骨纖維結(jié)構(gòu)不良診斷與治療研究進(jìn)展

孟志超 王宇澤 賀星香 楊文騫 侯星光

骨纖維結(jié)構(gòu)不良（FD）是一種很少見的先天性良性腫瘤性疾病，其組織學(xué)特征為正常骨骼組織和骨髓被異常增生的纖維組織以及不成熟的骨小梁代替，國內(nèi)習(xí)慣稱該疾病為“纖維異樣增殖癥”，新版世界衛(wèi)生組織骨腫瘤分類將其歸于“骨的其他間葉性良性腫瘤”，不再歸于“未明確性質(zhì)的良性腫瘤”[1]。

FD 可分為單骨型（MFD）和多骨型（PFD），當(dāng)合并內(nèi)分泌系統(tǒng)病變和（或）皮膚病變時稱為McCune-Albright 綜合征（MAS），當(dāng)合并肌肉黏液瘤時稱為Mazabraud 綜合征，Mazabraud 綜合癥和MAS 偶可同時發(fā)生[2]。在我國FD 的報道多以個案為主，本文回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對該疾病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及診療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對于該病的認(rèn)識。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 基因突變

FD 是由GNAS1基因突變引起的疾病[3]，GNAS1基因編碼Gs 蛋白的亞基活性刺激肽1。Gs 蛋白是一種位于細(xì)胞膜表面的重要信號傳導(dǎo)通路蛋白，Gs 蛋白被激活后,其亞基（Gs）與三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合產(chǎn)生一系列磷酸化反應(yīng)，引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的表達(dá)。信號傳導(dǎo)結(jié)束后，Gs發(fā)揮GTP 水解酶的作用，使GTP 回到無活性狀態(tài)，因此Gs 蛋白激活所產(chǎn)生的刺激效應(yīng)不會被放大。當(dāng)基因發(fā)生突變后，Gs的酶活性降低，導(dǎo)致信號傳導(dǎo)作用持續(xù)激活，cAMP 表達(dá)增高[4-5]，依賴cAMP 激活的靶器官相應(yīng)出現(xiàn)功能亢進(jìn)并產(chǎn)生異常的生物學(xué)效應(yīng)。同時，體內(nèi)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子因Gs 蛋白的持續(xù)激活而出現(xiàn)下降，成骨細(xì)胞分化受到抑制，而破骨細(xì)胞活動卻被激活，二者的反常活動進(jìn)一步造成了骨骼系統(tǒng)的病變。

GNAS1基因突變通常發(fā)生在胚胎孕育早期，隨著胚胎發(fā)育，突變細(xì)胞可存在于不同時期，并與正常體細(xì)胞隨機(jī)嵌合，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)多種多樣[6]。該疾病因?yàn)槭求w細(xì)胞突變所致，沒有遺傳性，不會影響后代。

1.2 染色體異常

染色體及形態(tài)學(xué)國際研究小組（CHAMP）對3 例FD 患者進(jìn)行染色體核型分析顯示，3 例患者均增多1 個 2 號染色體。也有文獻(xiàn)報道，F(xiàn)D 患者中存在染色體核型異常[7]。因此，染色體畸變可能是FD 的致病原因之一。

1.3 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素（IL）- 6 可使破骨細(xì)胞活性增加，從而抑制成骨活動。Motomura 等[8]和Riminucci 等[9]通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病變組織中IL- 6 水平較高時，不僅突變細(xì)胞可自發(fā)分泌IL-6，周圍正常細(xì)胞因受到高水平cAMP 的刺激，也可以分泌較多的IL-6。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 骨骼系統(tǒng)

FD 可侵犯人體任意骨骼，常見的受累骨骼為股骨、顱面骨、脛骨、肋骨和骨盆，其中以股骨最多見，而累及椎體不常見。成年之前該病一般不累及骨骺，成年之后一般不累及關(guān)節(jié)[10]。然而，Gwark 等[11]報道了1 例未成年FD 患者骨骺受累案例，患者為14 歲亞洲女孩，骨骼病變表現(xiàn)為脛骨骨骺受累。

因青春期前骨代謝活躍，所以FD 患者骨骼系統(tǒng)的癥狀一般出現(xiàn)在青春期前，并隨著年齡增長和骨代謝水平降低，病變逐步趨于靜止。Corsi 等[12]對13 例FD 患者病變標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，骨骼系統(tǒng)的病變程度與年齡表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)的關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí) FD 存在年齡自限性。

骨骼系統(tǒng)癥狀在早期不易被患者察覺，只有出現(xiàn)疼痛、畸形、病理性骨折、神經(jīng)壓迫癥狀等表現(xiàn)時才會就醫(yī)，其中骨痛是最常見的就診原因。Kelly 等[13]對78 例患者（35 例兒童、43 例成人）的研究發(fā)現(xiàn)，疼痛在成人中更常見且更嚴(yán)重。他們的研究顯示，81%的成人患者和49%的兒童患者表現(xiàn)出骨痛，疼痛會隨著年齡增加而加重，這與骨骼代謝指標(biāo)隨著年齡增加而降低的現(xiàn)象恰恰相反。該研究還發(fā)現(xiàn)，疼痛與骨骼的病變程度不存在相關(guān)性。與此類似，F(xiàn)lorenzano 等[14]的研究也得出疼痛與骨骼病變程度不相關(guān)的結(jié)論。

中國一直強(qiáng)調(diào)糧食安全，強(qiáng)調(diào)糧食的自給自足。從國內(nèi)的情況來看，糧食產(chǎn)量不斷增加，截至2015年，中國實(shí)現(xiàn)了糧食生產(chǎn)的“十二連增”，但糧食自給率卻在下降，玉米、小麥和大米的進(jìn)口量都在翻倍增長，大豆需求量更是在過去的十?dāng)?shù)年間激增，使得中國成為全球最大的大豆進(jìn)口貿(mào)易國和消費(fèi)國。

骨骼系統(tǒng)其他癥狀則隨累及骨骼的不同而不同。當(dāng)累及脊柱時，可能引起椎體骨折、脊柱側(cè)彎等；當(dāng)累及顱面部時，因顱面部特殊的解剖結(jié)構(gòu)，癥狀較其他部位出現(xiàn)更早，常為不對稱病變，面部的硬性凸起被稱為“獅子樣面容”，病變嚴(yán)重時甚至造成視神經(jīng)、聽神經(jīng)的壓迫癥狀，導(dǎo)致患者失聰、失明。股骨近端是病理性骨折的好發(fā)部位，在自身重力或外力作用下，病變骨質(zhì)發(fā)生骨折，隨后發(fā)生畸形愈合，并隨著骨骼發(fā)育逐漸形成髖內(nèi)翻畸形，即經(jīng)典的“牧羊拐畸形”，股骨近端也因此成為畸形好發(fā)部位。骨折在6～10 歲時最容易發(fā)生，發(fā)生率隨著年齡增長逐漸下降，尤其是股骨骨折最明顯，這與該階段骨骼代謝活躍明顯相關(guān)[15]。

雖然FD 為良性腫瘤，但依然存在惡變可能，且任何類別的FD 都存在惡變可能，其中最常見的惡變類型為骨肉瘤。研究顯示，PFD 較MFD 惡變發(fā)生率更高，在MAS 和 Mazabraud 綜合征患者中該現(xiàn)象尤為明顯[16]。

2.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)病變可表現(xiàn)為性早熟、甲狀腺功能亢進(jìn)、生長激素分泌過多、低磷血癥和新生兒皮質(zhì)醇增多癥。

MAS 患者的性早熟是一種促性腺激素非依賴性的外周性性早熟，多見于女性，最常見的表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，雌激素自主分泌過多，生長加速，第二性征提前出現(xiàn)。此外，還可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性卵巢囊腫，有的卵巢囊腫可持續(xù)到成年并引起不規(guī)則月經(jīng)。如果不進(jìn)行規(guī)范治療則可能導(dǎo)致骨齡提前，并影響最終身高。性早熟在男性患者中較少見，患者睪丸體積表現(xiàn)多樣，因此睪丸大小并不能反映男性患兒的性早熟情況。

甲狀腺功能亢進(jìn)常在兒童時期逐漸進(jìn)展，并在成年后長期存在。Celi 等[17]對100 例MAS 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，54%的患者存在甲狀腺功能受累。

生長激素分泌過多通常表現(xiàn)為生長加速，甚至發(fā)展為肢端肥大。生長激素分泌亢進(jìn)需與性早熟和甲狀腺功能亢進(jìn)相區(qū)分，三者均可表現(xiàn)為生長速度過快。

FD 患者中，病變骨骼細(xì)胞過度分泌成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）-23 和腎磷酸鹽消耗比較常見，但因存在代償調(diào)節(jié)機(jī)制，低磷血癥并不常見。FGF-23 水平與FD 嚴(yán)重程度和骨骼受累程度呈正相關(guān)，所以低磷血癥通常只在骨骼疾病負(fù)擔(dān)高的患者中發(fā)生。

新生兒皮質(zhì)醇增多癥僅在出生后第1 年出現(xiàn)，可表現(xiàn)為生長緩慢、滿月臉、毛發(fā)增多等癥狀，嚴(yán)重時可導(dǎo)致患兒死亡，約1/3 的患兒可自發(fā)消退，這可能與腎上腺功能退化相關(guān)[18-19]。

2.3 皮膚病變

Café-au-lait 斑常是MAS 患者的首發(fā)癥狀，在出生時或出生后不久便會顯現(xiàn)，但常被當(dāng)成胎記而忽略。該斑呈邊緣不規(guī)則的鋸齒狀，并按照Blaschko 線分布，一般不跨過身體中線[20]。皮膚病變大小與疾病嚴(yán)重程度不相關(guān)。

3 診斷

全身骨掃描檢查較敏感，可以發(fā)現(xiàn)潛在的骨骼病損部位，尤其對受累骨髓更加敏感。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D 患者不同部位骨骼病變的全身骨顯像可表現(xiàn)為不同特征，四肢長骨病變表現(xiàn)為沿長軸方向的干狀濃聚，肋骨病變?yōu)闂l索狀濃聚，顱面部及髂骨病變呈塊狀濃聚，PFD 患者則提示病變多位于身體的中線一側(cè)[21]。對5 歲及以上FD 患者行全身骨掃描檢查，幾乎可以發(fā)現(xiàn)所有伴臨床癥狀的骨骼病變，而5 歲前檢查常出現(xiàn)假陰性結(jié)果[22]。

2019 年的FD/MAS 診治指南指出，當(dāng)FD 合并≥1 個骨骼外表現(xiàn)或存在≥2 個骨骼外癥狀時，可診斷為 MAS[22]。FD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測，但因?yàn)椴∽兊耐蛔兗?xì)胞呈鑲嵌式分布，在檢測時由于取樣部位不同，經(jīng)常出現(xiàn)假陰性結(jié)果，因此對于取樣部位、檢測技術(shù)有較高的要求。

4 治療

4.1 骨骼病變治療

藥物治療的主要目的在于緩解FD患者的骨痛，臨床較為常用的為雙膦酸鹽類藥物，該類藥物通過抑制破骨細(xì)胞活動及促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡來緩解疼痛。帕米膦酸鈉、唑來膦酸鈉和阿侖膦酸鈉是目前常用的3 種藥物，但其是否可以延緩疾病進(jìn)展仍有一定爭議。

Florenzano 等[14]對178 例FD 患者進(jìn)行回顧性研究，其中73 例接受雙膦酸鹽類藥物治療。他們發(fā)現(xiàn)，患者FD 活動性指標(biāo)（骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物）的下降與接受雙膦酸鹽類藥物治療無關(guān)，同時雙膦酸鹽類藥物不能阻止兒童FD 患者的病變進(jìn)展。Ozdemir Kutbay 等[23]對5 例接受雙膦酸鹽類藥物治療的FD 患者進(jìn)行隨訪研究，其中4 例使用帕米膦酸鹽，1 例使用唑來膦酸鹽。他們發(fā)現(xiàn)，治療后患者骨痛癥狀明顯緩解，骨代謝指標(biāo)降低，但病變部位骨密度沒有改善，影像學(xué)檢查也沒有發(fā)現(xiàn)明顯變化，他們認(rèn)為尚無法確定雙膦酸鹽類藥物能緩解疾病進(jìn)展。Chan 等[24]研究認(rèn)為，對于嚴(yán)重FD 患兒，長期靜脈注射帕米膦酸鹽是安全的，并能持續(xù)緩解骨痛，但不能阻止病變進(jìn)展。

而另一些學(xué)者則提出不同觀點(diǎn)。Kos 等[25]對6例使用帕米膦酸鹽治療的單純顱面部FD 患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的疼痛癥狀均得到有效控制，病變部位骨密度也較前好轉(zhuǎn)，且疾病沒有進(jìn)一步發(fā)展。他們認(rèn)為，對于單純顱面部FD 患者，帕米膦酸鹽是有效的治療方法。Tripathy 等[26]對10 例平均年齡9.1 歲的FD 患兒采用靜脈注射唑來膦酸鹽治療，每間隔6 個月隨訪1 次，隨訪 2 年的結(jié)果顯示，患兒骨痛明顯緩解；影像學(xué)檢查顯示所有患兒的局部溶骨性病變、骨皮質(zhì)增厚病變均有所好轉(zhuǎn)，病變部位也沒有新發(fā)骨折。Boyce 等[27]開展了一項(xiàng)2年隨機(jī)對照雙盲研究，評估阿侖膦酸鈉治療FD 的療效，研究納入40 例患者( 24 例成人，16 例兒童)，研究結(jié)果顯示患者骨骼受累部位及正常部位的骨密度均明顯增加，骨代謝指標(biāo)也明顯降低。

近些年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)地舒單抗和地諾單抗對緩解FD 患者的骨痛、延緩骨骼病變進(jìn)展有一定療效[28-32]。

當(dāng)骨骼病變嚴(yán)重，導(dǎo)致病理性骨折及發(fā)生畸形、壓迫等癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時，可采取手術(shù)治療。根據(jù)病變部位不同，可采取不同的手術(shù)方式，包括病灶清除、截骨、植骨、骨重建、關(guān)節(jié)置換等。由于股骨近端最常受累，許多學(xué)者提出關(guān)于股骨近端病變的分型方法以指導(dǎo)手術(shù)，如Guille 分型[33]、Zhang 等[34]提出的分型，但迄今為止，還沒有一種分型獲得共識。

患者年齡是FD手術(shù)治療預(yù)后的獨(dú)立影響因素。在兒童期，因骨代謝活躍，手術(shù)后容易復(fù)發(fā)，因此對于非必要手術(shù)的患者如肢體無明顯畸形、病灶破壞范圍較小、發(fā)生病理性骨折風(fēng)險較低等患者，應(yīng)在骨骼發(fā)育成熟后再考慮手術(shù)治療。但對于股骨近端的“牧羊拐”畸形、病理性骨折等嚴(yán)重的骨骼病變，應(yīng)盡早手術(shù)，以避免發(fā)生更嚴(yán)重的畸形。

4.2 其他病變治療

內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的治療至關(guān)重要，其功能紊亂可進(jìn)一步加重FD 患者骨骼系統(tǒng)的病變。對于性早熟癥狀，女性患兒通常使用第三代芳香化酶抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑，目的在于減少陰道流血，延緩骨骺閉合。長期的自主性性激素分泌可導(dǎo)致中樞性性早熟的發(fā)展，此時需加用促性腺激素釋放激素激動劑治療。對男性患兒一般應(yīng)用睪酮受體阻滯劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑。對于甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，可以采用藥物治療、手術(shù)治療和放射治療，首選藥物治療，當(dāng)藥物治療無效時，可以采用手術(shù)治療。對于生長激素分泌過多的患者，可以使用生長激素類似物或聯(lián)合生長激素受體拮抗劑進(jìn)行治療。顱面部是骨骼系統(tǒng)中受生長激素影響最大的部位[35]，當(dāng)藥物治療無法控制病變時可行手術(shù)治療。

皮膚病變通常不需要治療，當(dāng)累及毛囊導(dǎo)致禿發(fā)或口腔黏膜受累時，可給予對癥治療。

5 結(jié)語

FD 的發(fā)病機(jī)制及治療方案仍有一定爭議，該疾病并不多見，且臨床表現(xiàn)多樣，容易誤診、漏診。對此，需要臨床醫(yī)生提高對該疾病的認(rèn)識，多學(xué)科聯(lián)合診療此疾病。基因診斷是FD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，由于其病變部位的多樣性及鑲嵌性分布的特點(diǎn)，極易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，所以對于取樣部位及檢測技術(shù)有更高的要求，應(yīng)注意單一部位單次檢測結(jié)果陰性并不能排除該病。在未來的研究中，提高檢測技術(shù)的敏感性、準(zhǔn)確性，尋找更精準(zhǔn)的檢測靶點(diǎn)均是極為重要的。同時，尋找根治方法也是研究重點(diǎn)。