鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進(jìn)展

高璐陽, 黃志華, 羅 勤, 趙智慧, 趙 青, 柳志紅

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院 肺血管病中心, 北京, 100037)

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的睡眠呼吸疾病,以呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h為診斷標(biāo)準(zhǔn)。中國約有1.76億患者,患病人數(shù)位居全球首位,與糖尿病、心力衰竭、房顫、肺動脈高壓、慢性腎臟病等多種疾病密切相關(guān)[1], 其特征是睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)上氣道阻塞,導(dǎo)致間歇性低氧和睡眠片段化[2]。目前, OSA的治療方法包括持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)、外科手術(shù)等,然而前者在實際臨床應(yīng)用中卻存在不可忽視的耐受性和依從性等問題,后者屬于侵入性操作,有一定風(fēng)險[3]。因此, OSA的新型治療方法對于降低OSA患者總體發(fā)病率和病死率、提高患者依從性尤為重要[4]。新型降糖藥格列凈類藥物是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT-2i), 可減少腎臟對葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄。近年來,研究提示, SGLT-2i可以使OSA患者獲益。本綜述概述OSA與SGLT-2i適應(yīng)證的關(guān)系,探討SGLT-2i治療OSA的可能機(jī)制,通過總結(jié)現(xiàn)有的臨床證據(jù)說明SGLT-2i治療OSA的有效性,為OSA的藥物治療提供新思路。

1 OSA與SGLT-2i適應(yīng)證的關(guān)系

SGLT-2i最初是針對2型糖尿病(T2DM)患者的降糖治療,但隨后的各項研究還證明, SGLT-2i還可控制血脂、肌酐、尿酸、血壓、體質(zhì)量等,具有顯著的心、腎保護(hù)作用,可用于心力衰竭(HF)與慢性腎臟病(CKD)的患者,改善其臨床結(jié)局[5-6]。OSA會造成間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、微覺醒、氧化應(yīng)激、炎癥和睡眠片段化,這些不良反應(yīng)是導(dǎo)致代謝和心血管風(fēng)險增大的重要因素,與各種心血管代謝性疾病的發(fā)病與進(jìn)展均密切相關(guān)[7]。SGLT-2i能夠使合并T2DM、HF或CKD的OSA患者獲益,可以認(rèn)為OSA是SGLT-2i潛在的治療靶點。

OSA合并2型糖尿病: T2DM中OSA的患病率報道不一,大多為24%～36%, 有時甚至高達(dá)70%; OSA患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險也同樣增大,發(fā)生率約為30%～71%, 當(dāng)AHI>30次/h時T2DM患病率更高[8]。OSA和T2DM之間的關(guān)系本質(zhì)上可能是雙向的[9]。一方面, OSA患者的交感神經(jīng)興奮性過度增加,胰島素、胰高血糖素等血糖調(diào)節(jié)激素之間比例失調(diào),糖耐量減低,最終導(dǎo)致T2DM風(fēng)險增大。另一方面,糖尿病性神經(jīng)病變對呼吸中樞控制和上呼吸道神經(jīng)反射產(chǎn)生影響,從而促進(jìn)睡眠呼吸障礙。PRIOU P等[10]研究發(fā)現(xiàn),校正多種混雜因素后, OSA 嚴(yán)重程度的增大與T2DM患者糖化血紅蛋白水平升高顯著相關(guān),提示如果T2DM患者血糖控制較差可能是未對合并OSA進(jìn)行干預(yù)。

OSA合并心力衰竭: OSA導(dǎo)致的心血管不良事件,包括間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、全身炎癥、胸內(nèi)負(fù)壓升高、交感神經(jīng)過度激活以及血壓升高,均可影響心肌收縮功能,從而導(dǎo)致HF的發(fā)生和進(jìn)展[11]。反之, HF失代償期間的體液潴留可導(dǎo)致仰臥位時下肢等外周體液向頸部轉(zhuǎn)移,可能導(dǎo)致咽部血管充血和水腫,進(jìn)一步加重OSA[12]。GOTTLIEB D J等[13]的一項前瞻性研究顯示, AHI≥11次/h的OSA患者HF發(fā)生率增高2.38倍, AHI≥30次/h的男性發(fā)生HF的可能性比 AHI<5次/h的男性高58%。此外, HF人群中OSA的患病率為20%～60%, 射血分?jǐn)?shù)保留性HF患者的OSA患病率通常高于射血分?jǐn)?shù)降低性HF患者; 合并OSA的HF患者的生活質(zhì)量更差、再住院率更高、生存期更短,對OSA進(jìn)行有效治療可能會降低HF患者的再入院率并提高生存率[14]。

OSA合并慢性腎臟病: 根據(jù)使用的AHI截斷值不同, CKD 中報告的OSA患病率差異很大,但即使以中重度OSA的標(biāo)準(zhǔn)(AHI>15次/h)來統(tǒng)計, OSA在CKD中也很常見。另一方面,中重度OSA患者患有CKD的占比也顯著高于無OSA患者或輕度OSA患者[15]。OSA引起的低氧、交感系統(tǒng)張力增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活、高血壓、動脈血管壁僵硬等均加速了CKD的發(fā)展; CKD患者的體液潴留導(dǎo)致睡眠時下肢液體向頭端轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致頸部液體積聚、上呼吸道橫截面積減小和塌陷增大; 尿毒癥相關(guān)神經(jīng)病變可能使上呼吸道感覺功能受損,尿毒癥相關(guān)肌病使上呼吸道肌肉僵硬,在夜間睡眠時更易塌陷,此外, CKD可引起化學(xué)感受器反應(yīng)性改變,繼而導(dǎo)致呼吸不穩(wěn)定[16]。

2 SGLT-2i治療OSA的可能機(jī)制

間歇性低氧對OSA患者的化學(xué)感受器形成刺激,可引起交感興奮和去甲腎上腺素的釋放,反復(fù)缺氧使得頸動脈體敏感性增加,進(jìn)一步加速了交感神經(jīng)活動,增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)介導(dǎo)的水納潴留,導(dǎo)致液體負(fù)荷增加和血壓升高[17]。研究[18-19]發(fā)現(xiàn),對于接受SGLT-2i治療的患者,其收縮期血壓、舒張期血壓和血容量均降低,且并未出現(xiàn)代償性心率升高,表明交感神經(jīng)活動可能受到抑制。SGLT-2i可以通過增加尿鈉排出、降低腎交感系統(tǒng)興奮性從而減少水鈉潴留,改善夜間平臥位時液體向胸頸部轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的上氣道塌陷[20], 進(jìn)而降低OSA患者的心血管風(fēng)險[21]。與夜間血壓(非杓型或上升型夜間血壓)相比,診室血壓能更好地提供預(yù)后信息,是心血管事件及相關(guān)死亡率的重要預(yù)測因子[22]。SGLT-2i通過抑制心血管交感興奮性改善動脈硬化,降低夜間高血壓,減少心血管事件的發(fā)生[23]。

SGLT-2抑制劑對腎臟的保護(hù)作用的關(guān)鍵機(jī)制是增強管球反饋[8]。SGLT-2i作用于近曲小管導(dǎo)致致密斑處Na+濃度增加,引發(fā)腺苷介導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致入球小動脈收縮,降低腎小球內(nèi)壓力,從而減小OSA間歇性缺氧和血壓升高導(dǎo)致的腎小球高濾過和相關(guān)損傷,降低交感神經(jīng)興奮性,有助于OSA患者腎臟獲益[24-25]。此外, SGLT-2i還可以通過改善腎小管-間質(zhì)紊亂(包括腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、糖尿病腎小管病變等)減少蛋白尿的生成,從而起到維護(hù)腎功能、間接減少液體潴留、改善OSA嚴(yán)重程度的作用[26]。

SGLT-2i雖然具有利尿作用,但尿量一般在治療后24 h達(dá)到峰值,在1周內(nèi)恢復(fù)至基線水平,而血細(xì)胞比容(Ht)在2個月內(nèi)持續(xù)增加,因此SGLT-2i治療后的Ht增加不能僅用血液濃縮解釋[27]。進(jìn)一步研究[28]發(fā)現(xiàn), SGLT-2i使得Na+/K+泵對ATP的消耗減少,減輕了近端腎小管上皮細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng),改善其周圍微環(huán)境的缺氧環(huán)境,繼而使得部分肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的成纖維細(xì)胞,從而導(dǎo)致造血功能增強、Ht升高。有假設(shè)[29]提出, Ht升高有助于改善向心臟的氧氣輸送,從而改善心臟功能。除此之外, SGLT-2i的心臟益處還體現(xiàn)在能夠減少房顫和其他心血管事件的發(fā)生[30]。

OSA患者的頸部和胸部周圍的脂肪堆積可能會加重上呼吸道塌陷,因此減重和健康飲食即可以改善OSA的嚴(yán)重程度[31]。SGLT-2i通過改善胰高血糖素與胰島素的比例,促進(jìn)脂質(zhì)動員,減少向心性肥胖,從而改善氣道塌陷程度、降低AHI[32]。一項納入40例T2DM合并冠心病患者的前瞻性隊列研究顯示, SGLT-2i可以減少患者的心外膜脂肪,降低心血管風(fēng)險[33]。

SGLT-2i有助于減少OSA患者的胰島素抵抗從而改善其代謝紊亂狀態(tài)。HUANG T等[34]的一項前瞻性隊列研究顯示,空腹胰島素水平,而非糖化血紅蛋白與OSA風(fēng)險相關(guān)。因此,獨立于肥胖因素,胰島素抵抗在OSA的發(fā)病機(jī)制中可能比高血糖更加重要。對高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠進(jìn)行胰島素耐量試驗,結(jié)果顯示,高劑量恩格列凈治療組較低劑量恩格列凈治療組和對照組的胰島素抵抗程度更輕[35]。

炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙是OSA的重要發(fā)病機(jī)制[36]。XU L等[35]報道顯示,恩格列凈能夠誘導(dǎo)小鼠白色脂肪細(xì)胞和肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞的抗炎表型,降低血漿TNF-α水平,繼而減輕肥胖引起的炎癥反應(yīng)。MONE P等[37]評估了射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者血漿中患者調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的miRNA的表達(dá),發(fā)現(xiàn)相比于健康人群, HF患者血漿內(nèi)miR-21和miR-92表達(dá)上調(diào),在接受3個月恩格列凈治療后,檢測到2種miRNA水平下降,提示SGLT-2i具有一定的內(nèi)皮保護(hù)作用。進(jìn)一步研究[38]顯示, SGLT-2i通過抑制黃嘌呤氧化酶-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣-ATP酶2-鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ-絲切蛋白(XO-SERCA2-CaMKII-cofilin)通路來抑制內(nèi)皮功能紊亂。

3 SGLT-2i治療OSA的有效性

近年來,研究圍繞SGLT-2i能否帶來心血管獲益與腎臟獲益開展了多個大型隨機(jī)對照試驗,部分能提供SGLT-2i治療OSA有效性臨床證據(jù)的研究如下。

一項對2型糖尿病患者心血管結(jié)局和死亡率的大型隨機(jī)對照研究中,納入7 020例患有糖尿病及其他心血管疾病患者,觀察恩格列凈對于OSA發(fā)病率的影響[39]。該試驗將患者隨機(jī)分組,分別接受低劑量恩格列凈(10 mg)、高劑量恩格列凈(25 mg)和安慰劑治療,中位隨訪時間為3.1年。結(jié)果顯示,無論OSA嚴(yán)重程度如何,恩格列凈均能顯著降低不良結(jié)局(包括主要心血管不良事件、心衰住院、腎病事件)的風(fēng)險。此外, 50例患者在停藥后7 d內(nèi)報告了新診斷的OSA, 而這種情況在恩格列凈治療組中發(fā)生率較低。因此,不管是否存在OSA, 恩格列凈對危險因素、心血管事件和腎臟預(yù)后都有良好的影響,并可能降低發(fā)生OSA的風(fēng)險。

一項采用艾托格列凈治療2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心臟病的患者的雙盲、安慰劑對照試驗中,將8 246例2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心臟病的患者隨機(jī)分組,分別接受低劑量艾托格列凈(5 mg)、高劑量艾托格列凈(15 mg)和安慰劑治療,中位隨訪時間為3.5年[40]。研究發(fā)現(xiàn),接受艾托格列凈治療組OSA發(fā)病率分別為1.44/1 000人年,而安慰劑組OSA發(fā)病率為2.61/1 000人年,相對風(fēng)險降低48%, 艾托格列凈將T2DM和動脈粥樣硬化性心臟病患者的OSA發(fā)病率降低了近一半,提示SGLT-2i可能對OSA產(chǎn)生顯著的有益影響[41]。其他大型隨機(jī)對照試驗在評估SGLT-2i與不良事件發(fā)生的關(guān)系時,也統(tǒng)計了OSA的發(fā)病率。QIU M等[42]納入9項大型隨機(jī)對照試驗的薈萃分析,并評估SGLT-2i的副作用時發(fā)現(xiàn),安慰劑組24 200例患者中有16例出現(xiàn)了睡眠呼吸暫停綜合征,相對危險度為0.36, 認(rèn)為SGLT-2i降低了睡眠呼吸暫停發(fā)生的可能性。

除以上隨機(jī)對照研究和大型薈萃分析以外,一些小型非隨機(jī)對照試驗也探討了SGLT-2i治療OSA的療效問題。睡眠呼吸障礙(SDB)定義為平均每小時至少發(fā)生5次血氧下降≥3%(3% ODI)。FURUKAWA S等[43]一項納入30例T2DM和SDB患者的前瞻性研究顯示,服用達(dá)格列凈后,空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和腎小球濾過率顯著下降,在中度至重度SDB患者中觀察到3% ODI改善。由此可見,達(dá)格列凈可能會改善T2DM患者的中度至重度SDB, 但對于輕度SDB療效不顯著。TANG Y等[44]評估了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療合并OSA的2型糖尿病的療效。結(jié)果顯示,相比于格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍可以顯著降低OSA患者的AHI、血糖、體質(zhì)量指數(shù)、血壓,改善睡眠缺氧情況以及白天嗜睡情況,因此可能成為OSA的潛在治療手段。

4 總結(jié)與展望

綜上所述, SGLT-2i用于治療OSA尚處于探索階段。SGLT-2i在一定程度上可降低AHI, 促進(jìn)脂肪分解,保護(hù)心腎功能,改善胰島素抵抗、炎癥狀態(tài)與內(nèi)皮功能紊亂,彌補臨床治療的不足。OSA患者通常有各種代謝與心血管合并癥,其中許多合并癥已被證明是SGLT-2i的適應(yīng)證,臨床醫(yī)生可考慮對這類患者進(jìn)行SGLT-2i藥物治療。未來需要進(jìn)一步的研究來比較SGLT-2i與常規(guī)無創(chuàng)治療手段分別用于有無合并糖尿病的OSA患者的療效。此外,目前有關(guān)SGLT-2i治療OSA有效性的結(jié)論多從心衰、腎病等大型隨機(jī)對照試驗中獲得,其余研究多為基于小樣本的非隨機(jī)對照研究,未來應(yīng)基于OSA的病理生理特點和不同種類SGLT-2i藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)的差異,在無糖尿病及相關(guān)心血管疾病的患者人群中開展以O(shè)SA為中心的隨機(jī)對照研究,探討用于OSA的適應(yīng)證范圍和SGLT-2i的種類與用法、用量,為臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。