3-甲基-6-氯尿嘧啶的合成

＊王子才許成亮王亞琦

（1.臨沂市恒泰安全科技有限公司 山東 276034 2.山東省臨沂市三豐化工有限公司 山東 276034 3.臨沂大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 山東 276005）

3-甲基-6-氯尿嘧啶是一種白色粉末狀晶體，熔點(diǎn)278～280℃。它是合成苯甲酸阿格列汀的起始原料[1-5]。目前，我國(guó)還沒(méi)有此類(lèi)藥物合法的原料來(lái)源，市場(chǎng)上銷(xiāo)售的苯甲酸阿格列汀片劑均是進(jìn)口產(chǎn)品。因此，為了打破國(guó)外壟斷的局面，對(duì)此類(lèi)藥物的合成工藝進(jìn)行研究是非常有意義的[6]。此外，3-甲基-6-氯尿嘧啶還是合成具有抗病毒、抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物Toxoflavin（毒黃素）的原料[7]；毒黃素最早于1933年從Pseudomonas Cocovenenans（椰毒假單胞菌）分離得到，因其高的毒性和潛在的抗菌活性而引起人們的關(guān)注[8-9]。本文以甲基脲、丙二酸、乙酸酐、三氯氧磷為主要起始原料，合成了3-甲基-6-氯尿嘧啶，方法具有條件溫和、產(chǎn)率高的特點(diǎn)。

1.實(shí)驗(yàn)部分

(1)主要試劑、儀器

①實(shí)驗(yàn)試劑

丙二酸（Malonic acid分析純），天津市科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心；

無(wú)水氯化鈣（Anhydrous calcium carbonate分析純），天津市科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心；

乙酸酐（Acetic anhydride分析純），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

三氯氧磷（anhydride；Phosphorus oxychloride分析純），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

甲醇（Anhydrous methanol分析純），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

乙酸（Acetic acid glacial分析純），天津市大茂化學(xué)試劑廠(chǎng)；

無(wú)水乙醇（Anhydrous ethanol分析純），天津市恒鑫化學(xué)試劑有限公司；

甲基脲（Methylurea分析純），克拉瑪爾化學(xué)試劑有限公司。

②主要儀器

核磁共振儀（BrukerAVANCE 400布魯克光譜）；HDM型數(shù)顯恒溫磁力攪拌電熱套（江蘇省金壇市金城國(guó)勝實(shí)驗(yàn)儀器廠(chǎng)）；SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)易有限公司）；玻璃儀器氣流烘干器（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)易有限公司）；SGWX-4顯微熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；FA2004電子天平（上海市精密科學(xué)儀器有限公司）；YHG-500-BS-Ⅱ遠(yuǎn)紅外快速干燥箱（上?？等A生化儀器制造有限公司）；真空干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）。

(2)1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的合成

①粗產(chǎn)品合成

在100mL的圓底燒瓶中加入5.0g（68mmol）的甲基脲、9.2g（88mmol）丙二酸，以15mL冰醋酸作為溶劑，磁力攪拌下設(shè)定溫度為75℃，體系加熱至65℃時(shí)加入的晶體狀藥品全部溶解，形成無(wú)色透明溶液。溫度升至75℃后，使用恒壓滴液漏斗控制在30min內(nèi)滴加25mL乙酸酐。滴完后將體系升溫至95℃，在此溫度條件下回流3h，反應(yīng)體系的顏色隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸變深，由起始的無(wú)色變?yōu)榈S色最終轉(zhuǎn)為橙色。

反應(yīng)完成后體系冷卻至室溫，外部溫度控制在80℃左右，減壓蒸餾將體系內(nèi)乙酸蒸出，體系溫度升至28℃時(shí)乙酸開(kāi)始被蒸出，最終體系溫度穩(wěn)定在30℃。隨著蒸餾的進(jìn)行體系顏色進(jìn)一步加深，變?yōu)槌燃t色糖漿狀。蒸餾完畢冷卻至室溫。加入35mL無(wú)水乙醇于80℃回流至固體溶解，體系顏色變?yōu)辄S色，然后將體系置于冰水浴中冷卻結(jié)晶，抽濾得到黃色固體粗品。

②產(chǎn)品純化

A.將得到的粗產(chǎn)品用乙醇洗滌，干燥后取8.5g置于50mL圓底燒瓶中加入30mL乙醇。在80℃恒溫下回流至固體全部溶解，冷卻結(jié)晶，抽濾干燥得到7.2g淡黃色晶體，熔點(diǎn)為110～111℃。

B.將得到的粗產(chǎn)品用蒸餾水洗滌，干燥后取8.5g放入50mL圓底燒瓶中加入30mL蒸餾水。在100℃恒溫下回流至固體全部溶解，冷卻結(jié)晶，抽濾干燥之后得到6.8g淡黃色晶體，熔點(diǎn)為110～111℃。

通過(guò)方法A純化得到的產(chǎn)品顏色較深，結(jié)晶后晶體較為均勻，且顆粒較大。與方法A相比方法B得到的產(chǎn)品在外觀(guān)上顏色稍淺一些，晶體稍小，并且收率低于方法A。

(3)3-甲基-6-氯尿嘧啶合成

①粗產(chǎn)品合成

取干燥100mL圓底燒瓶加入3.0g（21mmol）1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮和32.0g（0.21mol）三氯氧磷（藥品有較強(qiáng)的揮發(fā)性和強(qiáng)烈的刺激性氣味須在通風(fēng)櫥中進(jìn)行），放置冰水浴中冷卻至0℃。在磁力攪拌下用注射器加入0.6g蒸餾水，反應(yīng)較為強(qiáng)烈，有大量氣泡冒出，滴加完畢后立即改為回流裝置，將體系加熱到80℃，恒溫下回流反應(yīng)5h，隨著反應(yīng)的進(jìn)行體系的顏色由無(wú)色透明變?yōu)闇\黃色并逐漸加深，最終變?yōu)樽攸S色，反應(yīng)完畢冷至室溫。將裝置改為減壓蒸餾，水泵抽出體系內(nèi)過(guò)量的三氯氧磷，餾程為32～39℃，體系的顏色進(jìn)一步加深為深棕色。蒸餾完畢向體系內(nèi)加入13mL甲醇回流后放冰水浴中進(jìn)行結(jié)晶，抽濾后用冰甲醇洗滌3次，干燥后得到黃色固體粗品。

②產(chǎn)品純化

A.將黃色粗品3.0g放入50mL圓底燒瓶，并加入15mL乙醇在70℃溫度下回流至黃色固體溶解，體系變?yōu)榈S色透明液體，過(guò)濾除去懸浮少數(shù)絮狀不溶性物質(zhì)，之后將溶液放置在冰水浴中冷卻結(jié)晶，抽濾后用乙醇洗滌3次干燥后得到2.7g淡黃色晶體，熔點(diǎn)為280～281℃。

B.將黃色粗品3.0g放入50mL圓底燒瓶，并加入15mL蒸餾水在100℃溫度下回流至黃色固體溶解，體系變?yōu)榈S色透明液體，之后將溶液放置在冰水浴中冷卻結(jié)晶，抽濾后用冰水洗滌3次干燥后得到2.5g淡黃色固體。

A、B兩種方法得到的產(chǎn)品在外觀(guān)上存在明顯差異，A方法得到的產(chǎn)物為淡黃色晶體，B方法得到的產(chǎn)物外觀(guān)為淡黃色的無(wú)定形固體，并非晶體，但是在對(duì)其進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物在加熱得到245℃時(shí)就會(huì)變?yōu)獒槧畹木w形狀，最終熔點(diǎn)與A產(chǎn)物一致。

3.結(jié)果與討論

(1)溫度對(duì)1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)操作及反應(yīng)條件均按照2.2進(jìn)行，僅改變體系回流時(shí)的溫度。從表中數(shù)據(jù)可得該中間體產(chǎn)率隨著溫度的上升而升高，從80℃到95℃的上升過(guò)程中產(chǎn)率的提升較為明顯，95℃以后雖然產(chǎn)率也有提升但是幅度較小，所以綜合考慮采用反應(yīng)溫度為95℃。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 乙酸介質(zhì)中體系溫度對(duì)中間體收率的影響

(2)原料配比對(duì)1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)操作及反應(yīng)條件均按照2.2進(jìn)行，僅改變物料加入比例。由表中數(shù)據(jù)可得反應(yīng)的產(chǎn)率隨著甲基脲配比增大而升高，從等量反應(yīng)到1:1.5配比增加過(guò)程中藥品的投入產(chǎn)率的提升較為明顯，1.4倍以后雖然產(chǎn)率也有提升但是幅度較小，所以綜合考慮采用反應(yīng)配比為1.3，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 原料配比對(duì)中間體收率的影響

(3)原料配比和溫度對(duì)3-甲基-6-氯尿嘧啶產(chǎn)率的影響

利用中間產(chǎn)物1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮在少量水的催化下與三氯氧磷成功制備3-甲基-6-氯尿嘧啶，并對(duì)反應(yīng)物料配比和反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率影響進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表3、表4。

表3 原料配比對(duì)產(chǎn)物收率的影響

表4 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響

操作步驟及反應(yīng)條件均按照2.3進(jìn)行，僅改變體系反應(yīng)物料比例和回流溫度。從表3數(shù)據(jù)來(lái)看，在相同溫度的條件下，三氯氧磷/中間體配比為10時(shí)產(chǎn)率最高。從表4數(shù)據(jù)可看出，反應(yīng)體系的溫度對(duì)該反應(yīng)的產(chǎn)率有直接影響，而且產(chǎn)率隨溫度的增加先隨溫度升高而上升，但80℃到100℃上升了20℃，產(chǎn)率提升很少。綜上第二步反應(yīng)配比為1:10，反應(yīng)溫度為80℃，產(chǎn)率在85%左右。

(4)化合物表征

①熔點(diǎn)：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮111～112℃；3-甲基-6-氯尿嘧啶 280～281℃。

②紅外（KBr disc）：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮3330.49，3087.81，3003.69，1685.96，1407.11，1376.55，1356.56，1279.70，1243.27cm-1；3-甲基-6-氯尿嘧啶3425.76，3088.73，2909.34，2807.25，1733.78，1708.52，1617.83，1504.38，1448.59，1386.63cm-1。

③核磁氫譜（400MHz,DMSO-d6）：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮3.03(s,3H)，2.57(s,2H)，11.30(s,1H)；3-甲基-6-氯尿嘧啶3.09(s,3H)，5.88(s,1H)，12.36(br,1H)。

4.結(jié)論

采用丙二酸和N-甲基脲在乙酸酐作用下脫水縮合制備1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮，三酮中間體在少量水催化下與過(guò)量三氯氧磷反應(yīng)生成3-甲基-6-氯尿嘧啶，對(duì)二步反應(yīng)的配比、反應(yīng)溫度等影響因素進(jìn)行了試驗(yàn)研究，在丙二酸/甲基脲摩爾比1.3:1、三氯氧磷/三酮中間體摩爾比10:1的優(yōu)化條件下，二步反應(yīng)的總收率為72%，該反應(yīng)的實(shí)施工藝簡(jiǎn)單、條件溫和，適于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。