糖尿病相關(guān)心律失常的發(fā)生及其機(jī)制

錢玲玲 王如興

糖尿病已成為全球范圍內(nèi)高發(fā)的慢性非傳染性疾病,據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計(jì),2030 年全球糖尿病患者總?cè)藬?shù)將達(dá)6.43 億,給國家、家庭和個(gè)人帶來沉重負(fù)擔(dān)。 糖尿病可引起全身多系統(tǒng)的并發(fā)癥,其中對心血管的損害尤為嚴(yán)重,會引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常甚至心臟性猝死等。 目前越來越多的研究表明,糖尿病患者心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,但其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,尚未完全闡明。 本文擬在闡述糖尿病與心律失常關(guān)系的基礎(chǔ)上,重點(diǎn)從炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)功能異常、線粒體功能異常、電重構(gòu)、血糖水平及血糖波動等多個(gè)方面,對糖尿病相關(guān)心律失常的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為該病的臨床防治提供新思路。

1 糖尿病與心律失常的發(fā)生

人群研究顯示,2 型糖尿病患者與非2 型糖尿病患者相比,心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高,包括心房顫動(簡稱房顫)與心房撲動(簡稱房撲)、竇房結(jié)功能異常、房室阻滯、室性心動過速(簡稱室速)和心室顫動(簡稱室顫)等[1]。 一項(xiàng)大規(guī)模人群研究觀察了2010 至2014 年住院的874 107 例急性失代償性糖尿病患者,其中有10.1%出現(xiàn)心律失常,每10 萬急性失代償性糖尿病患者中有2 965 例出現(xiàn)室上性心律失常(房顫、室上性心動過速和房撲),有446例出現(xiàn)室性心律失常。 急性失代償性糖尿病患者心律失常和房顫的發(fā)生率比非糖尿病患者分別升高了20.4%和38.1%[2]。 糖尿病相關(guān)心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不僅存在于老年人群,也存在于青年人群。 LYNGE 等[3]比較了年輕糖尿病患者和非糖尿病患者心臟性猝死的發(fā)生率,發(fā)現(xiàn)1 ～35 歲患有糖尿病的年輕人與未患有糖尿病的年輕人相比,心臟性猝死的發(fā)生率高出8 倍以上。 1 型糖尿病患兒的心房傳導(dǎo)延遲和心室復(fù)極損害發(fā)生率較健康兒童顯著升高[4]。 此外,與沒有代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病的2 型糖尿病患者相比,患有脂肪肝的2 型糖尿病患者的陣發(fā)性室上性心動過速(51.7%vs.38.8%)、陣發(fā)性房顫(6.3%vs. 1.3%)和合并室速(31.9%vs. 20.2%)的患病率明顯更高[5]。

已有大量基礎(chǔ)研究報(bào)道,糖尿病動物較健康對照組心律失常發(fā)生率升高,且持續(xù)時(shí)間較長,尤其容易誘發(fā)房顫和室顫[6]。 糖尿病動物通常表現(xiàn)出心房去極化的不規(guī)則性,如P 波延長和P 波離散度增加,導(dǎo)致電活動產(chǎn)生異?；騻鲗?dǎo)異常。 YANG等[6]觀察到鏈脲佐菌素(Streptozocin,STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠房顫發(fā)生率升高、心率降低、RR 間期延長。 在2 型糖尿病動物模型中,房顫的發(fā)生率同樣較正常對照組升高[7]。 肥胖2 型糖尿病(Zucker Diabetic Fatty, ZDF)大鼠的竇性周期長度、竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間和校正的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間明顯長于對照組[8]。 自發(fā)性2 型糖尿病(Goto Kakizaki,GK) 大鼠的心電圖顯示其心率加快、P 波不規(guī)則、QRS 波和P波分離,以及房室傳導(dǎo)阻滯。 db/db 2 型糖尿病小鼠的心房有效不應(yīng)期、P 波持續(xù)時(shí)間以及PR、RR 間期更長[9]。 總之,在化學(xué)誘導(dǎo)的1 型糖尿病、代謝型2 型糖尿病以及遺傳性高血糖動物模型中均發(fā)現(xiàn)電生理指標(biāo)異常,且易誘發(fā)心律失常。

2 糖尿病相關(guān)心律失常的發(fā)生機(jī)制

2.1 炎癥反應(yīng)

在糖尿病患者中,炎性細(xì)胞因子白介素(IL)-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子(TNF)-α 等水平顯著升高,而抗炎因子IL-10 水平顯著降低。 現(xiàn)認(rèn)為,炎癥反應(yīng)是糖尿病相關(guān)心律失常尤其是房顫發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

2.1.1 促炎因子 隨著2 型糖尿病db/db 小鼠周齡的增加,其房顫發(fā)生率升高,房顫持續(xù)時(shí)間延長,心房炎癥、纖維化程度加劇,傳導(dǎo)時(shí)間和動作電位時(shí)程(action potential duration,APD)延長[10]。 RNA測序分析顯示,在小鼠12、14 和16 周時(shí)心房中有2 256 個(gè)基因呈差異化表達(dá),主要與IL-17 信號通路、TNF 信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路等相關(guān)[10]。 2 型糖尿病大鼠血清TNF-α 和IL-1β水平升高,同時(shí)伴有心動過緩和QTc 延長,導(dǎo)致嚴(yán)重室速的易感性明顯增加。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),用糖尿病大鼠血漿孵育24 h 的正常心肌細(xì)胞APD 顯著延長,而在糖尿病大鼠的血漿中加入TNF-α 和IL-1β受體拮抗劑可以抑制APD 的延長[11],表明糖尿病大鼠心肌細(xì)胞APD 與炎癥水平密切相關(guān)。 采用腸道微生物代謝產(chǎn)物三甲胺N-氧化物抑制劑3,3-二甲基-1-丁醇治療,可有效改善心房炎癥和連接蛋白重塑,從而降低糖尿病大鼠對房顫的易感性[12]。 電壓依賴性鉀通道Kv1.3 可減少炎性細(xì)胞因子的分泌,在2 型糖尿病大鼠中阻斷Kv1.3,可通過減少炎性細(xì)胞因子干擾素γ 和TNF-α 的分泌,抑制2 型糖尿病大鼠QTc 的延長,并降低發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[13]。 用天然生物類黃酮曲克蘆丁預(yù)處理糖尿病大鼠和對照組,可降低心肌缺血再灌注損傷后心肌炎性細(xì)胞因子TNF-α 和IL-1β 的水平,從而顯著減少室性早搏的數(shù)量,縮短缺血期室顫的持續(xù)時(shí)間,并降低其發(fā)生率,同時(shí)縮短再灌注期大多數(shù)心律失常的持續(xù)時(shí)間,并降低其發(fā)生率[14]。

2.1.2 抗炎因子 抗炎因子IL-10 水平在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠以及STZ 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血清中均顯著降低。 IL-10 可以改善肥胖引起的左心房重構(gòu)和房顫易感性[15]。 STZ 誘導(dǎo)的高血糖小鼠竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間顯著延長、竇房結(jié)組織纖維化水平升高、巨噬細(xì)胞大量浸潤、活性氧產(chǎn)生增加,超極化激活的環(huán)核苷酸門控鉀通道4 表達(dá)減少,而IL-10給藥可以減輕這些反應(yīng),IL-10基因敲除小鼠則反應(yīng)更為明顯[16]。

2.1.3 炎癥小體 近年來,炎癥小體對糖尿病相關(guān)心律失常的影響也越來越得到關(guān)注,其中對NLRP3炎癥小體的研究最多。 MONNERAT 等[17]研究發(fā)現(xiàn),心肌巨噬細(xì)胞中Toll 樣受體2 和NLRP3 炎癥小體激活介導(dǎo)了糖尿病小鼠IL-1β 的產(chǎn)生。 IL-1β 可導(dǎo)致心肌細(xì)胞動作電位持續(xù)時(shí)間延長,鉀電流減少和鈣火花增加,從而觸發(fā)心律失常。 IL-1β 誘導(dǎo)的自發(fā)性收縮事件與鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ(CaMKⅡ)氧化和磷酸化有關(guān)。 通過采用IL-1 受體拮抗劑抑制IL-1β 或通過抑制NLRP3 炎癥小體,可以減少糖尿病相關(guān)心律失常的發(fā)生。 WU 等[18]研究表明,NLRP3 炎癥小體抑制劑格列本脲可顯著抑制糖尿病兔心房caspase-1 活性,并降低血清IL-1β和IL-18 水平,從而降低糖尿病時(shí)房顫的誘發(fā)率和心房傳導(dǎo)不均勻性,加快心外膜傳導(dǎo)速度并能有效抑制纖維化,證實(shí)NLRP3 炎癥小體信號通路與糖尿病狀態(tài)下房顫的發(fā)病有關(guān)。

2.2 氧化應(yīng)激

患糖尿病時(shí),機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高,可能通過多種機(jī)制使心律失常的發(fā)生率升高。 這些機(jī)制包括促發(fā)纖維化等結(jié)構(gòu)重構(gòu)、調(diào)控CaMKⅡ和鈣離子釋放以及影響鉀離子通道電流等。

2.2.1 促發(fā)纖維化等結(jié)構(gòu)重構(gòu) 糖尿病動物心臟可發(fā)生明顯的病理變化和結(jié)構(gòu)重構(gòu),并伴有谷胱甘肽減少和氧化應(yīng)激增加。 在STZ 誘導(dǎo)的血糖波動糖尿病大鼠心房組織中,丙二醛和硫氧還蛋白互作,蛋白表達(dá)顯著增加,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和組織纖維化水平升高,使房顫的發(fā)生率升高[19]。 糖尿病缺血再灌注動物經(jīng)橄欖油預(yù)處理后,谷胱甘肽水平升高,丙二醛水平下降,進(jìn)而糖尿病誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞組織病理學(xué)變化得以改善,缺血再灌注大鼠心律失常的發(fā)生率降低[19]。

2.2.2 調(diào)控CaMKⅡ和鈣離子釋放 糖尿病患者可能會發(fā)生慢性CaMKⅡ激活,并導(dǎo)致心律失常?；继悄虿r(shí),CaMKⅡδ 在S280 位點(diǎn)的O-GlcNAc 糖基化修飾是生成ROS 所必需的。 經(jīng)高血糖處理的心室肌細(xì)胞ROS 生成速度顯著升高,而經(jīng)CaMKⅡ抑制劑KN-93 預(yù)處理的心肌細(xì)胞、全身性或心臟特異性CaMK Ⅱδ基因敲除小鼠心肌細(xì)胞中ROS 生成速度被抑制。 通過抑制CaMKⅡ也可阻止高糖誘導(dǎo)的肌漿網(wǎng)鈣火花釋放,提示糖尿病患者中,CaMKⅡ的激活與ROS 生成和鈣釋放密切相關(guān)[20]。 除了O-GlcNAc 糖基化修飾激活,CaMKⅡ的磷酸化激活也可以調(diào)節(jié)鈉鈣交換體(NCX)的表達(dá),誘導(dǎo)糖尿病患者的心房電重構(gòu)。 黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇可以減少糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激,減少磷酸化CaMKⅡ蛋白表達(dá),從而改善心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[6]。

2.2.3 影響鉀離子通道電流 糖尿病相關(guān)的氧化應(yīng)激,可以通過升高血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生的超氧化物離子水平而減弱鉀通道電流,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制劑羅布麻素或超氧化物歧化酶可逆轉(zhuǎn)糖尿病患者中鉀離子電流的衰減。 患糖尿病時(shí),氧化應(yīng)激的增加還會導(dǎo)致心房中小電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道表達(dá)的減少和電流密度的減小,導(dǎo)致房顫發(fā)生率升高[21]。

2.3 自主神經(jīng)功能異常

糖尿病可造成心臟自主神經(jīng)(包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))功能紊亂,這也是心律失常及猝死發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。 心臟副交感節(jié)后神經(jīng)元興奮性的降低,是導(dǎo)致2 型糖尿病心肌梗死后惡性室性心律失常發(fā)生的重要原因之一[22]。 2 型糖尿病小鼠心臟室性心律失常易感性增加,與其星狀交感神經(jīng)節(jié)釋放神經(jīng)遞質(zhì)不同步、左心室游離壁酪氨酸羥化酶顯著降低有關(guān),提示交感神經(jīng)功能紊亂在糖尿病致室性心律失常中起著重要作用[23]。 短期糖尿病可導(dǎo)致遠(yuǎn)端心肌副交感神經(jīng)失活,6 個(gè)月時(shí)副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)失活進(jìn)一步加重。 糖尿病室性心律失常誘發(fā)增加,與心臟神經(jīng)失活和交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)比例失衡有關(guān)[24]。 間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)心臟神經(jīng)萌發(fā),使副交感神經(jīng)纖維與交感神經(jīng)纖維的比例增大,從而抑制糖尿病大鼠室性心律失常的誘發(fā)[25]。 此外,心率變異性在很大程度上受到自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響。 LIU 等[26]研究發(fā)現(xiàn),副交感神經(jīng)系統(tǒng)激動劑卡巴膽堿對心率的抑制作用較小,而去除卡巴膽堿后2 型糖尿病db/db 小鼠的心率恢復(fù)時(shí)間縮短。 卡巴膽堿可降低正常小鼠竇房結(jié)細(xì)胞中自發(fā)動作電位的激發(fā)頻率,而該作用在db/db 小鼠中減弱。 db/db 小鼠竇房結(jié)細(xì)胞中G 蛋白信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子4(RGS4)的表達(dá)增加,抑制RGS4 可逆轉(zhuǎn)乙酰膽堿激活的K+電流(IKACh)的脫敏作用和IKACh失活速度,改善其對卡巴膽堿的反應(yīng)。 因此,糖尿病小鼠副交感神經(jīng)系統(tǒng)對心率的調(diào)節(jié)受損是由于竇房結(jié)肌細(xì)胞對副交感神經(jīng)系統(tǒng)激動劑的反應(yīng)性降低,以及對RGS4 活性的抑制增強(qiáng)所致。

2.4 線粒體功能異常

在患有心律失常的糖尿病患者中,可檢測到線粒體形態(tài)和能量代謝的異常。 線粒體是心肌能量代謝的核心。 患糖尿病時(shí),心肌細(xì)胞線粒體發(fā)生功能障礙,包括能量代謝障礙、呼吸鏈功能受損、生物合成下降以及線粒體動力學(xué)異常等,從而產(chǎn)生過量的ROS,損害心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的穩(wěn)態(tài)和膜的興奮性,進(jìn)而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[27]。 在糖尿病患者中,線粒體功能異常致心律失常的潛在機(jī)制如下:

2.4.1 線粒體ROS 生成增加 線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一種關(guān)鍵的線粒體外膜蛋白,與內(nèi)膜陰離子通道和線粒體膜過渡孔的緊密結(jié)合使其在ROS 誘導(dǎo)的ROS 釋放(ROS-induced ROS release,RIRR)等過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。 在患有糖尿病等情況下,ROS 的過度產(chǎn)生可激活ROS 敏感的內(nèi)膜陰離子通道,并通過RIRR 途徑進(jìn)一步使ROS 水平升高。 氧化應(yīng)激的加劇進(jìn)而引起線粒體膜電位去極化,導(dǎo)致線粒體功能障礙、缺血性損傷和電重構(gòu),觸發(fā)心律失常[28]。

2.4.2 線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡 線粒體可以通過線粒體Ca2+單轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等直接調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)Ca2+。 代謝綜合征患者和小鼠房顫發(fā)生率的升高與線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常引發(fā)的線粒體穩(wěn)態(tài)受損相關(guān),通過激活線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,可減少代謝綜合征小鼠房顫的誘發(fā)[29]。 依折麥布和雙硫侖被認(rèn)為是線粒體Ca2+新型攝取增強(qiáng)劑,毫摩爾每升的濃度即可導(dǎo)致肌漿網(wǎng)-線粒體Ca2+轉(zhuǎn)移,減少新發(fā)心律失常的發(fā)生[30]。

2.4.3 影響動作電位復(fù)極 野生型小鼠高脂飲食后,會出現(xiàn)QT 間期延長、誘導(dǎo)性室速發(fā)生率升高、心室復(fù)極異常。 復(fù)極異常與電壓門控性鉀通道蛋白Kv1.5 水平的降低有關(guān)。 而線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白心肌特異性基因敲除小鼠被給予高脂飲食后,上述現(xiàn)象的發(fā)生均減少,原因是線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白敲除可抑制CaMKⅡ的激活以及蘭尼定受體2的氧化。 同樣,通過抑制CaMKⅡ可保護(hù)心肌細(xì)胞,避免高脂飲食引發(fā)的線粒體功能障礙,進(jìn)而減少誘導(dǎo)性室速的發(fā)生[31]。 在過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 輔激活因子-1β(peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1β,PGC-1β)基因敲除小鼠中,心肌細(xì)胞動作電位的最大上升速度降低,動作電位潛伏期延長,有效不應(yīng)期縮短,而APD不變。 PGC-1β 的缺失會導(dǎo)致動作電位生成異常和傳導(dǎo)受損,細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)改變,以及纖維化程度加劇,造成室性心律失常的發(fā)生率明顯升高[32]。 小鼠心房基因轉(zhuǎn)錄組測序表明,PGC-1β基因敲除降低了Na+-K+-ATP 酶、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶、 K+通道的基因轉(zhuǎn)錄和膽堿能受體功能。 年齡增長和PGC-1β基因敲除均可改變超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道4(Hcn4 通道)的轉(zhuǎn)錄水平,而Hcn4 通道可影響心房自律性[33]。

2.4.4 線粒體呼吸鏈異常 老齡ZDF 糖尿病大鼠采用煙酸衍生物BGP-15 治療后,細(xì)胞色素c 氧化酶和ATP 合成酶的活性和表達(dá)升高,BGP-15 對心肌線粒體呼吸起保護(hù)作用,從而減少心律失常的發(fā)生[34]。 藥物羅布麻可通過抑制NADPH 氧化酶改善線粒體功能,包括減少線粒體呼吸控制率受損,從而降低糖尿病相關(guān)房顫的誘發(fā)率[35]。 高果糖喂養(yǎng)會增加小鼠心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)與線粒體的距離,增加人線粒體融合素2、G 蛋白偶聯(lián)受體75、電壓依賴性陰離子通道蛋白表達(dá),降低鈣離子保留能力,同時(shí)使線粒體O2消耗率升高、線粒體呼吸控制率降低、H2O2產(chǎn)生增加。 而CaMK Ⅱ基因抑制的小鼠(AC3-I轉(zhuǎn)基因小鼠)在高果糖喂養(yǎng)后,不發(fā)生上述變化或變化不明顯,且心臟蘭尼定受體2 活性增加和肌漿網(wǎng)Ca2+泄漏減少,表明CaMKⅡ介導(dǎo)了糖尿病前期小鼠的線粒體呼吸和代謝改變[36]。

2.4.5 線粒體生物合成和動力學(xué)異常 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑恩格列凈可通過PGC-1α—核呼吸因子-1—線粒體轉(zhuǎn)錄因子A 信號通路,改善心房線粒體呼吸功能、線粒體膜電位和線粒體生物合成受損,減少糖尿病大鼠房顫的誘發(fā)[37]。 線粒體分裂抑制劑Mdiv-1 可有效減少線粒體ROS 生成、膜電位去極化、線粒體腫脹等,從而降低糖尿病前期大鼠缺血再灌注損傷期的心律失常發(fā)生率[38]。 達(dá)格列凈給藥可使糖尿病大鼠降低的電壓門控K+通道電流增大,保持去極化的線粒體膜電位,改變線粒體分裂和融合相關(guān)蛋白水平,并顯著增強(qiáng)細(xì)胞質(zhì)Ca2+穩(wěn)態(tài),改善線粒體功能,并通過減少氧化應(yīng)激抑制心室復(fù)極的延長[39]。

2.5 電重構(gòu)

糖尿病患者中,心律失常的高誘發(fā)率和心臟電生理參數(shù)異常,與心肌細(xì)胞動作電位的變化和心肌細(xì)胞離子通道(包括鈉通道、鈣通道和鉀通道等)的重構(gòu)密切相關(guān)。

2.5.1 電壓門控性鈉通道與晚鈉通道 電壓門控性鈉通道是心肌細(xì)胞膜中最重要的去極化陽離子通道之一,其電流(INa)大小是動作電位除極速度的主要決定因素。 在Akita 1 型糖尿病小鼠中,心房肌細(xì)胞INa降低,鈉通道蛋白的表達(dá)減少導(dǎo)致P 波持續(xù)時(shí)間延長,心房傳導(dǎo)速度降低[40]。 胰島素治療可通過增加INa改善糖尿病小鼠的心房傳導(dǎo)。 峰鈉電流后的持續(xù)性內(nèi)向鈉流被稱為晚鈉電流(INaL)。 糖尿病小鼠心房肌細(xì)胞中INaL的增加可以顯著延長心肌細(xì)胞APD,并促進(jìn)房顫的發(fā)展。 而INaL抑制劑(GS967)可縮短APD,并降低房顫的發(fā)生率。

2.5.2 鈣通道 L-型鈣電流(ICaL)是動作電位復(fù)極階段激活的去極化電流。 在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心房肌細(xì)胞中,ICaL的最大電流密度顯著高于對照組,糖尿病組的穩(wěn)態(tài)ICaL激活曲線向左移動,激活斜率降低,而失活曲線向右移動,失活斜率升高[41]。通過采用ruboxistaurin 選擇性抑制蛋白激酶C-β,可減少ICaL的激活,并抑制糖尿病大鼠心房重塑,從而降低房顫的誘發(fā)率。

2.5.3 鉀通道 BOHNE 等[9]研究發(fā)現(xiàn),db/db 小鼠心房肌細(xì)胞中的心房IK(主要包括瞬時(shí)外向鉀電流Ito和超快速延遲整流鉀電流IKur)減少。 ZDF 糖尿病大鼠Ito和IKur的心房電流密度低于對照組,相應(yīng)編碼蛋白Kv4.3 和Kv1.5 的表達(dá)水平顯著下調(diào)。此外,小電導(dǎo)鈣激活鉀通道(SK通道)在糖尿病相關(guān)房顫中起著重要作用。 糖尿病大鼠心房肌細(xì)胞的SK電流顯著降低,APD 延長。 而二甲雙胍可通過抑制蛋白激酶C 信號通路來阻止SK通道的改變[42]。

2.6 血糖水平及血糖波動

2.6.1 血糖水平 高血糖可引起糖尿病相關(guān)的心律失常,然而在降糖治療尤其是在胰島素治療中,低血糖仍然是一種不可避免的風(fēng)險(xiǎn)。 嚴(yán)重的低血糖可導(dǎo)致包括室性早搏、心動過速和高度心臟傳導(dǎo)阻滯在內(nèi)的心律失常,甚至致命性心律失常的發(fā)生。 Candace 團(tuán)隊(duì)對低血糖誘導(dǎo)的心律失常進(jìn)行了系列研究,提出胰島素缺乏型糖尿病大鼠在嚴(yán)重低血糖期間會出現(xiàn)致命性心律失常[43],這與心臟氧化應(yīng)激增加有關(guān);而維生素E 治療可以通過減少氧化應(yīng)激,減少嚴(yán)重低血糖導(dǎo)致的致命性心律失常的發(fā)生。 該團(tuán)隊(duì)還證實(shí),通過迷走神經(jīng)激活煙堿受體的乙酰膽堿是嚴(yán)重低血糖誘導(dǎo)的致命性心律失常的主要介質(zhì)之一[44]。 反復(fù)出現(xiàn)的中度低血糖可減少嚴(yán)重低血糖引發(fā)的致命性心律失常[45]。 然而,低血糖對糖尿病相關(guān)心律失常發(fā)生的影響機(jī)制目前尚未完全明確。

2.6.2 血糖波動 越來越多的研究證實(shí),血糖波動比持續(xù)性高血糖更能促進(jìn)糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。 血糖波動是指血糖水平在高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)。 目前臨床及基礎(chǔ)研究均已證實(shí)血糖波動會增加各類心律失常的發(fā)生。 臨床研究表明,老年糖尿病患者平均血糖波動幅度、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、最大血糖波動幅度等血糖波動指標(biāo)均顯著高于中年患者,且心房早搏、成對房性早搏、房性心動過速和室性早搏的發(fā)生率升高,表明老年患者血糖波動較大,更易發(fā)生心律失常[46]。 冠狀動脈搭橋手術(shù)后房顫的發(fā)生率也隨著患者血糖波動幅度的增大而升高[47]。 SAITO 等[48]對血糖波動模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn),硫氧還蛋白相互作用蛋白表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致的ROS 水平升高,會導(dǎo)致血糖波動加劇、心臟纖維化,從而使房顫的發(fā)生率升高。 此外,血糖波動大鼠的室性心律失常誘發(fā)率顯著升高。

3 小結(jié)

心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在糖尿病患者中顯著升高,表明糖尿病是致心律失常發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一。 它的機(jī)制復(fù)雜,可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)功能異常、線粒體功能異常、電重構(gòu)、血糖水平及血糖波動等有關(guān),而上述幾方面也會相互影響,共同導(dǎo)致糖尿病相關(guān)心律失常的發(fā)生。 比如,線粒體功能異常不僅會通過影響氧化應(yīng)激而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu),而且還可能通過調(diào)控離子通道影響心肌電重構(gòu)。 血糖波動時(shí)氧化應(yīng)激水平升高,也可能造成心肌的結(jié)構(gòu)重構(gòu)與電重構(gòu)。 此外,也有不少臨床研究觀察抗糖尿病藥物(如恩格列凈、達(dá)格列凈等)對室性及房性心律失常的影響,但其分子機(jī)制尚不明確。 因此,需要更多的研究對糖尿病相關(guān)心律失常的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探索,從而為該病的防治提供新靶點(diǎn)。