皮膚科門診超藥品說明書用藥現(xiàn)狀及循證分析

黃玲芳,黃毅婷,黃旭慧

作者單位： 350028 福州市,福建省立醫(yī)院南院藥學部

隨著循證醫(yī)學證據(jù)及臨床藥物治療的不斷發(fā)展,藥物不斷被用于新的臨床適應證治療,但由于種種原因,藥品的說明書更新遲緩,容易導致藥品的用法區(qū)別于說明書所限定的范圍[1]。皮膚是人體非常重要的器官,與人體其他系統(tǒng)或器官之間存在緊密的聯(lián)系,皮膚疾病常與其他系統(tǒng)的病變相關,因此其治療需涉及多個系統(tǒng)藥物,導致皮膚疾病的治療不可避免出現(xiàn)超說明書使用情況[2]。超說明書用藥并非可隨意使用,必須遵循循證依據(jù),廣東省《超藥品說明書用藥目錄》對超說明書的循證依據(jù)進行羅列,為超說明書的規(guī)范使用提供了參考[3]。本研究回顧性分析醫(yī)院皮膚科門診的處方,調(diào)查其超說明書用藥情況,以期規(guī)范皮膚科門診藥物的合理使用,減少因不合理超說明書用藥而導致的不良反應。

1 資料與方法

1.1 資料來源 從福建省立醫(yī)院門診系統(tǒng)中調(diào)取2021年3月—2022年2月皮膚科門診的所有處方,剔除診斷中不包含皮膚疾病相關診斷的處方,最終獲得19 158張?zhí)幏健?/p>

1.2 超說明書判定標準 藥品使用的適應證、用法用量(包括給藥的劑量、頻次、途徑)、使用人群超出國務院藥品監(jiān)督管理部門所批準的最新版藥品說明書的內(nèi)容。

1.3 方法 認真閱讀所有處方的醫(yī)囑,逐一與說明書內(nèi)容進行核對,以判定是否存在超藥品說明書用藥的情況,并進行統(tǒng)計分析;雙人同時進行獨立評價,若意見出現(xiàn)分歧時則通過第三人討論得出一致結(jié)果;通過查閱國外說明書、國內(nèi)外主流指南、共識或相關文獻等對超藥品說明書用藥情況進行循證分析及評價。使用Microsoft Office Excel 2016對皮膚科門診的處方進行數(shù)據(jù)采集,主要包括患者基本信息如年齡、性別、處方號、處方時間;醫(yī)師的臨床診斷;患者所使用藥品的情況如藥品名稱、藥物的用法用量等。統(tǒng)計藥品超說明書使用的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 皮膚科門診超說明書用藥發(fā)生情況 本研究實際納入處方19 158張,其中男性處方9 147張,女性處方10 011張;共包括43 410條醫(yī)囑,涉及相關藥品165種。8 363張?zhí)幏匠霈F(xiàn)超藥品說明書用藥的情況,包括9 927條用藥醫(yī)囑。77種藥品(占總藥物種類的46.67%)出現(xiàn)超藥品說明書用藥情況。

2.2 不同年齡人群超說明書用藥情況 12歲以下超說明書處方和超說明書醫(yī)囑發(fā)生率較高,見表1。

表1 不同年齡人群超說明書用藥情況

2.3 超說明書藥品的種類 按照《新編藥物學》第17版對超說明書的藥品進行分類,未收入的則歸為其他類,涉及的超說明書藥品種類19類,77個品種,其中螺內(nèi)酯片、多糖蛋白片、復方血栓通片、孟魯司特鈉片等超說明書發(fā)生率較高,見表2。

表2 超說明書藥品分類情況

2.4 超說明書用藥類型 皮膚科門診醫(yī)囑超說明書用藥類型分布情況見圖1。主要超說明書用藥類型為超適應證用藥,其次為超給藥頻次用藥,兩項總占比達到超藥品說明書用藥的90%以上。有59種藥物超適應證用藥,11種超給藥頻次用藥,5種超給藥劑量用藥,5種超適應人群用藥(一種藥物可能涉及多種超說明書用藥類型,因此幾種類型超說明書藥物總和大于77種)。超適應證醫(yī)囑數(shù)量前10的藥物見表3。

圖1 皮膚科門診醫(yī)囑超說明書類型分布

表3 超適應證醫(yī)囑排名前10的藥物

3 討 論

3.1 皮膚科門診超說明數(shù)使用情況 從統(tǒng)計結(jié)果可看出,醫(yī)院皮膚科門診有43.65%的處方出現(xiàn)超藥品說明書用藥的情況,與已報道的同類研究的發(fā)生率相近[4]。12歲以下患兒超說明書處方和醫(yī)囑占比較高,主要由于兒童屬于特殊人群,基于倫理學及兒童臨床研究審批的繁瑣,藥品說明書中關于這一部分的信息相對滯后,容易產(chǎn)生超說明書用藥的情況[1]。從超說明書用藥的藥品種類來看,涉及較廣,包括19大類,共77個品種,其中螺內(nèi)酯片、多糖蛋白片、復方血栓通片、孟魯司特鈉片等超說明書發(fā)生率較高。超適應證用藥醫(yī)囑數(shù)量最多,其次分別為超給藥頻次用藥、超適應人群用藥、超劑量及超給藥途徑用藥。超頻次使用的藥物主要為糠酸莫米松乳膏,說明書提示每天1次,而醫(yī)師往往開具處方每天2次,且多數(shù)兒童患者也是每天2次的給藥頻次。該藥說明書注意項下提示嬰幼兒、兒童對本品比較敏感,故使用時應謹慎,因此,醫(yī)師使用該藥時,應注意給藥頻次,以免引起不良反應。超適應人群用藥主要為他克莫司軟膏,該藥有2種規(guī)格：0.1%及0.03%。國內(nèi)外說明書推薦兒童患者可使用0.03%的規(guī)格,可醫(yī)師往往將0.1%規(guī)格的用于兒童患者,目前并未檢索到相關文獻支持該用法,因此應避免0.1%規(guī)格的他克莫司軟膏用于兒童患者。由于醫(yī)院使用了合理用藥審方系統(tǒng),因此超劑量及超給藥途徑的醫(yī)囑條數(shù)較少。超適應證醫(yī)囑數(shù)量排名前10的分別為多磺酸粘多糖乳膏、復方甘草酸苷片、多糖蛋白片、螺內(nèi)酯片、谷維素片、紅霉素眼膏、孟魯司特鈉片、沙利度胺片、硫酸羥氯喹片及鹽酸阿米替林片。

3.2 超適應證用藥的循證評價 (1)多磺酸粘多糖乳膏可防止細胞水分流失,具有較強的保濕作用,因此還被臨床用于濕疹、特應性皮炎、瘢痕等的治療[5]。研究表明,多磺酸粘多糖乳膏可單一或聯(lián)合其他藥物作為成人或兒童濕疹治療的方法,相較于單一外用糖皮質(zhì)激素,聯(lián)用多磺酸粘多糖乳膏的效果較好,且不良反應發(fā)生風險并未增加[6]。Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)多磺酸粘多糖乳膏可有效預防術后瘢痕增生?；谝陨涎芯克{入文獻的質(zhì)量不高,因此醫(yī)師使用多磺酸粘多糖乳膏治療濕疹、特應性皮炎、瘢痕等時應慎重。(2)復方甘草酸苷片具有抗炎、抗過敏的作用,動物實驗表明,其有免疫調(diào)節(jié)的功效,因此,該藥除用于治療肝病、濕疹等疾病外,還可治療銀屑病、白癜風、雄激素性脫發(fā)等[8]。相關Meta分析及研究表明,復方甘草酸苷片可通過聯(lián)合或不聯(lián)合其他藥物起到輔助治療銀屑病的作用,機制可能與其可調(diào)控miR-155基因相關[9-10]。研究表明,復方甘草酸苷片聯(lián)合物理治療可通過影響白介素-17及組織因子β發(fā)揮治療白癜風的作用[11]。雄激素性脫發(fā)主要由于脫發(fā)區(qū)毛囊對雄激素的敏感性增加及毛囊周圍炎性反應等誘導因素引起[12]。復方甘草酸苷片可起到一定的抗炎作用,但目前并無高質(zhì)量的臨床研究或者相關指南推薦復方甘草酸苷治療雄激素性脫發(fā),因此醫(yī)師應慎重。(3)多糖蛋白片是一種從菌菇中提取的免疫調(diào)節(jié)劑,有效成分主要包括氨基酸、核酸、多糖。脂溢性皮炎、脫發(fā)、皰疹、蕁麻疹等疾病與自身免疫能力具有較大的相關性。相關研究表明,多糖蛋白對以上疾病的治療可起到一定的輔助作用,但無高質(zhì)量的循證證據(jù)推薦使用該藥物的必要性[13]。(4)對于螺內(nèi)酯治療痤瘡、脂溢性皮炎、雄激素性脫發(fā)等,雖然說明書中未提及,但《中國痤瘡治療指南》推薦螺內(nèi)酯用于痤瘡的治療[14]。《中國人雄激素性脫發(fā)診療指南》推薦螺內(nèi)酯治療部分女性雄激素性脫發(fā),且療程必須>1年才能產(chǎn)生療效,常見的不良反應為乳房脹痛、月經(jīng)不調(diào)、性欲降低等,不推薦用于男性患者[12]。螺內(nèi)酯可通過抑制5α-還原酶,減少雄激素前體的生成,且可減弱皮膚表面雄激素受體的敏感性,從而阻止皮脂腺過度生長,減少皮脂的分泌[15]。(5)慢性單純性苔蘚是神經(jīng)性皮炎的一種表現(xiàn)形式,是由于皮膚神經(jīng)功能慢性病變引起的一種皮膚病,而谷維素可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能,因此可起到一定的輔助作用[16]。但目前并未檢索到相關循證依據(jù)。(6)紅霉素眼膏屬于抗感染藥物,可治療眼部感染及化膿性皮膚病、創(chuàng)面潰瘍等。色素痣、疣等涉及物理治療包括低溫液氮冷凍、激光等,使用紅霉素眼膏可保護創(chuàng)面,起到預防感染的作用[17]。(7)門診皮膚科用藥常將孟魯司特鈉治療特應性皮炎、蕁麻疹?！吨袊貞云ぱ自\療指南》指出特應性皮炎主要以反復發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹伴瘙癢為主要特征,可通過口服抗組胺藥物止癢、免疫抑制劑及生物制劑等進行治療,并未推薦孟魯司特鈉作為治療藥物[18]。孟魯司特鈉主要通過抑制半胱氨酰白三烯受體產(chǎn)生作用,研究表明,半胱氨酰白三烯受體可能參與了特應性皮炎、蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展,但限于目前臨床試驗水平及考察指標的標準化問題,學者們無法得出孟魯司特鈉可治療特應性皮炎的結(jié)論[19]。美國食品和藥物管理局(FDA)曾發(fā)出黑框警告：使用孟魯司特鈉后有嚴重神經(jīng)精神癥狀包括激動、攻擊性、抑郁等。因此醫(yī)師使用該藥物時應仔細評估患者情況后做綜合考慮。(8)扁平苔蘚、特應性皮炎、濕疹等疾病均可引起瘙癢,《慢性瘙癢管理指南》指出沙利度胺可通過抑制中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抑制局部腫瘤壞死因子或生長因子而發(fā)揮止癢的作用,對頑固性的瘙癢具有明顯療效。但需要注意該藥可能引起的胎兒致畸,備孕或妊娠人群應禁用[20]。(9)玫瑰痤瘡是一種慢性炎性皮膚病,以面部反復出現(xiàn)潮紅和紅斑為主要特征?！吨袊倒屦畀徳\療指南》指出,羥氯喹具有抗炎、抗免疫等作用,可改善陣發(fā)性潮紅或紅斑,其作用機制主要與肥大細胞的抑制及炎性因子減少相關[21]。(10)《帶狀皰疹中國專家共識》指出阿米替林具有較強的鎮(zhèn)靜作用,同時可通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取,阻斷疼痛的傳導,對帶狀皰疹患者起到鎮(zhèn)痛作用,但嚴禁用于嚴重心臟病、癲癇、青光眼等患者[22]。

超說明書用藥是長期臨床實踐過程中的產(chǎn)物,美國、日本等6個國家設立了超說明書用藥相關法律,支持在合理的范圍內(nèi)超說明書用藥,而印度則禁止超藥品說明書用藥[15]。其他國家包括中國并未對超說書用藥進行明確的法律限定。因此,醫(yī)師一旦因超說明書用藥而引起醫(yī)療糾紛,可能無法得到法律的支持,需承擔相應的責任。基于此,臨床上遇到確實需要超說明書用藥情況,醫(yī)師應做好相關備案及患者知情同意。日常工作中盡量不超藥品說明書用藥;超說明書用藥過程中密切監(jiān)測患者的狀況,一旦發(fā)生不良反應可給予及時的處理,給患者及自身最大保障。與此同時,應盡快進一步完善超說明書用藥的評價體系,在循證依據(jù)的框架下,超說明書使用藥物;制定相關的法律法規(guī),規(guī)避超說明書用藥的風險,保護醫(yī)師和患者,減少醫(yī)患矛盾。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。