沙庫巴曲/纈沙坦對慢性心力衰竭患者心律失常影響的研究進(jìn)展

尚 蒙, 王禮琳

(1.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650500;2.云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科,云南 昆明 650100)

慢性心力衰竭是全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)2023年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)稱,根據(jù)美國國家營養(yǎng)與健康數(shù)據(jù)庫2017-2020年的數(shù)據(jù),估計(jì)有670萬≥20歲的美國成年人患有心力衰竭[1]。在未來20年里,美國的慢性心力衰竭患病率將大幅增加[2]。有研究發(fā)現(xiàn),我國心力衰竭的患病率和發(fā)病率均隨年齡增長而增加(25～64歲,65～79歲和≥80歲人群的患病率分別為0.57%,3.86%和7.55%,發(fā)病率分別為158/10萬人年, 892/10萬人年和1 655/10萬人年)[3]。隨著我國人口老齡化,慢性心力衰竭的患病率也將大幅增加。長期交感神經(jīng)過度興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活及眾多的體液調(diào)節(jié)因子如精氨酸加壓素和利鈉肽類水平升高是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。沙庫巴曲/纈沙坦(sacubitril/valsartan,S/V)口服后分解為沙庫巴曲和纈沙坦,沙庫巴曲進(jìn)一步代謝為活性產(chǎn)物沙庫比利拉,沙庫比利拉抑制腦啡肽酶活性,減少利鈉肽降解,增加循環(huán)中利鈉肽水平,從而增強(qiáng)其擴(kuò)張血管、利尿排鈉、抗重構(gòu)等作用;纈沙坦是血管緊張素Ⅱ的1型受體(angiotensin Ⅱ receptor type 1,ARB)拮抗劑,具有抑制交感神經(jīng)興奮、血管收縮、水鈉潴留、心肌和血管重構(gòu)等作用[4]。PARADIGM-HF試驗(yàn)表明,與依那普利相比,S/V使心力衰竭患者的住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)均降低,可持續(xù)改善慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量,且患者耐受性較好,很少引起咳嗽、高鉀血癥、腎損傷或因不良事件停藥等[5]。2017美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/AHA/美國心力衰竭學(xué)會(huì)(HFSA)心力衰竭管理指南推薦能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors,ACEI)/ARB的射血分?jǐn)?shù)下降性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者使用S/V替換ACEI/ARB(I類推薦,B級證據(jù)水平)[6]。2018年我國心力衰竭指南將S/V作為HFrEF患者的I類推薦B級證據(jù)水平[7]。2022 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南將S/V列為HFrEF患者的I類推薦,A級證據(jù)水平[8]。

慢性心力衰竭不僅會(huì)發(fā)生機(jī)械重構(gòu)還會(huì)發(fā)生電重構(gòu),電重構(gòu)是HFrEF患者發(fā)生心律失常的基礎(chǔ)。慢性心力衰竭患者常發(fā)生多種心律失常,如各種類型的期前收縮、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速(non-sustained ventricular tachycardia, NSVT)、心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF)等,其中最常見的是室性心律失常。心力衰竭患者經(jīng)過最佳藥物治療后全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低,但對死亡方式進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟性猝死仍是主要的死亡方式,惡性心律失常如室性心動(dòng)過速(ventricular tachycardia,VT)和心室顫動(dòng)(ventricular fibrillation,VF)是心臟性猝死的主要原因[9]。目前有研究認(rèn)為S/V可以減輕心房和心室的電重構(gòu),從而減少心律失常的發(fā)生,但也有研究認(rèn)為S/V并不能減少心律失常的發(fā)生,甚至有案例報(bào)道認(rèn)為S/V有致心律失常作用。本文通過綜述S/V對慢性心力衰竭患者心律失常影響的研究進(jìn)展,旨在為臨床提供依據(jù)。

1 S/V可能減少慢性心力衰竭患者心律失常

1.1減少室性心律失常 Martens等[10]的回顧性研究表明,植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)或心室再同步化治療的慢性心力衰竭患者S/V治療與VT/VF負(fù)荷降低、ICD恰當(dāng)治療減少有關(guān),NSVT負(fù)荷也有所下降,但對AF負(fù)荷無影響。Martens等[10]研究還發(fā)現(xiàn),在基線雙心室起搏小于90% 的患者中,雙心室起搏的改善與室性早搏負(fù)荷顯著下降有關(guān),此外,NSVT負(fù)荷和室性早搏負(fù)荷越低,心臟逆向重塑程度越高,提示S/V對室性心律失常的有益作用可能與心臟逆向重構(gòu)有關(guān)。張?，摰萚11]發(fā)現(xiàn),植入心臟再同步化治療除顫器(cardiac resynchronization therapy defibrillator, CRT-D)或ICD的HFrEF患者應(yīng)用S/V治療6個(gè)月后, NSVT及VT/VF事件均比治療前減少,而單發(fā)室性早搏、連續(xù)室性早搏(室性早搏連發(fā)2～4次)、監(jiān)測VT(室性早搏連發(fā)4次以上)及電風(fēng)暴事件(24小時(shí)內(nèi)有3次及以上ICD治療事件即為1次電風(fēng)暴事件)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。使用S/V治療的CRT-D無應(yīng)答患者隨訪過程中心力衰竭癥狀減輕,再入院率降低,AF負(fù)荷和室性心律失常發(fā)生率下降, S/V治療12個(gè)月后有19.5%的患者出現(xiàn)額外應(yīng)答(左心室收縮末期容積較治療前減少>15%)[12]。

孫劼等[13]的研究也發(fā)現(xiàn),HFrEF合并室性心律失常的患者應(yīng)用S/V后心功能得到顯著改善,使用S/V的患者T波頂點(diǎn)至T波終末段(Tp-Tec)、校正后Q-T間期(corrected QT, QTc)水平及室性期前收縮數(shù)量低于使用貝那普利的患者,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HFrEF患者服用S/V 6個(gè)月后室性心律失常的發(fā)生有所減少, 心電圖的QRS波時(shí)限及QTc縮短,QT離散度(最長QT間期與最短QT間期的差值)顯著降低,左室肥厚指標(biāo)(V5導(dǎo)聯(lián)R波振幅+V1導(dǎo)聯(lián)S波振幅)降低,且使用S/V后患者心率下降,表明S/V在β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低了交感神經(jīng)興奮性,提示S/V提高HFrEF患者總體生存率、減少心臟性猝死與其潛在的抗室性心律失常作用有關(guān)[14]。PARADIGM-HF實(shí)驗(yàn)的事后研究也表明,S/V能夠降低HFrEF患者室性心律失常的發(fā)生率,而且這種作用可能在非缺血性病因的心力衰竭患者中更明顯[15]。

有研究比較了植入ICD或CRT-D的HFrEF患者S/V治療前后12個(gè)月的心律失常發(fā)生情況,發(fā)現(xiàn)S/V治療后VF和持續(xù)性VT減少,經(jīng)歷恰當(dāng)電擊的患者數(shù)量減少,但與治療前比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

一項(xiàng)前瞻性研究中,59例植入ICD或CRT-D的HFrEF患者(53%為缺血性病因的心力衰竭)應(yīng)用S/V后室性心律失常持續(xù)增加(VF從27.6%增加到29.3%,VT從12%增加到13.8%,NSVT從26.6%增加到33.3%),提示S/V不能降低HFrEF患者快速性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[17]。對發(fā)生VT、NSVT和VF的患者進(jìn)行分析,5例患者在開始S/V治療后未接受醛固酮受體拮抗劑治療,5例患者出現(xiàn)QTc延長,其中至少3例患者QTc>500 ms[17]。根據(jù)病因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),非缺血性心肌病患者S/V治療前后室性心律失常事件發(fā)生情況相似,缺血性心肌病患者室性心律失常事件較治療前增加[17]。室性心律失常事件增多是否與部分患者依從性變差、抗心力衰竭藥物治療不規(guī)范有關(guān),還是與患者心力衰竭病因有關(guān),需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

1.2減少房性心律失常 一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)S/V在降低從陣發(fā)性AF進(jìn)展為持續(xù)性AF的風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于ARB[18]。對于接受電復(fù)律治療的持續(xù)性AF患者,與未使用S/V的患者相比,使用S/V患者無效電復(fù)律(未能終止AF或在30 d的隨訪期間AF復(fù)發(fā))的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[19]。

有研究表明,S/V可減少持續(xù)性AF患者導(dǎo)管射頻消融術(shù)后1年AF的復(fù)發(fā)[20]。另一項(xiàng)研究將接受經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療的患者隨機(jī)分為纈沙坦組(0.16 g/d)和S/V組(0.2 g/d),治療24周后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和動(dòng)態(tài)心電圖檢查,與纈沙坦組相比,S/V組降低了導(dǎo)管射頻消融術(shù)后AF患者的左右心房內(nèi)徑和容積指數(shù), S/V組AF復(fù)發(fā)率也下降(9.4% vs 15.6%),雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.708),但表明S/V在逆轉(zhuǎn)心房結(jié)構(gòu)重塑方面優(yōu)于纈沙坦[21]。

有研究發(fā)現(xiàn),與ARB組相比,S/V組治療24周時(shí)的房性心律失常發(fā)生率顯著降低,進(jìn)行多元邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)S/V與較低的房性心律失常發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)。且該研究同時(shí)進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn),來驗(yàn)證回顧性臨床研究的結(jié)論,發(fā)現(xiàn)與對照組和ARB組相比,S/V組的心房電穩(wěn)定性得分更高,電生理檢查中AF持續(xù)時(shí)間更短,對左心房進(jìn)行電壓標(biāo)測發(fā)現(xiàn)S/V組的低電壓區(qū)和紊亂區(qū)較對照組和ARB組少[22]。Primessnig等[23]對接受心臟開胸手術(shù)的患者取右心房肌條(n=101)進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)S/V對心房肌小梁無正性肌力作用,但可減少心律失常的發(fā)生。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),與纈沙坦相比,S/V可更有效地保護(hù)AF患者左心房及左心耳的功能,并發(fā)現(xiàn)S/V能減輕壓力超負(fù)荷所致的小鼠心房纖維化,提示S/V有可能被作為逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)和治療AF的上游藥物使用[24]。

2 S/V減少慢性心力衰竭患者心律失常的可能機(jī)制

2.1降低心室負(fù)荷 慢性心力衰竭患者心室容積擴(kuò)大,壓力負(fù)荷增加,心肌細(xì)胞受到壓力/牽拉刺激產(chǎn)生B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和氨基末端B型鈉尿肽前體(pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP),NT-ProBNP和BNP水平與發(fā)生快速性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[25]。Primessnig等[23]研究了BNP對心房肌小梁的影響,發(fā)現(xiàn)BNP在β-腎上腺素能神經(jīng)刺激期間不調(diào)節(jié)人心肌收縮力,但顯著降低舒張壓和心律失常發(fā)生的可能性。提示S/V可能是通過降低NT-proBNP 和BNP的水平來減少室性心律失常的發(fā)生。

2.2逆轉(zhuǎn)左心室機(jī)械重構(gòu) Banasik等[26]研究納入植入CRT-D的患者47例,根據(jù)有無記錄到VT/VF發(fā)作分為兩組,與沒有發(fā)生VT/VF事件的患者相比,有VT/VF記錄的患者左心室機(jī)械離散度(從QRS波起始到心尖四腔和二腔視圖中縱向應(yīng)變峰值所測量的時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差)更高,提示測量左心室機(jī)械離散度可能有助于確定猝死的風(fēng)險(xiǎn)。首個(gè)評估S/V對電-機(jī)械分離的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),S/V治療與QTc和QRS時(shí)限的縮短以及機(jī)械離散度指數(shù)(評估每個(gè)左心室節(jié)段從R波峰值到峰值負(fù)向應(yīng)變的時(shí)間間隔,離散度指數(shù)定義為這16個(gè)時(shí)間間隔的標(biāo)準(zhǔn)差)的降低有關(guān),為S/V降低猝死提供了依據(jù)[27]。S/V可能是通過抑制心肌纖維化、使室壁牽拉程度減輕來降低室性早搏負(fù)荷[28]。

2.3逆轉(zhuǎn)離子通道、動(dòng)作電位時(shí)程及縫隙連接重構(gòu)等 有研究發(fā)現(xiàn),S/V對小鼠和人均有直接的抗心律失常作用,能顯著減少致心律失常的舒張期肌漿網(wǎng)鈣漏直接改善心力衰竭患者的鈣離子穩(wěn)態(tài),而不影響收縮期鈣離子的釋放[29]。在MI-HF大鼠模型中發(fā)現(xiàn),與依那普利相比,S/V逆轉(zhuǎn)多個(gè)K+通道重構(gòu),上調(diào)ERG、KCNE1和KCNE2通道蛋白的表達(dá),從而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu),提高左心室射血分?jǐn)?shù),降低誘發(fā)室性心律失常的可能性[30]。

一項(xiàng)基于兔缺血性心力衰竭模型的研究發(fā)現(xiàn),S/V通過縮短動(dòng)作電位時(shí)程、加快傳導(dǎo)速度、減少相位奇異點(diǎn)數(shù)、減小動(dòng)作電位時(shí)程恢復(fù)曲線的最大斜率、抑制纖維化和炎癥來抑制室性心律失常的發(fā)生[31]。

從分子機(jī)制角度來看,Zhou等[32]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法證明了S/V是通過作用于7個(gè)核心靶基因(ACE、CAV1、AGT、REN、TP53、ADRB2和ALB),逆轉(zhuǎn)心肌和縫隙連接重構(gòu),改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肽系統(tǒng)的不平衡,具有間接和直接的抗心律失常作用。

2.4抑制交感神經(jīng)活性 交感神經(jīng)過度興奮是心律失常發(fā)生的關(guān)鍵因素[33]。有研究在動(dòng)物模型中記錄到S/V誘導(dǎo)的高血壓大鼠交感神經(jīng)活性降低[34]。一項(xiàng)前瞻性觀察性臨床研究發(fā)現(xiàn),134例HFrEF患者使用S/V治療12個(gè)月后心率儲(chǔ)備增加,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示S/V可改善HFrEF患者心臟自主神經(jīng)功能[35]。另有研究(前瞻性研究)發(fā)現(xiàn),S/V能夠快速降低HFrEF患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性,并提出S/V可能存在一種新的交感活性抑制機(jī)制[36]。

2.5逆轉(zhuǎn)左心房機(jī)械重構(gòu)和電重構(gòu) Castrichini等[37]對77例服用S/V治療的HFrEF患者(40%為缺血性病因)隨訪9個(gè)月后發(fā)現(xiàn),20例(26%)患者發(fā)生左心室逆重構(gòu),33例(43%)患者發(fā)生左心房逆重構(gòu)。Sun 等[38]發(fā)現(xiàn),S/V治療后HFrEF 患者的左心房內(nèi)徑、上下徑、左心房橫徑、左心房容積、左心房容積指數(shù)和左心房球形度指數(shù)較基線減小,S/V組97例(67.3%)和 ACEI/ARB 組29例(22.3%)患者左心房逆向重塑。有動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),S/V抑制自發(fā)性高血壓大鼠心房中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活,使大鼠心房組織纖維化相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào),從而逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)[39]。

Li等[40]首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),S/V可能通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子途徑降低AF誘發(fā)率,阻止心房有效不應(yīng)期的減少,下調(diào)鈣離子濃度來減輕兔AF模型的心房電重構(gòu);通過下調(diào)生長刺激表達(dá)基因2蛋白、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原來抑制心房纖維化改善心房重塑。Li等[41]研究發(fā)現(xiàn),S/V通過p-Smad2/3、p-JNK和p-p38MAPK信號通路抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心房纖維化從而降低AF敏感性,為S/V抑制心房纖維化和降低AF易感性提供了證據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn),心房縱向應(yīng)變峰值是竇性心律的慢性心力衰竭患者出現(xiàn)新發(fā)AF的重要預(yù)測因子[42]。有學(xué)者對40例既往至少有1次AF發(fā)作病史并接受S/V治療的患者進(jìn)行了隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),與接受ACEI/ARB治療的患者比較,應(yīng)用S/V治療的患者PALS增加更多,AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低[43]。提示S/V可能是通過增加PALS來預(yù)防慢性心力衰竭患者出現(xiàn)新發(fā)AF或預(yù)防AF復(fù)發(fā)。

3 S/V可能導(dǎo)致慢性心力衰竭患者心律失常

隨著S/V在臨床的廣泛應(yīng)用,有臨床報(bào)道發(fā)現(xiàn)S/V有致心律失常作用,甚至引起電風(fēng)暴。1例58歲的AF患者在接受房室結(jié)消融術(shù)+單腔起搏器植入術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重的左心室功能障礙,升級為CRT-D,由于持續(xù)的左心室功能不全(左心室射血分?jǐn)?shù)30%)將纈沙坦調(diào)整為S/V。2天后患者出現(xiàn)T波過度感知和心悸,在停用S/V后心悸和T波過度感知消失,3周后再次接受S/V治療時(shí)再次出現(xiàn)心悸和T波過度感知,一年前至治療期間患者全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清電解質(zhì)、葡萄糖和肌酐均在正常范圍內(nèi),并且患者體重和其他藥物治療無變化,此病例報(bào)道首次明確提出S/V可致T波過度感知[44]。

Vicent等[45]進(jìn)行的觀察性單中心研究發(fā)現(xiàn),108例患者接受S/V治療后不久,其中6例(5.6%)出現(xiàn)室性心律失常風(fēng)暴,所有患者在此前1年內(nèi)病情穩(wěn)定,排除了其他潛在心律失常的誘發(fā)因素,提示S/V可能導(dǎo)致心律失常風(fēng)暴。有研究報(bào)告了19例患者使用S/V不久后出現(xiàn)室性心律失常,所有患者均為男性且左心室射血分?jǐn)?shù)嚴(yán)重降低,除藥物外未發(fā)現(xiàn)其他誘發(fā)因素,不排除S/V誘發(fā)特定高?；颊哂绕涫悄行曰颊叩男穆墒С46-47]。Weir[48]報(bào)道了2例S/V與Ib 類抗心律失常藥美西律相互作用導(dǎo)致心律失常,提出S/V與美西律合用可能會(huì)提高美西律的血藥濃度,增強(qiáng)美西律致心律失常作用。也可能是因?yàn)镾/V與美西律對一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷信號級聯(lián)的相反影響導(dǎo)致交感神經(jīng)失調(diào),進(jìn)而增加(潛在惡性)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[49-50];但也有可能藥物的啟動(dòng)和室性心律失常的發(fā)生是一種巧合[51]。Langenickel等[52]研究表明,單一治療劑量和超治療劑量的S/V(0.4 g和1.2 g)不影響健康志愿者的心肌復(fù)極,未提示S/V可能具有促心律失常作用,但慢性心力衰竭患者的神經(jīng)-體液環(huán)境與健康志愿者是不同的,因此這并不能證明S/V對慢性心力衰竭患者沒有致心律失?？赡堋?/p>

還有研究報(bào)道了1例4年前因一級預(yù)防植入ICD的有冠心病基礎(chǔ)的左心室射血分?jǐn)?shù)降低的59歲男性患者在接受S/V治療1周后反復(fù)出現(xiàn)暈厥(<24小時(shí)內(nèi)3次發(fā)作),行心電圖檢查提示室性早搏,ICD程控發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生電風(fēng)暴(發(fā)生3次VF并經(jīng)歷了3次恰當(dāng)?shù)腎CD電擊),在過去的3年中,患者均未發(fā)生心律失?；蛞虿∏榧又刈≡?也沒有電解質(zhì)紊亂,停用S/V 36小時(shí)后開始予雷米普利2.5 mg/次,1次/天,后患者室性早搏消失,未再發(fā)心律失常[53]。

4 小結(jié)與展望

S/V主要是通過降低心室負(fù)荷、逆轉(zhuǎn)左心室機(jī)械重塑, 抑制交感神經(jīng)活性,影響離子通道的表達(dá)、逆轉(zhuǎn)左房機(jī)械重構(gòu)及電重構(gòu)等機(jī)制減少心力衰竭患者的心律失常負(fù)荷,S/V是否具有直接的抗心律失常作用仍不得而知。目前尚無S/V抗心律失常作用的隨機(jī)對照研究,需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討其是否有抗心律失常作用。除少數(shù)臨床病例報(bào)告S/V有潛在的致心律失常作用, 關(guān)于S/V是否有致心律失常作用仍存在爭議,需要對使用S/V的患者嚴(yán)密監(jiān)測并深入探索S/V與心律失常的關(guān)系。隨著S/V的基礎(chǔ)研究和臨床研究不斷取得進(jìn)展,S/V的作用機(jī)制將會(huì)越來越明確。