血壓變異性的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

穆耶賽爾·麥麥提明 劉惠娟 王芳麗 馮艷

近20 年來,血壓變異性(blood pressure variability,BPV)已被認(rèn)為是一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素,與全因死亡率、心血管疾病死亡率、心血管事件和腦卒中等的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]。 在正常生理?xiàng)l件下,BPV 主要是對環(huán)境刺激和日常生活挑戰(zhàn)的一種反應(yīng),目的是維持所謂的血壓內(nèi)穩(wěn)態(tài)[2]。 BPV 在很大程度上取決于人們的活動(dòng),但也涉及會(huì)引起血壓變化的非行為性因素,如年齡、女性、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、家庭心理壓力、血管反應(yīng)性(例如對冷暴露的反應(yīng))、目標(biāo)器官疾病(如左心室肥厚、慢性腎臟疾病和周圍血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化疾病),以及服用某些抗高血壓藥物。 上述因素都會(huì)引起血壓變異,且其變異程度與平均血壓水平密切相關(guān)[3-4]。

1 BPV 的定義及其計(jì)算方法

血壓是一種生理參數(shù),其特征是持續(xù)的動(dòng)態(tài)波動(dòng),發(fā)生這種波動(dòng)的時(shí)間跨度從數(shù)秒到數(shù)年不等。BPV 反映血壓在一定時(shí)間內(nèi)的波動(dòng)程度,根據(jù)時(shí)長可分為瞬時(shí)BPV(每搏間)、短期BPV(數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí))、中期BPV(數(shù)天)和長期BPV(數(shù)月或數(shù)年),其中,短期BPV 指標(biāo)包括異常血壓節(jié)律、血壓晨峰等[2]。 相關(guān)研究已經(jīng)證明了BPV 的不同指標(biāo)與器官損傷或心血管事件之間的獨(dú)立關(guān)系[5]。

對BPV 的評估可以采用標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和平均真實(shí)變異性(average real variability,ARV)等參數(shù)[2]。 BPV 的計(jì)算基于隨訪期間收縮壓、舒張壓、平均血壓和脈壓的標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)(變異系數(shù)=標(biāo)準(zhǔn)差/平均值)[6-8]。 標(biāo)準(zhǔn)差是最常用的參數(shù),但依賴于血壓平均值。 變異系數(shù)是BPV 的另一廣泛使用的參數(shù),與平均血壓水平無關(guān),因此可用于比較具有不同平均值的數(shù)據(jù)。 在高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測中,動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)已被證明優(yōu)于診室血壓[3]。 作為BPV 指標(biāo)之一,24 h 血壓ARV 的計(jì)算公式如下:,其中N為有效測量次數(shù),k為每名受試者的測量順序[9],因此ARV 更依賴于動(dòng)態(tài)血壓讀數(shù)的次數(shù),并獨(dú)立于平均值的測量方法。 其他用于研究的BPV 參數(shù)還包括獨(dú)立于均值的變異系數(shù)(variability independent of mean,VIM)、最大血壓減去最小血壓(maximum minus minimum blood pressure,MMD)等[10-11]。 VIM的計(jì)算方法如下:VIM =標(biāo)準(zhǔn)差/均值x,其中冪x是通過標(biāo)準(zhǔn)差與均值的曲線擬合得到的。

2 BPV 與心血管疾病的關(guān)系

血壓是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素,大多數(shù)研究使用平均血壓作為風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo),但越來越多的研究表明BPV 也與心血管疾病和死亡率相關(guān)。 MUNTNER等[12]在抗高血壓和降脂治療預(yù)防心臟病試驗(yàn)中,計(jì)算隨訪期間BPV 標(biāo)準(zhǔn)差,比較收縮壓BPV 最高與最低五分位數(shù)(≥14.4 mmHgvs.＜6.5 mmHg)的受試者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)致命性冠心病或非致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比為1.30 (95%CI1.06 ～1.59),全因死亡率為1.58 (95%CI1.32 ～1.90),腦卒中為1.46(95%CI1.06 ～2.01),心力衰竭為1.25 (95%CI0.97 ～1.61);研究表明,收縮壓BPV 的增加與全因死亡率以及致命性冠心病或非致命性心肌梗死、腦卒中和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),未來應(yīng)進(jìn)一步探討通過減少BPV 能否降低這一風(fēng)險(xiǎn)。 高血壓患者的血壓波動(dòng)性在一定程度上與心血管事件的發(fā)生率有關(guān),而控制血壓波動(dòng)性可以降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),因此,通過藥物治療來控制BPV 是一個(gè)值得研究的方向。 ROTHWELL 等[13]的ASCOT-BPLA 研究將高血壓患者隨機(jī)分為氨氯地平和阿替洛爾兩組,結(jié)果顯示氨氯地平組患者隨訪期間的BPV 低于阿替洛爾組,這意味著使用氨氯地平可能會(huì)降低高血壓患者的血壓波動(dòng),從而為高血壓治療提供了新的思路,即通過控制BPV 來降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。 薛玉婷等[14]分析了BPV 對動(dòng)脈僵硬度的影響,BPV 采用標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算,將臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV) 和踝臂指數(shù)作為評估動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo),結(jié)果顯示收縮壓BPV 與baPWV 呈正相關(guān),與踝臂指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P均＜0.05)。 在該研究中,隨著BPV 的增加,動(dòng)脈僵硬度與血管壁厚度逐漸增大,其原因可能是BPV 的增加誘導(dǎo)了多種炎癥因子表達(dá),促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖,從而加速了動(dòng)脈硬化發(fā)生[15]。 吳丁燁等[16]的一項(xiàng)研究納入穩(wěn)定型心絞痛患者40 例和不穩(wěn)定型心絞痛患者56 例,結(jié)果顯示BPV 可能是不穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)測指標(biāo)之一,其機(jī)制包括血管炎癥反應(yīng)和自主神經(jīng)紊亂。 炎癥反應(yīng)與BPV 有一定聯(lián)系[17], 而自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂常與BPV 增加相關(guān)[18]。

3 BPV 與糖尿病的關(guān)系

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高2 倍,而心血管疾病是這類人群死亡的主要原因[19]。 HSIEH 等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性研究,探討T2DM 患者的血壓參數(shù)(收縮壓、舒張壓、脈壓、平均血壓和BPV)與心血管疾病及全因死亡率之間的關(guān)系。 研究使用Cox 回歸模型估計(jì)心血管疾病及全因死亡率危險(xiǎn)因素的95%CI的風(fēng)險(xiǎn)比,結(jié)果顯示,在隨訪期間,T2DM 患者的收縮壓、舒張壓、平均血壓的變異性可以預(yù)測全因死亡率;其脈壓變異性可預(yù)測心血管疾病死亡率。 然而,在調(diào)整BPV 后,隨訪期間T2DM 患者的收縮壓、舒張壓、脈壓和平均血壓與心血管疾病及全因死亡率均無顯著相關(guān)性[6]。 SCHOINA 等[20]的研究中納入了48 例患有慢性腎病的糖尿病和非糖尿病成年患者[15 mL/(min·1.73m2)≤估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR) ＜90 mL/(min·1.73 m2)],其年齡、性別和eGFR 按1 ∶1 匹配,并對所有患者進(jìn)行了24 h 動(dòng)態(tài)血壓測量。 結(jié)果表明,與非糖尿病性慢性腎病患者相比,糖尿病患者表現(xiàn)出更高的BPV。 RADAELLI 等[21]的研究指出,在T2DM 患者中,有心血管疾病病史的患者,其收縮壓BPV 高于無心血管疾病病史的患者,因此BPV 可能被認(rèn)為是T2DM 臨床管理中一個(gè)潛在的重要治療靶點(diǎn)。

4 BPV 與腦血管疾病的關(guān)系

最近的研究表明,除了血壓水平本身,就診期間的BPV 也是腦卒中的額外危險(xiǎn)因素。 荷蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),在一般人群中,BPV 是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與平均血壓無關(guān)[8]。 ROTHWELL等[13]在一項(xiàng)短暫性腦缺血發(fā)作性阿司匹林(UK-TIA)試驗(yàn)中報(bào)道,先前發(fā)生過腦血管事件的人群隨訪期間的收縮壓BPV 是腦卒中發(fā)生的有力預(yù)測因子,風(fēng)險(xiǎn)比為6.22(95%CI4.16 ～9.29,P＜0.000 1),且獨(dú)立于平均收縮壓水平。 李婷等[22]探究高血壓患者腦卒中事件與BPV 的關(guān)聯(lián),結(jié)果提示降低收縮壓BPV 是腦卒中的保護(hù)因素,這與國外研究結(jié)果[13]一致。 FAN 等[23]招募了140 例腦血管病住院患者,研究BPV 與腦小血管疾病(cerebral small-vessel disease,CSVD)的相關(guān)性,通過標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)、加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(weighted standard deviation,wSD)來量化BPV,結(jié)果顯示日間收縮壓BPV-標(biāo)準(zhǔn)差風(fēng)險(xiǎn)比為1.628(95%CI1.105 ～2.398,P=0.014),收縮壓BPV-wSD 風(fēng)險(xiǎn)比為2.248(95%CI1.564 ～3.230,P＜0.001),說明二者均是CSVD 總負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而收縮壓BPV-wSD 是CSVD進(jìn)展的預(yù)測因素。 一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)納入511 例輕至中度阿爾茨海默病患者,分析BPV 與認(rèn)知功能之間的關(guān)系;結(jié)果表明,隨訪期間高BPV 與阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力的加速下降有關(guān)[24]。 高血壓是腦出血最常見的原因,高血壓與腦出血之間的關(guān)系可能涉及除血壓水平以外的其他參數(shù)。 相關(guān)研究顯示,腦出血患者的BPV 可能比血壓水平更能預(yù)測血腫的增大、神經(jīng)退化等臨床結(jié)局[25]。 因此,BPV對腦血管事件的影響較大,很可能是腦血管事件的強(qiáng)預(yù)測因子。

5 BPV 與腎臟疾病的關(guān)系

慢性腎病是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,估計(jì)全球流行率約10%[26]。 最近的一項(xiàng)研究顯示,以ARV 指數(shù)為代表的24 h BPV 對慢性腎病患者的心血管疾病死亡率和腎功能快速下降具有預(yù)測價(jià)值,而收縮壓BPV 可作為這類患者風(fēng)險(xiǎn)分層的有力預(yù)測因子[27]。 但是MALLAMACI 等[28]的研究顯示,長期及短期BPV 對慢性腎病人群的死亡和心血管事件的預(yù)后沒有預(yù)測價(jià)值。 GREGG 等[29]的研究證明,與其他藥物類別相比,經(jīng)利尿劑治療后的慢性腎病患者BPV 較低,原因可能是容量負(fù)荷過重在慢性腎病人群中很常見,并導(dǎo)致高血壓,因此利尿劑對BPV 的潛在改善作用在慢性腎病患者中尤其明顯。 WANG 等[30]的研究分別納入2 104 名監(jiān)測長期BPV 和1 382 名監(jiān)測短期BPV 的受試者,兩組均為接受體檢的退休者(≤60 歲),分別用標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和VIM 計(jì)算24 h BPV,用變異系數(shù)分別計(jì)算日間和夜間BPV,結(jié)果顯示24 h 收縮壓BPV(標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和VIM、日間變異系數(shù)和夜間變異系數(shù))和白天、夜間、24 h 舒張壓BPV 與eGFR 呈負(fù)線性相關(guān)(P＜0.05),而eGFR 正是腎功能的重要指標(biāo),由此得出BPV 與腎功能損害相關(guān)。

通過以上關(guān)于BPV 與心、腦、腎等疾病相關(guān)性的探討,可知BPV 對心血管疾病等慢性疾病的結(jié)局和并發(fā)癥有影響,故監(jiān)測BPV 并使其維持正常至關(guān)重要。 BPV 作為一種預(yù)測指標(biāo),具有無創(chuàng)、廉價(jià)、操作簡便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn),我們需要借助現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法,建立更加完善的BPV 監(jiān)測和評估體系。 例如,可以使用24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測等技術(shù),多次記錄患者的血壓變異,全面反映BPV 在不同時(shí)間段內(nèi)的變化趨勢。 此外,還可以將BPV 與其他指標(biāo)(如各類代謝指標(biāo)等)相結(jié)合,綜合評估患者的整體情況。 通過這些研究工作,我們可以為BPV 調(diào)控和干預(yù)的臨床試驗(yàn)提供更準(zhǔn)確的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),尋求更加安全和有效的治療方案。 最終,利用BPV 的優(yōu)勢和現(xiàn)有醫(yī)學(xué)技術(shù),制定出更加個(gè)性化、精準(zhǔn)化的診斷及治療方案。

然而,仍有一些對BPV 與心血管疾病等慢性疾病間相關(guān)性的研究,未觀察到明顯關(guān)聯(lián),導(dǎo)致這種結(jié)果的原因可能包括:①在進(jìn)行BPV 計(jì)算時(shí)使用的血壓測量次數(shù)較少且隨訪時(shí)間偏短,這意味著結(jié)果可能受到隨機(jī)誤差的影響或沒有捕捉到長期變化趨勢。 ②高血壓患者在就診時(shí)通常會(huì)接受嚴(yán)格的血壓控制,這可能會(huì)抵消BPV 對心血管事件的影響,導(dǎo)致就診時(shí)BPV 與心血管疾病結(jié)局之間未顯示顯著關(guān)聯(lián)性。 ③研究中使用的樣本量不同,可能導(dǎo)致觀察到的關(guān)聯(lián)性存在隨機(jī)誤差或掩蓋了真實(shí)的關(guān)聯(lián)性。 ④不同種族在心血管疾病的臨床表現(xiàn)、發(fā)生率等方面存在差異,可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。 ⑤不同的疾病背景也可能會(huì)影響B(tài)PV 與心血管疾病結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)性,比如代謝綜合征或糖尿病患者可能存在不同的生理和代謝狀態(tài),進(jìn)而影響B(tài)PV 與心血管事件的關(guān)聯(lián)性。 所以BPV 與心血管疾病的關(guān)系及其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。