兒童Graves病的診治新進(jìn)展

李 蕾,趙永超,鄭加香

(1.濰坊市人民醫(yī)院 小兒內(nèi)三科,山東 濰坊 261041;2.高密市中醫(yī)院 兒科,山東 濰坊 261599)

甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)是一種以甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素[甲狀腺素(thyroxine,T4)和三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)]增加為特征的病理狀態(tài)[1]。兒童甲亢病因以Graves病(Graves’disease,GD)最常見,臨床表現(xiàn)為甲狀腺大、Graves’眼病(Graves’orbitopathy, GO)(眼眶組織增生、眼球突出及眼瞼攣縮)及全身多系統(tǒng)高代謝表現(xiàn)[2]。2022年歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)發(fā)布了兒童GD管理指南共識(shí)(簡(jiǎn)稱指南),闡述了兒童GD的診斷、治療(每種治療方式的風(fēng)險(xiǎn)和益處)和預(yù)后[3]。因此,理解該指南的推薦要點(diǎn), 有助于規(guī)范和指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)兒童GD的診治。

1 GD病的發(fā)病機(jī)制及診斷

GD的發(fā)病機(jī)制尚未明確,考慮由遺傳因素決定的免疫易感性與環(huán)境因素(如吸煙、感染、應(yīng)激和腸道微生物群)相互作用所致。遺傳易感性與HLA位點(diǎn)和其他免疫相關(guān)基因(如CTLA4、IL-2r和PTPN22)以及甲狀腺特異性基因(如TG和TSHR)有關(guān)[4]。HCP5多態(tài)性與GD發(fā)病年齡小有關(guān)[5]。GD與其他自身免疫性疾病如1型糖尿病、乳糜瀉和白癜風(fēng)的發(fā)生有一定相關(guān)性,約15%的患者一級(jí)親屬患自身免疫性甲狀腺疾病,唐氏綜合征患兒出現(xiàn)GD更為常見[2]。

GD是以促甲狀腺素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibodies,TSHRAb)作為激動(dòng)因子,刺激甲狀腺分泌過多的甲狀腺激素,導(dǎo)致的甲亢、GO和脛前黏液水腫的一種自身免疫性疾病[6]。診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①高代謝癥狀(行為及注意力的改變、疲勞、焦慮、心悸、多汗、震顫、腹瀉、體重下降等);②查體甲狀腺呈對(duì)稱性腫大;③彩色超聲顯示甲狀腺增大、血流量增加,可呈高回聲伴不均質(zhì)回聲;④血生化檢查示血清T4/游離T4(free thyroxine FT4)或T3/游離T3(free triiodothyronine, FT3)升高、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低、TSHRAb升高。指南指出,兒童GD可能伴有行為改變、學(xué)習(xí)成績(jī)下降、生長(zhǎng)及骨骼成熟加速等[3]。

2 Graves病的鑒別診斷

①橋本病甲亢期:以慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎為特征的自身免疫性疾病,甲狀腺濾泡破壞引起的一過性甲狀腺激素增多,臨床癥狀較輕且具有自限性,彩色超聲顯示甲狀腺彌漫性增大,伴不均質(zhì)回聲,血流信號(hào)可以減少、正?；蛟龆?生化顯示甲亢[血清(F)T4或(F)T3 升高,TSH降低],甲狀腺過氧化物酶或甲狀腺球蛋白抗體升高,TSHRAb陰性。②亞急性甲狀腺炎:多為病毒感染后引起的甲狀腺疼痛性腫脹,常伴發(fā)熱,甲狀腺毒癥無或較輕。生化檢查顯示甲亢伴血沉或C反應(yīng)蛋白升高。③急性感染性甲狀腺炎:大多數(shù)為細(xì)菌感染后引起的甲狀腺劇痛、發(fā)熱,常伴單側(cè)(左側(cè)多見)甲狀腺腫大,彩色超聲顯示異質(zhì)性甲狀腺葉增大與中央壞死,生化示甲功正常,感染指標(biāo)升高。④自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié):體細(xì)胞的TSHR、CNAS或EZH1活化突變引起的散發(fā)性甲狀腺毒性腺瘤或功能亢進(jìn)的乳頭狀癌及濾泡癌,甲亢癥狀輕微,觸診或超聲顯示甲狀腺不對(duì)稱或甲狀腺結(jié)節(jié),生化示甲亢,TSHRAb陰性。分為甲狀腺自主高功能腺瘤(單一結(jié)節(jié))、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(多結(jié)節(jié))、甲狀腺癌引起甲亢3類,甲狀腺核素顯像有利于鑒別。⑤McCune-Albright綜合征:GNAS突變導(dǎo)致的(多)結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫,表現(xiàn)為甲亢癥狀、皮膚牛奶咖啡斑、骨纖維不良和性早熟,觸診或超聲顯示甲狀腺不對(duì)稱或甲狀腺結(jié)節(jié)。生化示甲亢,TSHRAb陰性。⑥分泌TSH的垂體腺瘤:垂體腺瘤分泌過多TSH引起的甲亢癥狀,可伴有頭痛、視野缺損或溢乳,甲狀腺彌漫性腫大,生化檢查示血清(F)T4或(F)T3 升高、TSH正?；蜉p度升高,血清α亞單位濃度升高。⑦基因異常相關(guān)的甲狀腺激素抵抗綜合征和家族性白蛋白異常性高甲狀腺激素血癥?；虍惓Ｏ嚓P(guān)的甲狀腺激素抵抗綜合征是由于THRB失活突變所致,可伴有注意缺陷、身材矮小、心動(dòng)過速等癥狀。家族性白蛋白異常性高甲狀腺激素血癥是激活型TSHR突變,為常染色體顯性遺傳,常從幼年開始出現(xiàn)進(jìn)行性甲亢癥狀。⑧外源性攝碘所致的甲亢:使用含碘造影劑或胺碘酮引起的甲亢癥狀,生化檢查示甲亢,尿碘升高。⑨兒童生理性甲狀腺腫:多見于青春期,由于青春期患兒生長(zhǎng)發(fā)育旺盛,對(duì)甲狀腺素的需求增加,會(huì)出現(xiàn)甲狀腺彌漫增大,不伴有甲狀腺功能性改變。

3 GD致甲亢的治療

由于過多的甲狀腺激素對(duì)多器官系統(tǒng)的不良影響,GD患兒需要及時(shí)治療[7]。指南推薦,總體原則為初始治療首選抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATD)治療,當(dāng)治療失敗或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí),應(yīng)考慮根治性治療[放射碘(radioactive iodine,RAI)或甲狀腺手術(shù)],治療和隨訪應(yīng)根據(jù)患兒特征個(gè)體化[3]。

3.1兒童GD的ATD治療 硫酰胺類[卡比馬唑(carbimazole,CBZ)或其活性代謝產(chǎn)物甲巰咪唑(thiamazole,MMI)]作為甲狀腺過氧化物酶的優(yōu)先底物,從而防止甲狀腺球蛋白分子中的酪氨酸碘化并阻斷甲狀腺激素合成,而且在GD免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮有利作用,是治療兒童GD的一線藥物,目前CBZ在臨床上已較少使用。丙基硫氧嘧啶因有肝衰竭風(fēng)險(xiǎn),兒童不宜使用[3]。ATD的初始劑量取決于體重、癥狀體征及生化指標(biāo)的嚴(yán)重程度,一般為MMI 0.15～0.5 mg/kg,每日1次[3]。

3.1.1ATD的治療方法 ATD治療方法有劑量滴定(dose titration,DT)法和阻斷替代(block and replace,BR)法,最近的一項(xiàng)RCT研究顯示,DT和BR之間的治療效果沒有差異,但BR中的不良事件發(fā)生率更高[8]。指南建議多數(shù)情況下首選DT法[3]。

(1)DT法[3]:根據(jù)甲亢嚴(yán)重程度給予不同初始劑量的ATD,待甲狀腺激素恢復(fù)正常后降低ATD劑量以預(yù)防甲狀腺功能減退。輕中度甲亢(如FT4≤35 pmol/L或FT3≤12 pmol/L)起始劑量為MMI 0.15～0.3 mg/kg,每日1次,重度甲亢MMI 0.5 mg/kg,每日1次。前3個(gè)月每月評(píng)估1次甲功,之后每2～3月評(píng)估1次,大多數(shù)患兒甲狀腺激素在4～6周內(nèi)恢復(fù)正常,然后根據(jù)甲功檢查,將劑量減少25%～50%(甲功正?；驕p退)或劑量不變(FT4或FT3仍高但TSH正常)或?qū)┝吭黾?5%(仍有嚴(yán)重甲亢)。4～6個(gè)月以內(nèi)調(diào)藥以甲狀腺激素水平(而非TSH)為指導(dǎo),4～6個(gè)月以后,以甲狀腺激素水平和TSH為指導(dǎo),治療目標(biāo)是甲狀腺激素在正常范圍,TSH在正常范圍的上限。如果ATD使用每日最低劑量(2.5～5 mg MMI)且TSHRAb正常,但TSH高于正常范圍高限,表明患兒處于緩解期或甲狀腺功能減退,可以停用ATD。

(2)BR法[3]:初始劑量為0.3～0.5 mg/kg,每日1次, MMI將阻斷大多數(shù)患兒內(nèi)源性甲狀腺激素的釋放,通常會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能減退。當(dāng)甲狀腺激素水平恢復(fù)正常范圍或甲狀腺功能減退前(TSH降低,但FT4及FT3減低或處于正常范圍下限),可根據(jù)年齡和體重給予左甲狀腺素(levothyroxine,LT4)替代劑量。前3個(gè)月每月復(fù)查1次甲功,之后每2～3個(gè)月復(fù)查1次。如果治療3～4個(gè)月后甲狀腺激素水平仍高伴TSH降低,則將ATD劑量增加25%。如果嚴(yán)重甲亢或甲狀腺激素水平(尤其是FT3)不能預(yù)期下降,則可使用高劑量的ATD(MMI 1.0 mg/kg)。LT4替代治療后,在FT4指導(dǎo)下每4～6周調(diào)整1次LT4劑量,直到達(dá)到穩(wěn)定值。治療目標(biāo)是甲狀腺激素及TSH均在正常范圍內(nèi)。

3.1.2ATD的不良反應(yīng) 10%～20%的GD患兒使用ATD后出現(xiàn)至少1種不良反應(yīng)(adverse event,AE),大多數(shù)發(fā)生在前3個(gè)月,年齡越小發(fā)生率越高[9]。最常見的輕微AE是皮膚反應(yīng)(瘙癢性皮疹和蕁麻疹,約占10%),其他還有惡心、嘔吐、發(fā)熱、咽喉痛、血管炎、關(guān)節(jié)痛、肌痛、白細(xì)胞輕度減少、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等,通常為短暫性,當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱或咽喉痛時(shí)需化驗(yàn)血常規(guī)以評(píng)估白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。與丙基硫氧嘧啶所致的肝細(xì)胞壞死不同,CBZ或MMI引起的膽汁淤積性肝炎或肝功能障礙在停用ATD時(shí)消退[10]。如果患兒出現(xiàn)嚴(yán)重AE(0.002%～0.003%),如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.5×109/L(多發(fā)生在治療的第1個(gè)月內(nèi))、皮疹起泡(可能預(yù)示Stevens-Johnson綜合征)、轉(zhuǎn)氨酶水平升高至大于正常上限的3倍,應(yīng)停用ATD[3]。研究認(rèn)為,嚴(yán)重AE可能呈劑量依賴性,大劑量ATD[1.0 mg/(kg·d)MMI]不良事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[9]。當(dāng)出現(xiàn)過嚴(yán)重AE的患兒,不應(yīng)再重新使用ATD[3]。

3.1.3ATD治療后的緩解率和復(fù)發(fā)率 ATD治療后的緩解率與多種因素相關(guān),女性、年齡較大、甲狀腺輕度腫大、甲狀腺功能輕度異常、TSHRAb水平低、ATD治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的患兒緩解率高,一項(xiàng)治療持續(xù)9年的研究報(bào)告緩解率為75%[11]。van Lieshout等[12]研究發(fā)現(xiàn),兒童GD患者接受2年ATD治療后的總體緩解率為20%～30%,緩解率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加,治療1.5～2.5年、2.5～5年和5～6年后的緩解率分別為24.1%、31.0%和43.7%。指南指出,TSHRAb滴度較高,可以預(yù)測(cè)低緩解率及高復(fù)發(fā)率。根據(jù)患兒就診時(shí)的體征、甲狀腺功能及TSHRAb,若預(yù)測(cè)緩解性較低,治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)至少為3年(ATD治療3年后TSHRAb中位值下降90%),建議ATD治療5年及以上,緩解率可能隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[3]。

復(fù)發(fā)通常發(fā)生在停藥12個(gè)月以內(nèi),而且可能出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺功能減退[13],因此,停藥后仍需隨訪。停藥第1年每3～4個(gè)月復(fù)查1次甲狀腺功能,第2年每6個(gè)月檢查1次,以后每年檢查1次,建議至少監(jiān)測(cè)甲狀腺功能10年。

3.2兒童GD根治性治療 指南提出,當(dāng)大劑量ATD[MMI≥1 mg/(kg·d)]治療但仍有甲狀腺毒性,或出現(xiàn)ATD治療的嚴(yán)重AE,依從性差或延長(zhǎng)ATD治療未緩解時(shí),可選擇根治性治療(RAI或手術(shù)治療)[3]。

3.2.1RAI RAI(I-131)被甲狀腺細(xì)胞攝取和代謝并作為甲狀腺激素儲(chǔ)存在甲狀腺濾泡內(nèi)。同位素發(fā)射β射線衰變會(huì)破壞甲狀腺細(xì)胞DNA,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和組織壞死,達(dá)到甲狀腺完全消融,可以最大限度地降低復(fù)發(fā)和甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。口服RAI劑量可以采用200～800 MBq的固定劑量,劑量通常與功能性消融率呈正相關(guān),但最好采用個(gè)體化方案,即每克甲狀腺組織(通過超聲估計(jì))15 MBq(0.4 miCi)I131,旨在向甲狀腺輸送至少300 Gy以達(dá)到完全性功能消融作用,同時(shí)最大限度地減少輻射暴露[14]。RAI前,應(yīng)停用ATD 3～7天,RAI后數(shù)周到數(shù)月實(shí)現(xiàn)甲狀腺功能減退,需終身LT4替代治療。RAI的AE極為罕見,治療后第1周可能出現(xiàn)甲狀腺輕度壓痛。理論上有與電離輻射相關(guān)的腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn),但2021年一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)近40年的RAI治療的隨訪研究報(bào)告無惡性腫瘤或生育問題[15]。

RAI禁忌證為妊娠(即RAI后6個(gè)月內(nèi)懷孕)、母乳喂養(yǎng)、年齡<5歲(理論上遠(yuǎn)期惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能增加)和活動(dòng)性GO。相對(duì)禁忌證為年齡5～10歲、非活動(dòng)性GO(應(yīng)同時(shí)給予1個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素,以防止復(fù)發(fā)或惡化)和嚴(yán)重甲狀腺腫(可能需要二次給藥)[3]。

3.2.2甲狀腺切除術(shù) 甲狀腺全切除術(shù)通過切除所有活動(dòng)亢進(jìn)的甲狀腺組織,去除過量甲狀腺激素的來源,立即治愈甲亢癥,術(shù)后應(yīng)盡快給予LT4終身替代治療。甲狀腺全切除術(shù)優(yōu)于甲狀腺次全切除術(shù),可以降低甲亢復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),且兩者并發(fā)癥無差異[16]。指南建議,對(duì)于10歲以下、有甲狀腺腫大的梗阻癥狀或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫[可能存在甲狀腺(微小)癌]及有RAI治療(相對(duì))禁忌證的患兒,甲狀腺全切除術(shù)是首選的根治性治療方案[3]。

GD患兒在手術(shù)前應(yīng)達(dá)到生化甲狀腺功能正常,以降低麻醉和甲狀腺危象的風(fēng)險(xiǎn)[3]。ATD治療應(yīng)持續(xù)至手術(shù)當(dāng)天。當(dāng)ATD治療無法使甲功正常時(shí),可在術(shù)前1～2周內(nèi)口服碘劑(5～10滴魯哥氏液溶液或1～4滴飽和碘化鉀溶液,每日3次),使FT3正?；??；颊咴谑中g(shù)前應(yīng)補(bǔ)充維生素D以降低術(shù)后一過性低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

手術(shù)并發(fā)癥,包括一過性低鈣血癥(22.2%)、永久性甲狀旁腺功能減退伴低鈣血癥(2.5%)和喉返神經(jīng)損傷(暫時(shí)性:5.4%,永久性:0.4%)[18],術(shù)后發(fā)生感染、出血和瘢痕較罕見。經(jīng)驗(yàn)豐富的甲狀腺外科醫(yī)生可以降低術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

4 小結(jié)

GD是兒童甲亢最常見的病因,其治療包括ATD、RAI和外科手術(shù)治療,治療目標(biāo)是恢復(fù)甲狀腺功能正常。指南更新了治療建議,包括延長(zhǎng)ATD治療期可以提高緩解率,通常首選DT法而不是BR法,使用個(gè)體化劑量的RAI進(jìn)行完全甲狀腺消融,甲狀腺全切除術(shù)優(yōu)于甲狀腺次全切除術(shù),TSHRAb的檢測(cè)對(duì)停藥和預(yù)測(cè)緩解及復(fù)發(fā)有一定意義[3]。這為GD患兒選擇合適的治療方案及臨床管理提供了新的策略。