肅肺降逆湯治療非糜爛性胃食管反流伴咳嗽觀察

張莉芳 張震 張霜

（河南省濮陽(yáng)縣中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科 濮陽(yáng) 457100）

非糜爛性胃食管反流病（Non-Erosive Reflux Disease,NERD）是指患者出現(xiàn)典型的胃食管反流癥狀，如胸骨后灼熱感、反酸等，但內(nèi)鏡檢查未能發(fā)現(xiàn)食管或胃黏膜有明顯的損傷。當(dāng)胃酸和膽汁等具有腐蝕性的液體反流到食管，刺激食管黏膜，導(dǎo)致食管周圍的神經(jīng)末梢被激活，會(huì)誘發(fā)咳嗽。奧美拉唑和莫沙必利常被臨床應(yīng)用于治療胃食管反流病，可改善胸骨后灼熱感、反酸等癥狀，但遠(yuǎn)期效果不明顯[1]?！端貑?wèn)·咳論》曰：“此皆聚于胃，關(guān)于肺”，指出咳嗽與肺、胃具有密切關(guān)系。部分研究表明，中藥可改善胃食管反流病患者的反流相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量[2]。本研究基于“聚胃關(guān)肺”理論，探索肅肺降逆湯治療NERD 伴咳嗽患者的療效及其對(duì)食管動(dòng)力的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年7 月至2022 年7 月醫(yī)院收治的114 例NERD 伴咳嗽患者作為研究對(duì)象，依照治療方式不同分為基礎(chǔ)組和中藥組，各57例?；A(chǔ)組男26 例，女31 例；年齡21～56 歲，平均（37.91±10.84）歲；病程3～17 個(gè)月，平均（9.86±4.80）個(gè)月。中藥組男23 例，女34 例；年齡21～56歲，平均（38.25±9.75）歲；病程3～17 個(gè)月，平均（9.93±4.25）個(gè)月。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫申批號(hào)：20200708）

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：納入符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[3]中NERD 伴咳嗽的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)（2017）》[4]中相關(guān)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，并辨為胃氣上逆證；年齡不小于18 歲；患者和家屬簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)其他胃腸動(dòng)力及質(zhì)子泵抑制劑；患其他肺、消化道等疾??；認(rèn)知功能異常。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)組 給予常規(guī)治療。枸櫞酸莫沙必利片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090158）口服治療，1 片/次，3 次/d；奧美拉唑腸溶膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20054926）口服，2粒/次，2 次/d。

1.3.2 中藥組 給予“聚于胃，關(guān)于肺”理論為基礎(chǔ)的肅肺降逆湯治療。半夏、干姜各15 g，桔梗、白前、陳皮各10 g，黃芩、黃連、紫菀、百部、蘇子各9 g，炙甘草6 g。隨癥加減：食欲減退、脘悶不舒者，加陳皮、麥芽；嘔吐呃逆者，加吳茱萸、蘇葉；大便燥結(jié)者，加大黃或決明子。上述中藥加水煎煮至400 ml，1 劑/d，分2 次早晚飯后溫服。兩組均持續(xù)治療8 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)證候積分。比較兩組治療前、治療8 周后中醫(yī)證候積分。依照《咳嗽中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)（2011 版）》[5]評(píng)估中醫(yī)證候積分，包括咳嗽、反酸、噯氣等，每項(xiàng)分?jǐn)?shù)0～6 分，分?jǐn)?shù)越低表示癥狀改善效果越明顯。（2）癥狀改善效果。比較兩組治療前、治療8 周后癥狀改善效果。采用反流性疾病問(wèn)卷（Reffux Diagnostic Questionnaire,RDQ）[6]評(píng)估，分?jǐn)?shù)最高40 分，分?jǐn)?shù)越低表示相關(guān)癥狀改善效果越好。日間咳嗽癥狀：沒(méi)有咳嗽為0 分；有1～2 次短暫性咳嗽為1 分；出現(xiàn)2 次以上短暫性咳嗽為2 分；出現(xiàn)頻繁性咳嗽，對(duì)日?；顒?dòng)無(wú)影響為3 分；出現(xiàn)頻繁性咳嗽，對(duì)日?；顒?dòng)影響為4 分；出現(xiàn)嚴(yán)重咳嗽，日常活動(dòng)不能正常進(jìn)行為5 分。夜間咳嗽癥狀：沒(méi)有咳嗽為0 分；咳嗽只出現(xiàn)于將入睡或清晨為1 分；咳嗽造成早醒或驚醒1 次為2 分；夜間因咳嗽造成頻繁性驚醒為3 分；夜間大部分時(shí)間出現(xiàn)咳嗽為4 分；咳嗽較嚴(yán)重造成不能入睡為5 分。（3）食管動(dòng)力水平。比較兩組治療前、治療8 周后食管動(dòng)力水平。采用polygraf ID 四通道液氣壓連續(xù)灌注式測(cè)壓系統(tǒng)（丹麥美敦力丹迪公司）測(cè)定食管動(dòng)力，包括食管下括約?。↙ower Esophageal Sphincter,LES）靜息壓、LES松弛時(shí)間。（4）復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)治療結(jié)束后兩組近半年復(fù)發(fā)例數(shù)；記錄治療8 周期間兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，如腹瀉、惡心、皮疹等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組食管動(dòng)力水平比較 治療8 周后，兩組LES 松弛持續(xù)時(shí)間短于治療前，且中藥組短于基礎(chǔ)組，LES 靜息壓水平高于治療前，且中藥組高于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組食管動(dòng)力水平比較（）

表1 兩組食管動(dòng)力水平比較（）

?

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療8 周后，兩組咳嗽、噯氣、反酸評(píng)分均低于治療前，且中藥組低于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

?

2.3 兩組癥狀改善效果比較 治療8 周后，兩組RDQ 評(píng)分和日間咳嗽、夜間咳嗽評(píng)分均低于治療前，且中藥組低于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組癥狀改善效果比較（分，）

表3 兩組癥狀改善效果比較（分，）

?

2.4 兩組復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療結(jié)束后隨訪半年，基礎(chǔ)組復(fù)發(fā)4 例，中藥組復(fù)發(fā)1例。經(jīng)Fisher 確切概率法檢驗(yàn)，基礎(chǔ)組復(fù)發(fā)率為7.02%（4/57），與中藥組的1.75%（1/57）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.837，P＞0.05）。治療8 周期間，基礎(chǔ)組出現(xiàn)腹瀉2 例、惡心2 例、皮疹1 例，中藥組出現(xiàn)腹瀉1 例。經(jīng)Fisher 確切概率法檢驗(yàn)，基礎(chǔ)組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.77%（5/57），與中藥組的1.75%（1/57）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.583，P＞0.05）。

3 討論

NERD 主要是胃內(nèi)容物反流到食管或口咽部，刺激食管或口咽部的黏膜，導(dǎo)致疼痛和不適的現(xiàn)象，會(huì)影響患者正常生活[7～8]。目前臨床上對(duì)于胃食管反流病患者多以?shī)W美拉唑聯(lián)合莫沙必利治療，可減輕反酸、燒心等不適，但部分患者可出現(xiàn)腹瀉、皮疹等[9]。吳謙于《醫(yī)宗金鑒》中指出：“五臟六腑皆令人咳，而大要皆在聚于胃關(guān)于肺也。因胃濁，則所游溢之精氣，與脾濕所歸肺之津液，皆不能清，水精之濁，難于四布，此生痰之本，為嗽之原也。肺居胸中，主氣清肅，或?yàn)轱L(fēng)寒外感，或?yàn)樘禑醿?nèi)干清肅，有失降下之令，因氣上逆而為咳嗽也”。指出胃失通降，肺氣上逆，進(jìn)而引發(fā)咳嗽。有研究證實(shí)，中藥可改善胃食管反流病患者的胃腸功能[10]。

枸櫞酸莫沙必利片可促進(jìn)胃腸道平滑肌的收縮，增加胃腸運(yùn)動(dòng)，加快胃腸道排空速度，減少胃腸內(nèi)容物在胃腸道內(nèi)停留的時(shí)間，改善噯氣、反酸等癥狀；聯(lián)合使用奧美拉唑腸溶膠囊可抑制胃壁上質(zhì)子泵的活性，減少因胃酸分泌引起的喉部刺激和咳嗽，對(duì)中醫(yī)證候積分有一定改善作用[11]。本研究采用肅肺降逆湯治療該病，方中君以半夏和胃消痞降逆，干姜溫中理氣化痰；臣以桔梗宣肺化痰，白前降氣祛痰止咳，陳皮理氣燥濕化痰；佐以黃連、黃芩清泄里熱，紫菀、百部下氣潤(rùn)肺化痰，蘇子降氣化痰止咳；使以炙甘草調(diào)和諸藥，全方共奏和胃理肺、降逆化痰之功。相關(guān)藥理研究顯示，半夏中的半夏堿和半乳糖蛋白等可通過(guò)刺激胃腸道黏膜上的化學(xué)感受器，調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的活性，降低迷走神經(jīng)興奮性，減輕噯氣不適癥狀；干姜中的姜黃素、姜油和芳香族化合物等可促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，刺激胃腸道神經(jīng)末梢，增加胃腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌，促進(jìn)胃酸的排出，減輕反酸癥狀；桔梗中的桔梗皂苷、桔梗甙、蘆丁和黃酮類化合物等有效成分可通過(guò)刺激支氣管黏膜上皮細(xì)胞，促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)和黏液代謝，加速痰液的清除，可減少咳嗽，從而改善中醫(yī)證候[12]。兩組治療8 周后咳嗽、噯氣、反酸評(píng)分均較治療前降低，且中藥組評(píng)分低于基礎(chǔ)組，表明“聚胃關(guān)肺”理論指導(dǎo)下使用肅肺降逆湯可改善NERD 伴咳嗽患者中醫(yī)證候積分。

兩組治療8 周后RDQ 評(píng)分和日間咳嗽、夜間咳嗽評(píng)分均較治療前降低，且中藥組評(píng)分低于基礎(chǔ)組，表明“聚胃關(guān)肺”理論指導(dǎo)下使用肅肺降逆湯可改善NERD 伴咳嗽患者癥狀。枸櫞酸莫沙必利片可刺激胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)，改善胃腸道蠕動(dòng)，利于胃腸功能的正?；謴?fù)，并抑制丙氨酸受體活性，減少咳嗽的敏感性；與奧美拉唑腸溶膠囊聯(lián)合應(yīng)用，可減少胃酸反流引起的食管黏膜受損和炎癥，一定程度上可降低對(duì)喉部的刺激及咳嗽嚴(yán)重程度[13]。而肅肺降逆湯中蘇子含有的揮發(fā)油、黃酮類化合物等可松弛支氣管平滑肌，抑制咳嗽反射中樞，減輕咳嗽癥狀；且其含有的蘇子內(nèi)酯、蘇子油等可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，增加食管下括約肌張力和胃排空速度，降低胃酸反流到食管的發(fā)生率；陳皮中的揮發(fā)油可抑制胃酸分泌，減少胃酸對(duì)食管的損傷，且揮發(fā)油中的某些成分具有抗氧化作用，能夠清除氧自由基，減輕胃食管反流引起的炎癥反應(yīng)，緩解相關(guān)癥狀；聯(lián)合白前中的白前酚、白前素、黃酮類化合物等，可通過(guò)刺激支氣管黏膜上皮細(xì)胞，促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)和黏液代謝，增加痰液的排出，減輕咳嗽[14]。

莫沙必利作為一種多巴胺受體拮抗劑，可調(diào)節(jié)下食管括約肌的張力，增強(qiáng)其功能，防止胃內(nèi)容物反流到食管和喉部；聯(lián)合奧美拉唑可促進(jìn)食管底括約肌收縮，但長(zhǎng)期應(yīng)用部分患者可能發(fā)生腹瀉、皮疹等，使食管動(dòng)力的改善效果有限[15]。而肅肺降逆湯中陳皮含有的黃酮類物質(zhì)具有抗氧化和抗炎作用，能夠保護(hù)食管黏膜免受損傷，促進(jìn)組織修復(fù)，且其含有的揮發(fā)油可刺激胃腸道蠕動(dòng)，增加下食管括約肌的張力和收縮壓力；蘇子中的黃酮類物質(zhì)具有一定抗炎作用，可改善食管黏膜炎癥，減輕不適感，且其含有的揮發(fā)油可促進(jìn)下食管括約肌收縮并增加其張力；聯(lián)合黃連中的黃連素可通過(guò)增強(qiáng)下食管括約肌張力、促進(jìn)肌肉收縮等改善下食管括約肌功能障礙，進(jìn)而調(diào)控食管動(dòng)力，減少胃內(nèi)容物反流到食管的機(jī)會(huì)，有效預(yù)防病情復(fù)發(fā)；黃芩中的黃芩素可抑制白細(xì)胞趨化和黏附，減少炎癥細(xì)胞在炎癥部位的浸潤(rùn)，并抑制腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β 等多種炎癥介質(zhì)的生成，減少皮疹的發(fā)生；甘草中的甘草酸可促進(jìn)胃腸道上皮細(xì)胞再生，聯(lián)合干姜中的姜辣素可刺激胃腸道黏膜細(xì)胞分泌黏液和碳酸氫鹽等物質(zhì)，形成一層保護(hù)性的黏膜屏障，防止胃腸道受到損傷和侵襲，減少腹瀉、惡心的發(fā)生[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療8 周后LES 松弛持續(xù)時(shí)間短于治療前，且中藥組短于基礎(chǔ)組；兩組LES 靜息壓水平高于治療前，且中藥組高于基礎(chǔ)組，表明兩組均有良好的治療效果和安全性，“聚胃關(guān)肺”理論指導(dǎo)下使用肅肺降逆湯可改善食管動(dòng)力水平。綜上所述，“聚胃關(guān)肺”理論指導(dǎo)下肅肺降逆湯可改善NERD 伴咳嗽患者的中醫(yī)證候積分，改善癥狀，調(diào)節(jié)食管動(dòng)力，療效優(yōu)于奧美拉唑腸溶膠囊聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利片治療，對(duì)胃食管反流性咳嗽的治療及預(yù)后具有重要的意義。