人血白蛋白臨床應(yīng)用多中心調(diào)查研究

蒲文,王建華,董紅妮

人血白蛋白(HAS)是從健康人的血漿中提取分離而成,其具有維持血容量和血漿膠體滲透壓、運(yùn)輸小分子物質(zhì)、解毒及營養(yǎng)供給等作用[1]。臨床常用于大面積燒傷24 h后、急性的創(chuàng)傷性休克、急性呼吸窘迫綜合征、血液置換、腎透析、嚴(yán)重的低蛋白血癥、急性肝功能衰竭伴肝昏迷等治療[2]。目前,我國缺少密切相關(guān)的使用指南指導(dǎo)其合理使用,臨床存在很多使用暗區(qū),造成了有限醫(yī)療資源的浪費(fèi)[3-4]。本研究采用回顧性調(diào)查方法,對新疆維吾爾自治區(qū)多家不同級別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)人血白蛋白使用情況進(jìn)行調(diào)查,分析本地區(qū)人血白蛋白臨床使用現(xiàn)狀,為建立適合本地區(qū)人血白蛋白合理用藥評價(jià)體系提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源 根據(jù)地域分布、醫(yī)院等級及參與意愿等多種因素共納入11家醫(yī)療機(jī)構(gòu)(三級7家,二級2家,?？?家)作為合作研究單位。分別對每家醫(yī)院2018年藥品使用情況及人血白蛋白使用病例作為調(diào)查對象。調(diào)查對象具體內(nèi)容包括：(1)基線調(diào)查：醫(yī)院基本情況(等級、床位數(shù)、出院人次、臨床科室設(shè)置等)、人血白蛋白使用品種數(shù)(規(guī)格)、全年使用率、人血白蛋白金額占比、使用量/人次排前10位的科室、人血白蛋白在醫(yī)院的管理狀況等。(2)病例調(diào)查：患者年齡、性別、科室、人血白蛋白規(guī)格、單次用量、給藥頻次、使用目的、療程、輸注情況、不良反應(yīng)監(jiān)測、使用前后心肝腎狀況及血清白蛋白數(shù)值、聯(lián)合用藥情況(主要指其他晶體、膠體溶液使用情況)等。

1.2 方法

1.2.1 病例抽樣量：病例數(shù)根據(jù)估算總體率樣本含量公式：n=(Za/2/δ)2×π(1-π),[δ=2%(允許最大誤差),a=0.05,π=50%(π不合格率未知時(shí)取50%)],計(jì)算所得抽樣量n=2 200,按照分層等距的抽樣方案進(jìn)行抽樣(每家醫(yī)院采用單純隨機(jī)抽樣的方法)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為使用人血白蛋白病例,排除標(biāo)準(zhǔn)為死亡病例和病史與臨床資料不全的病例。

1.2.2 統(tǒng)一調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床科室名稱根據(jù)國家對醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn),專科、二級及三級醫(yī)院臨床科室名稱略有不同,為了便于調(diào)查研究特對臨床科室進(jìn)行統(tǒng)一歸類,如婦科、產(chǎn)科、計(jì)劃生育科統(tǒng)稱為婦產(chǎn)科,心外科、胸外科統(tǒng)稱為心胸外科,關(guān)節(jié)外科、骨腫瘤科、脊柱外科等統(tǒng)稱為骨科,ICU、RICU、CCU等重癥監(jiān)護(hù)病房統(tǒng)稱為重癥監(jiān)護(hù)病房。(2)用藥目的根據(jù)藥品說明書、臨床用藥須知及美國大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合會(UHC)制訂的《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》[5]等確定統(tǒng)一的用藥目的,包括：①低蛋白血癥;②出血性休克用于擴(kuò)充血容量;③非出血性休克擴(kuò)充血容量;④燒傷患者用于擴(kuò)充血容量;⑤腦出血/缺血;⑥作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑;⑦體外循環(huán)擴(kuò)充血容量;⑧新生兒高膽紅素血癥;⑨肝硬化;⑩肝硬化伴腹水;腎病綜合征消除水腫;肝、腎移植術(shù)后;血漿置換;嚴(yán)重感染;急性呼吸窘迫綜合征;貧血;促進(jìn)手術(shù)切口愈合/減輕手術(shù)切口水腫。(3)心肝腎功能判斷標(biāo)準(zhǔn)：心功能參照紐約心臟協(xié)會心功能分級方法,根據(jù)臨床癥狀分為Ⅰ～Ⅳ級;肝功能以Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)患者膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間等將肝功能分為A、B、C三級;腎功能分級按照美國CKD分期方法,通過計(jì)算患者的肌酐清除率,將腎功能分為1～5期。(4)低蛋白血癥對人血白蛋白臨床使用指征,不同疾病、文獻(xiàn)或指南[6]推薦不同。結(jié)合文獻(xiàn)及專家意見本研究統(tǒng)一為血清白蛋白濃度<30 g/L為低蛋白血癥。

1.2.3 調(diào)查工具：使用EpiData數(shù)據(jù)庫自制電子調(diào)查表,在制作過程中為避免填寫錯誤,對填寫內(nèi)容根據(jù)項(xiàng)目屬性進(jìn)行自定義。發(fā)放電子調(diào)查表進(jìn)行預(yù)調(diào)查,回收調(diào)查表并修改調(diào)查過程中出現(xiàn)的問題,最終形成正式的電子調(diào)查表。

1.2.4 調(diào)查員培訓(xùn)：在調(diào)查醫(yī)院確定調(diào)查員,并采用集中培訓(xùn)的方式,培訓(xùn)內(nèi)容包括研究的調(diào)查目的、調(diào)查內(nèi)容、調(diào)查方法及調(diào)查注意事項(xiàng)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線調(diào)查結(jié)果 本次調(diào)查共收到基線調(diào)查表11份,經(jīng)雙人審核填報(bào)數(shù)據(jù)完整無誤后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。調(diào)查結(jié)果顯示,人血白蛋白臨床使用率為3.45%,人均使用量為(70.91±24.04)g;人血白蛋白金額占藥品總金額的13.34%;75.78%的臨床科室使用人血白蛋白。81.82%(9家)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對人血白蛋白臨床使用進(jìn)行了限制,措施包括：(1)白蛋白注射液不得在門診使用;(2)建立人血白蛋白專項(xiàng)點(diǎn)評制度;(3)限搶救、重癥或因肝硬化、癌癥引起的胸腹水且白蛋白<30 g/L;(4)要求血清白蛋白<20 g/L才可使用;(5)需填寫申請單等。63.64%(7家)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行了專項(xiàng)點(diǎn)評。

表1 使用人血白蛋白患者基本情況 (n=2 200)

2.2 病例調(diào)查結(jié)果

2.2.1 患者的基本情況：本研究收集到2 200例使用人血白蛋白病例資料,其中男1 346例,女854例,年齡0～98(58.94±22.73)歲,見表1。

2.2.2 使用量前10位科室分布：在科室使用量及使用人次方面,重癥監(jiān)護(hù)病房分別為30.55%和28.14%,遠(yuǎn)高于其他科室;在人均用藥量上老年病科、消化科及重癥監(jiān)護(hù)病房排前3名,見表2。

表2 人血白蛋白使用量前10位科室分布 (n=2 200)

2.2.3 使用目的：在患者使用人血白蛋白目的方面,低蛋白血癥1 811例(82.32%),其次為促進(jìn)手術(shù)切口愈合/減輕手術(shù)切口水腫183例(8.32%),作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑177例(8.05%),見表3。

表3 人血白蛋白使用目的統(tǒng)計(jì) (n=2 200)

2.2.4 人血白蛋白用藥目的個(gè)數(shù)：使用人血白蛋白的目的個(gè)數(shù)為1～5種,僅1種用藥目的1 434例(65.18%),2種用藥目的600例(27.27%),見表4。

表4 人血白蛋白用藥目的個(gè)數(shù) (n=2 200)

2.2.5 使用過程：人血白蛋白的給藥途徑以靜脈滴注為主;給藥頻次以每天1次為主,占80.23%;單次給藥劑量以10 g為主,占56.36%;給藥天數(shù)以1～4 d為主,占68.13%;有1 779例在使用人血白蛋白時(shí)未標(biāo)注輸注速度,占80.86%;在以治療低蛋白血癥時(shí),有914例進(jìn)行了營養(yǎng)支持治療,占50.47%;在進(jìn)行擴(kuò)充血容量方面,僅77例使用了晶體或其他膠體,占36.32%,見表5。

表5 人血白蛋白用法用量及使用療程情況

2.2.6 使用前后血清白蛋白濃度比較：使用人血白蛋白前后均進(jìn)行血清白蛋白檢測1 858例,使用人血白蛋白前血清白蛋白<30 g/L 1 313例(70.67%),使用后血清蛋白<30 g/L 698例(37.57%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表6。

表6 使用人血白白前后血清蛋白濃度比較 (n=1 858)

2.2.7 使用前后心、腎、肝功能比較：使用人血白蛋白前后心、腎功能異常例數(shù)無明顯變化(P>0.05);肝功能異常病例數(shù)變化較大,使用人血白蛋白后肝功能異常病例數(shù)下降了5.36%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表7。

表7 使用人血白蛋白前后心、腎、肝功能比較 (n=2 200)

2.2.8 存在禁忌證/相對禁忌情況：本調(diào)查發(fā)現(xiàn)有487例病例存在禁忌證或相對禁忌用藥情況,占總病例數(shù)的22.14%。心力衰竭禁忌用藥最多,為204例,占禁忌證用藥病例數(shù)的41.89%,其次為腎功能不全患者,使用人血白蛋白194例,占39.84%,見表8。

表8 使用人血白蛋白存在禁忌證/相對禁忌 情況 (n=2 200)

3 討 論

人血白蛋白在臨床使用范圍廣泛,使用科室普遍,與眾多文獻(xiàn)資料報(bào)道[3-4,7-8]基本一致。而本研究發(fā)現(xiàn)人血白蛋白臨床使用率并不高,僅占出院病例數(shù)的3.45%,但人血白蛋白使用金額占藥品總金額的比值達(dá)13.34%,對單一藥品來說金額占比仍較高,一方面可能與該藥品單價(jià)高有關(guān),另一方面可能與人均使用量(70.91±24.04)g有一定關(guān)聯(lián)。從基線調(diào)查結(jié)果來看,各家醫(yī)院對人血白蛋白在臨床的使用有不同的限制條件,規(guī)范了人血白蛋白的使用,但限制條件是否科學(xué)有效,該問題是后續(xù)研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。

從抽樣病例調(diào)查結(jié)果來看,男性病例數(shù)占比(61.18%)遠(yuǎn)高于女性,一方面可能與抽樣誤差有關(guān),另一方面與男性患者使用人血白蛋白的疾病類型及不同的生理特征是否有關(guān),需進(jìn)一步的臨床研究。人血白蛋白的使用年齡覆蓋了整個(gè)人群,從出生的嬰兒到98歲的老人均有使用,<14歲的人群使用比例較低,而>65歲老年患者使用比例較高,占調(diào)查病例數(shù)的46.23%。這可能與老年患者機(jī)體合成蛋白質(zhì)能力降低,營養(yǎng)狀況差,更易發(fā)生低蛋白血癥有關(guān)[9]?？讐旱萚10]研究報(bào)道老年危重患住院患者發(fā)生低蛋白血癥的比例甚至達(dá)到93%以上。然而老年患者由于生理機(jī)能變化,且常伴隨多種疾病,需多種藥物聯(lián)合應(yīng)用,過多使用人血白蛋白不良反應(yīng)發(fā)生率增加,因此臨床老年人使用人血白蛋白應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,排除禁忌證,密切觀察使用情況。在調(diào)查的病例中有11例患者存在血液制品過敏史,占0.50%,與吳子權(quán)[11]的報(bào)道基本一致。因人血白蛋白是從健康人血液中提取而成,特殊人群存在過敏反應(yīng),使用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù),出現(xiàn)過敏癥狀應(yīng)及時(shí)停藥。

人血白蛋白使用量前10位科室的分布情況與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[3,7-8],重癥監(jiān)護(hù)病房使用量最大。這可能與該科室收治的病患特點(diǎn)有關(guān),如大部分是危急重患者,常合并血容量不足、休克、感染等[7],導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)室患者人血白蛋白使用量占比及使用人次占比較其他科室更高。本研究發(fā)現(xiàn)人均人血白蛋白使用量排在前位的科室是老年病科和消化科,這兩個(gè)科室一個(gè)是以老年患者為主,生理機(jī)能下降、腫瘤、慢性消耗性疾病及合并癥居多;另外一個(gè)是以肝病為主,患者肝功能差,且多合并肝腹水等,因此可能是導(dǎo)致上述兩個(gè)科室在人均使用量大的主要原因之一。人血白蛋白使用量前10位的科室,人均用藥量>60 g/人次,這些科室均是使用人血白蛋白的主要科室,也是血液制品點(diǎn)評的重點(diǎn)科室。這些科室涉及的疾病類型多而復(fù)雜,部分疾病已有臨床使用指南或共識[12]。但大部分疾病在人血白蛋白使用方面仍是空白,這對點(diǎn)評的藥師在專業(yè)能力上是很大的考驗(yàn)。

本次對臨床使用人血白蛋白目的調(diào)查顯示排在第1位的是低蛋白血癥,其次為促進(jìn)手術(shù)切口愈合/減輕手術(shù)切口水腫、作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑、嚴(yán)重感染等。人血白蛋白的主要臨床適應(yīng)證——糾正血容量不足(擴(kuò)充血容量)的病例數(shù)占比<10%,而輔助治療低蛋白血癥的病例數(shù)占比達(dá)到了82.32%。低蛋白血癥使用人血白蛋白目前仍有一定爭議[5-6,9],是<30 g/L就必須要使用,還是針對性的治療原發(fā)病,同時(shí)加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療,有待臨床醫(yī)師對人血白蛋白的認(rèn)識提升及相關(guān)學(xué)術(shù)組織出臺一些指導(dǎo)性的意見。使用人血白蛋白促進(jìn)手術(shù)切口愈合或減輕手術(shù)切口水腫,國內(nèi)外的有些研究者認(rèn)為提高手術(shù)患者血清白蛋白水平,維持血漿滲透壓,能防止切口感染,加快術(shù)后愈合,但目前并無確切的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果可證明此結(jié)論[13-15]。相反大劑量輸注人血白蛋白有可能增加毛細(xì)血管通透性,造成人血白蛋白滲透到組織間隙加重水腫[16]。8.05%的病例以營養(yǎng)補(bǔ)充劑的目的給藥,從營養(yǎng)學(xué)角度看效果并不理想,而通過腸外營養(yǎng)或腸內(nèi)營養(yǎng)更經(jīng)濟(jì)可靠[17]。在人血白蛋白使用目的方面,調(diào)查結(jié)果顯示仍以單一目的為主,但仍有部分病例有2～3種用藥目的,這些病例相對較復(fù)雜,病情也相對較重,對人血白蛋白的臨床使用的正確性判斷增加了一定難度。

在人血白蛋白使用過程的調(diào)查,靜脈滴注是主要的給藥途徑,符合藥品說明書,但仍有少部分病例使用了靜脈推注等超說明書用法。在輸注速度方面有80.86%的病例未注明,而藥品說明書中明確規(guī)定在使用人血白低蛋白時(shí)需根據(jù)患者的個(gè)人狀態(tài)和適應(yīng)證調(diào)整,若輸注過多、過快,均會增加患者血容量,引起循環(huán)超負(fù)荷損傷心功能[16]。單次使用劑量以10～20 g為主,說明臨床醫(yī)師在使用人血白蛋白時(shí)是以臨床經(jīng)驗(yàn)或習(xí)慣給藥,并未完全根據(jù)用藥目的對患者血清白蛋白的需求量進(jìn)行計(jì)算給藥。在給藥天數(shù)方面,1～4 d給藥病例數(shù)占大部分,>4 d占31.86%,白蛋白的平均生物半衰期約為19 d,過長的給藥時(shí)間并不能給患者帶來過多的益處。

人血白蛋白作為人體血漿中的一種正常組分之一,因分子量大,半衰期長,在低蛋白血癥時(shí)給予適量的補(bǔ)充可有效維持血液循環(huán)中的膠體滲透壓[18]。通過對輸注人血白蛋白患者輸注前后的血清白蛋白檢測發(fā)現(xiàn),使用人血白蛋白前血清白蛋白<30 g/L 1 313例,使用后血清蛋白<30 g/L 698例,有53.02%的患者低蛋白血癥得到了糾正。這從另外一個(gè)層面說明人血白蛋白確實(shí)可提高低蛋白血癥患者血清白蛋白水平,維持患者的正常血漿滲透壓,但對患者的遠(yuǎn)期療效及整體預(yù)后部分研究表明并未明顯改善。

由于人血白蛋白固有的生理作用,在維持血液循環(huán)中有效的膠體滲透壓的同時(shí)可能會增加心臟功能的負(fù)荷,以及人血白蛋白大分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可能加重腎臟的負(fù)荷及功能的進(jìn)一步損失[19-20]。通過對使用人血白蛋白前后心功能及腎功能的監(jiān)測,本研究未發(fā)現(xiàn)使用人血白蛋白后對心腎功能的影響,這可能與研究時(shí)并未對心腎功能異?；颊哌M(jìn)行單獨(dú)的分層或研究的病例數(shù)太少有關(guān)。但發(fā)現(xiàn)使用人血白蛋白后部分患者肝功能改善,但這并不能說明使用人血白蛋白可改善肝功能,可能是部分肝功不全合并肝腹水的患者存在低蛋白血癥,外源性補(bǔ)充人血白蛋白后提高了血漿的膠體滲透壓減少了腹水的生成,從而根據(jù)Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)判斷產(chǎn)生了人血白蛋白可改善肝功能的假象[21]。

在調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)22.14%的病例存在說明書規(guī)定的禁忌證用藥,如心力衰竭、腎功能不全、重度貧血及急性肺水腫等。臨床治療時(shí)往往存在用藥矛盾的問題,因此在使用人血白蛋白時(shí)仍需充分權(quán)衡利弊,同時(shí)在醫(yī)師、護(hù)士的嚴(yán)密觀察下使用。

綜上所述,人血白蛋白由于來源特殊,市場價(jià)格較高,短缺現(xiàn)象日益凸顯[22]。本研究通過調(diào)查發(fā)現(xiàn),人血白蛋白在臨床使用廣泛,使用量大,人均花費(fèi)高,且不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用規(guī)定上存在差異,如部分醫(yī)院規(guī)定白蛋白注射液不得在門診使用;采取人血白蛋白專項(xiàng)點(diǎn)評;限搶救、重癥或因肝硬化、癌癥引起的胸腹水且白蛋白<30 g/L;要求血清白蛋白<20 g/L才可使用;需填寫申請單等。而有些機(jī)構(gòu)無任何臨床使用限制規(guī)定。為合理使用人血白蛋白,避免醫(yī)療資源的浪費(fèi),減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),急需建立統(tǒng)一的人血白蛋白臨床應(yīng)用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),定期針對性進(jìn)行人血白蛋白評價(jià),并根據(jù)評價(jià)結(jié)果對臨床用藥進(jìn)行有效干預(yù),規(guī)范人血白蛋白臨床使用,從而緩解人血白蛋白供求關(guān)系,改善治療狀況,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),做到合理用藥,具有良好的實(shí)踐意義。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。