姜黃素治療脊髓損傷研究進(jìn)展

吳穎浩 徐建廣

脊髓損傷是一種嚴(yán)重的創(chuàng)傷性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，往往可以導(dǎo)致受損節(jié)段以下神經(jīng)功能障礙，從而嚴(yán)重影響患者的感覺功能、運(yùn)動(dòng)功能和自主活動(dòng)能力，不僅會(huì)大大降低患者的生活質(zhì)量，而且會(huì)給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在2016 年，全世界就有930 000 人發(fā)生脊髓損傷(即每100 000 人中有13 人)[1]。因此，合理、有效的脊髓損傷治療方法亟待發(fā)現(xiàn)。脊髓損傷可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩類，原發(fā)性損傷主要為椎間盤、骨碎片、韌帶等處受到的外力造成脊髓或其血管組織受壓甚至發(fā)生撕裂[2]，繼發(fā)性損傷則涉及細(xì)胞通透性增加、細(xì)胞壞死、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脫髓鞘和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成等多種病理生理過程[3]。脊髓損傷的治療一直是醫(yī)學(xué)界的一大難題，傳統(tǒng)的治療方法主要有早期手術(shù)減壓、康復(fù)運(yùn)動(dòng)、電刺激、神經(jīng)營養(yǎng)因子和激素治療等[4-7]，但其療效均十分有限。姜黃素因具有抗炎、抗氧化應(yīng)激等特性，已被廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[8]。不少研究也證實(shí)，姜黃素具有促進(jìn)脊髓損傷功能恢復(fù)的作用。該文就姜黃素治療脊髓損傷的機(jī)制進(jìn)行探討。

1 姜黃素治療脊髓損傷的機(jī)制

姜黃素是從中藥姜黃中分離提取的一種化合物，具有抗炎、抗癌、抗氧化、抗感染、抗細(xì)胞凋亡等多種藥理作用[9-12]。活體組織研究已證實(shí)，姜黃素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，這是因?yàn)槠浞肿恿啃∏揖哂袠O性結(jié)構(gòu)，更易于透過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮作用[13]。姜黃素治療脊髓損傷的機(jī)制涉及以下幾個(gè)方面。

1.1 抑制炎癥反應(yīng)

脊髓損傷后，促炎因子分泌增加，抗炎因子表達(dá)減少，可導(dǎo)致脊髓微環(huán)境紊亂。促炎因子主要包括白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-2、IL-4、IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF）-，而抗炎因子主要為IL-10。促炎因子生成減少和抗炎因子表達(dá)增加，均與恢復(fù)脊髓損傷功能密切相關(guān)。

人核因子E2 相關(guān)因子（Nrf）2 是體內(nèi)重要的抗炎因子。Jin 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過激活Nrf 2 表達(dá)來降低TNF-、IL-1、IL-6 等，從而促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)。激活核因子（NF）-B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是脊髓損傷誘發(fā)炎癥反應(yīng)的重要一環(huán)。脊髓損傷可以激活NF-B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引發(fā)IL-4、IL-6 、IL-1、TNF-等促炎物質(zhì)釋放，引起嚴(yán)重的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，從而加重神經(jīng)損傷[15]。有研究結(jié)果顯示，姜黃素不但可以促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)，而且可以通過抑制NF-B 過度活化避免脊髓進(jìn)一步損傷[16]。Ni 等[17]發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷可引發(fā)NF-B和多種促炎因子表達(dá)上調(diào)，而姜黃素能顯著降低NF-B 及IL-6 、IL-1、TNF-的表達(dá)水平，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。此外，JAK/STAT 通路是另一個(gè)重要的炎癥相關(guān)通路。JAK 和轉(zhuǎn)錄因子STAT 均與細(xì)胞生長、分化、免疫等生物活動(dòng)相關(guān)，兩者的活性均會(huì)受到受體酪氨酸激酶（RTK）調(diào)節(jié)。RTK 可以激活JAK，激活后的JAK 則會(huì)與STAT 結(jié)合并激活STAT，最終啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。研究顯示，姜黃素可以抑制JAK 與STAT 結(jié)合，進(jìn)而抑制JAK/STAT 通路活化，最終發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用[18]。Li 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過細(xì)胞自噬降低炎癥因子水平，而抑制細(xì)胞自噬則會(huì)在一定程度上減弱姜黃素的神經(jīng)保護(hù)作用，可表現(xiàn)為炎癥因子、細(xì)胞凋亡增加，提示姜黃素可通過細(xì)胞自噬促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)。

1.2 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機(jī)體氧化能力與抗氧化能力失衡的結(jié)果，活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）濃度過高，則抗氧化能力相對(duì)較低，由此產(chǎn)生大量的氧自由基并發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用（LP），會(huì)對(duì)細(xì)胞和組織造成損傷。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）是較重要的抗氧化酶；丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)物，可以用于判斷細(xì)胞受自由基損傷的嚴(yán)重程度。姜黃素的抗氧化作用歸功于它能上調(diào)氧化調(diào)節(jié)系統(tǒng)和相應(yīng)抗氧化酶的表達(dá)[20]。

Alvarado-Sancheza 等[21]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，脊髓損傷后注射姜黃素溶液可有效降低MDA 水平,并提高一氧化氮（NO）水平, 但對(duì)CAT 和SOD 等水平無明顯影響。一項(xiàng)大樣本臨床薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠降低MDA 水平并提高抗氧化酶水平，提示姜黃素有明顯的抗氧化應(yīng)激能力[22]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠顯著提升GSH-Px、SOD 和CAT 水平，并降低MDA 水平，證實(shí)姜黃素治療脊髓損傷的機(jī)制是通過抗氧化應(yīng)激作用發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)功能[23]。Gokce 等[24]對(duì)脊髓損傷治療的研究表明，與甲基強(qiáng)的松龍組相比，姜黃素組炎癥因子水平降低較明顯，LP 較弱而MDA 生成較少，同時(shí)SOD 和GSH-Px 生成較多，細(xì)胞凋亡受抑制和神經(jīng)功能改善均較明顯，提示姜黃素抗氧化應(yīng)激能力較強(qiáng)。

1.3 減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡

脊髓損傷后，神經(jīng)元會(huì)釋放天冬氨酸和谷氨酸等大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，同時(shí)天冬氨酸和谷氨酸攝取減少，最終導(dǎo)致存在于細(xì)胞間隙的天冬氨酸和谷氨酸濃度明顯升高。這些興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與細(xì)胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NR2A）結(jié)合后，大量鈣離子（Ca2+）內(nèi)流，最終導(dǎo)致Ca2+超載。Ca2+超載可介導(dǎo)一系列引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞興奮的毒性反應(yīng)，是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡和壞死的主要原因。

Zhang 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)于脊髓損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是抑制一氧化二氮合酶和NR2A 表達(dá)，而一氧化二氮合酶和NR2A 已被證實(shí)可參與脊髓損傷后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，因此姜黃素有可能通過下調(diào)一氧化二氮合酶和NR2A 表達(dá)來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥狀態(tài)下具有雙重作用，過度激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性，防止神經(jīng)元損傷和凋亡，從而有利于神經(jīng)元存活[26]。此外，有證據(jù)顯示姜黃素可以通過調(diào)節(jié)抗凋亡基因和促凋亡基因來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。郝琴等[27]研究表明，姜黃素可以促進(jìn)抗凋亡蛋白B 淋巴細(xì)胞瘤（Bcl-2）基因表達(dá)，同時(shí)抑制半胱天冬酶和促凋亡蛋白Bcl-2 關(guān)聯(lián)蛋白（BAX）基因表達(dá)，從而通過減少細(xì)胞凋亡來促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)。

1.4 抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成

脊髓損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞開始活化并大量增殖，可導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成，并通過分泌硫酸軟骨素蛋白多糖（GSPG）等多種抑制分子阻礙軸突和髓鞘再生[28]，是脊髓損傷功能恢復(fù)的主要障礙。有研究發(fā)現(xiàn)，與無姜黃素納米配方對(duì)照組相比，有姜黃素納米配方治療組的大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕區(qū)域明顯較小，提示姜黃素可以抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成[29]。

不少研究均發(fā)現(xiàn)，NF-B 和TGF--SOX9 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是與神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成相關(guān)的重要通路，而姜黃素抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成的機(jī)制很可能是通過抑制NF-B和TGF--SOX9通路來減少星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和GSPG 表達(dá)[30]。Yuan 等[31]的研究也證實(shí)，姜黃素通過抑制NF-B 和SOX9 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，不僅可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，而且可以減少GSPG 生成和表達(dá)，從而抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成。

1.5 促進(jìn)軸突生長

軸突是傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)，軸突的損傷也是脊髓損傷造成功能和感覺障礙的重要原因。因此，促進(jìn)軸突再生，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元之間形成新的連接，是促進(jìn)脊髓損傷功能恢復(fù)的重要途徑[32]。

大量研究肯定了姜黃素對(duì)軸突和神經(jīng)再生的治療效果[33]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，使用姜黃素治療，不但能夠促進(jìn)軸突再生，而且可以減輕脊髓損傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)，具有明顯的促進(jìn)脊髓損傷功能恢復(fù)效果，提示姜黃素可以通過促進(jìn)軸突再生促進(jìn)損傷脊髓的功能恢復(fù)[34]。Requejo-Aguilar 等[35]通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過促進(jìn)軸突生長來減輕脊髓損傷，其機(jī)制是通過抑制Ras 同源基因-Rho 相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶（Rho/Rock）途徑。Rho/Rock 途徑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在的介導(dǎo)抑制性信號(hào)的通路,是阻斷中樞神經(jīng)細(xì)胞再生的重要途徑，提示姜黃素可以通過抑制阻礙神經(jīng)再生通路來促進(jìn)軸突再生。

1.6 保護(hù)血脊髓屏障

血脊髓屏障（BSCB）主要由脊髓血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞足突組成。BSCB 結(jié)構(gòu)緊密，其中含有帶負(fù)電荷的聚合物，能夠阻止同樣帶負(fù)電荷的血漿蛋白和髓外大分子物質(zhì)進(jìn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有利于維持髓內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，是維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要屏障。脊髓損傷后，BSCB 中的緊密連接蛋白損傷增加，導(dǎo)致BSCB 通透性增加，炎癥因子進(jìn)入脊髓實(shí)質(zhì)，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)[36]。因此，保持BSCB的完整性可能成為脊髓損傷的治療方法之一。

血紅素加氧酶（Ho1）-1 作為脊髓損傷后對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的應(yīng)答物質(zhì)，能保護(hù)細(xì)胞免受各種氧化損傷，對(duì)于維持BSCB 完整性至關(guān)重要[37]。Yu等[38]的研究顯示，姜黃素通過下調(diào)脊髓損傷后的TNF-和NF-B 表達(dá)，可以促進(jìn)緊密連接蛋白和Ho1 表達(dá)，從而降低BSCB 通透性。此外，姜黃素還可以通過下調(diào)水通道蛋白（AQP）-4 表達(dá)，減輕脊髓損傷后的炎癥反應(yīng)和水腫。研究表明，缺氧缺血性腦損傷可以引起AQP-4 表達(dá)增加以及BSCB超微結(jié)構(gòu)破壞，從而導(dǎo)致腦水腫；而姜黃素能降低AQP-4 表達(dá)，并保護(hù)BSCB 超微結(jié)構(gòu)，可以部分逆轉(zhuǎn)腦水腫[39]。

1.7 促進(jìn)干細(xì)胞增殖

干細(xì)胞在脊髓損傷治療中的作用越來越受到重視，如何促進(jìn)干細(xì)胞增殖和分化，對(duì)于治療脊髓損傷至關(guān)重要。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過促進(jìn)干細(xì)胞增殖發(fā)揮對(duì)脊髓損傷的治療作用[40-41]。Wu 等[42]的研究進(jìn)一步表明，姜黃素可通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶（ERK）1/2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)，證實(shí)了姜黃素和干細(xì)胞聯(lián)合治療脊髓損傷具有協(xié)同作用。Bonilla 等[16]的研究表明，與單獨(dú)使用干細(xì)胞移植法或單獨(dú)使用姜黃素相比，干細(xì)胞移植聯(lián)合姜黃素療法治療脊髓損傷效果更好。

2 結(jié)語

脊髓損傷涉及的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，治療難度較大，因此尚缺乏有效的治療方法。不少研究已證實(shí)，姜黃素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方面可以發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成、促進(jìn)軸突生長、保護(hù)BSCB、促進(jìn)干細(xì)胞增殖等多種作用；同時(shí)姜黃素毒性低，能通過BSCB，在脊髓損傷治療上顯示出較大的潛力。但是，由于難溶于水、半衰期短、口服吸收及經(jīng)胃腸道吸收效果差、肝臟等器官代謝迅速等原因，目前姜黃素在脊髓損傷治療方面尚存缺陷。因此，未來如何提高姜黃素在體內(nèi)的生物利用度和血藥濃度，對(duì)于姜黃素在脊髓損傷的應(yīng)用至關(guān)重要。