T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，該類細(xì)胞與乙型肝炎的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切[15]。有研究顯示CHB 患者細(xì)胞免疫功能低下，可能與其CD4+T 淋細(xì)胞數(shù)量下降有關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均優(yōu)于對(duì)照組，與尹燕耀等[17]研究結(jié)果相似，提示中西藥聯(lián)合治療可提高患者免疫功能，從而減緩病情進(jìn)展，促進(jìn)患者恢復(fù)。柴芍六君子湯組方中的白術(shù)[18]、黨參[19]等具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的作用。TGF-β1、TNF-α 通過(guò)活化肝星狀細(xì)胞使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖HA 過(guò)度表達(dá)，并抑制蛋白降解從而導(dǎo)致肝纖維化，可作為判斷肝纖維化患者病情及預(yù)后指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清TGF-β1、TNF-α、HA 水平均降低，且觀察組效果顯著。提示聯(lián)合柴芍六君子湯可改善患者血清學(xué)指標(biāo)，延緩病情進(jìn)展。綜上所述，柴芍六君子湯聯(lián)合替諾福韋酯能夠有效促進(jìn)CHB 患者肝功能恢復(fù)，提高患者免疫功能、ALT 復(fù)常率及HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)率陰，改善患者病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答狀態(tài)，臨床應(yīng)用價(jià)值顯著。