不孕不育的隱藏“兇手”：生殖道沙眼衣原體感染

閆江舟 梁妍 劉春華 任高翔 薛秀娟 袁源

生殖道沙眼衣原體感染，是由沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis，CT）引起的以泌尿生殖道部位炎癥為主要表現(xiàn)的性傳播疾病，也是一種常見的生殖系統(tǒng)疾病。2016年，世界衛(wèi)生組織估計全球每年生殖道沙眼衣原體感染的新發(fā)病例數(shù)高達(dá)1.27億左右。2008年，我國將生殖道沙眼衣原體感染列為一種單獨的性病在全國105個性病監(jiān)測點進(jìn)行監(jiān)測，2008～2015年，全國生殖道沙眼衣原體感染的報告發(fā)病率年均增長1.95%。生殖道沙眼衣原體感染主要通過性接觸傳播，該疾病目前缺少有效的預(yù)防疫苗，臨床過程常隱匿、遷延，癥狀輕微，不及時治療會造成上行感染。沙眼衣原體引起的疾病范圍廣泛，可累及眼、生殖道、直腸等多個臟器，會導(dǎo)致不孕不育，也可導(dǎo)致母嬰傳播。在健康生活的旅程中，我們要重視生殖道沙眼衣原體感染的防與治。

生殖道沙眼衣原體感染是得“沙眼”了嗎

沙眼衣原體是一類嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生、有獨特發(fā)育周期的原核細(xì)胞微生物，生活周期中包括細(xì)胞網(wǎng)狀體／始體（RB）和原體（EB）兩個發(fā)育型。沙日艮衣原體根據(jù)其主要外膜蛋白分為A—L血清型，其中A～C血清型主要引起眼部感染，D～K血清型主要引起生殖道感染，LI～L3血清型主要引起性病性淋巴肉芽腫。引起眼部感染的沙眼衣原體和引起生殖道感染的沙眼衣原體是不同的型別。此“沙眼”非沙眼也。

生殖道沙眼衣原體感染的危害

女性感染生殖道沙眼衣原體時，逆行遷移到上生殖道，CT侵入柱狀上皮，通過宮頸管和官腔，進(jìn)入輸卵管，可引發(fā)子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫和盆腔腹膜炎等盆腔炎。CT的持續(xù)感染會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜出現(xiàn)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)，促使各種炎癥因子產(chǎn)生，干擾胚胎著床，導(dǎo)致不孕。高達(dá)30%未經(jīng)治療的生殖道沙眼衣原體感染將發(fā)展成盆腔炎性疾病，其引發(fā)的慢性盆腔疼痛、女性不孕等遠(yuǎn)期不良反應(yīng)不容忽視。

男性感染生殖道沙眼衣原體后，破壞宿主細(xì)胞，造成組織損傷和炎癥反應(yīng)，引起尿道炎、附睪炎等。另一方面，沙眼衣原體的感染促進(jìn)精子細(xì)胞的凋亡，增加精子中的DNA碎片，減少精液體積，降低精子活力，從而引起精液質(zhì)量下降、無精癥、少精癥、弱精癥等并發(fā)癥，進(jìn)而引起不育。

妊娠期間感染生殖道沙眼衣原體會增加死產(chǎn)、早產(chǎn)、異位妊娠、胎膜早破、流產(chǎn)的風(fēng)險。有研究認(rèn)為，持續(xù)的無癥狀生殖道沙眼衣原體感染可能會擴(kuò)散到胎兒組織或子宮內(nèi)，病原體侵入絨毛膜間隙，引起免疫應(yīng)答和胎盤炎癥，會引起自然流產(chǎn)或者胎兒宮內(nèi)生長受限、先兆子癇的風(fēng)險。生殖道沙眼衣原體感染孕婦分娩的嬰兒有30%～50%會出現(xiàn)CT結(jié)膜炎，顯著增加新生兒低出生體重、呼吸道感染、結(jié)膜炎等的風(fēng)險。

自生殖道沙眼衣原體感染會有哪些癥狀

部分患者感染生殖道沙眼衣原體后，很長一段時期并沒有臨床癥狀，但部分患者也會出現(xiàn)各式各樣的臨床表現(xiàn)，累及器官較多，但是針對性并不強(qiáng)，患者主觀影響較大，給診斷帶來較大的困難。

男性可表現(xiàn)為附睪炎，單側(cè)附睪腫大、疼痛、水腫、硬結(jié)，局部或全身發(fā)熱。硬結(jié)多發(fā)生在附睪附近，有時伴有睪丸腫大、疼痛及觸痛、陰囊水腫等。或者表現(xiàn)為前列腺炎，會陰部及其周圍輕微疼痛或酸脹感，且有直腸墜脹感，有時伴有排精痛。前列腺呈不對稱腫大、變硬或有硬結(jié)和壓痛，尿中可出現(xiàn)透明絲狀物或灰白色塊狀物。

女性可表現(xiàn)為宮頸炎，陰道分泌物異常，非月經(jīng)期或性交后出血及下腹部不適。或者表現(xiàn)為盆腔炎，下腹痛、腰痛、性交痛、陰道異常出血、陰道分泌物異常等，急性發(fā)病時伴有高熱、寒戰(zhàn)、頭痛、食欲不振等全身癥狀；有時只表現(xiàn)為下腹部輕微疼痛。

同性戀男性和異性戀女性，如有肛門性交史，可無任何癥狀，也可出現(xiàn)肛門疼痛、出血、黏液分泌物和腹瀉等。女性尿道炎可出現(xiàn)尿痛、尿頻、尿急，常同時伴有宮頸炎，尿道口會充血潮紅，微腫脹，可有少量黏液膿性分泌物溢出。男性尿道炎表現(xiàn)為尿道不適、尿痛或有尿道分泌物，有時僅表現(xiàn)為尿道輕微刺痛和癢感，尿道分泌物為黏液性或黏液膿性，較稀薄，量較少。極少一部分可表現(xiàn)為下肢大關(guān)節(jié)及骶關(guān)節(jié)等的非對稱性、非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，常在尿道炎出現(xiàn)1～4周后發(fā)生。

若孕產(chǎn)期的母體感染，還會經(jīng)產(chǎn)道向新生兒傳播，使新生兒患有肺炎或結(jié)膜炎。新生兒感染會表現(xiàn)為結(jié)膜炎，黏液膿性分泌物、眼瞼水腫、瞼結(jié)膜彌漫性紅腫，發(fā)生在生后5～12天。也會出現(xiàn)新生兒肺炎，常在3～ 16周齡發(fā)生，表現(xiàn)為鼻塞、流涕，呼吸急促，間隔時間短、斷續(xù)性咳嗽，常不發(fā)熱。

如何判定生殖道沙眼衣原體感染呢

生殖道沙眼衣原體感染的防治主要依靠早期篩查、早診斷和早治療，確診感染應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果，綜合判斷做出診斷。常見的實驗室檢測方法主要有以下幾種。

1．細(xì)胞培養(yǎng)方法

細(xì)胞培養(yǎng)法曾是生殖道沙眼衣原體感染的最佳檢測方法。該檢測方法針對沙眼衣原體感染的診斷特異度接近100%，曾經(jīng)被認(rèn)為是檢測沙眼衣原體感染的”金標(biāo)準(zhǔn)”。將臨床標(biāo)本接種于McCoy或者HeLa 229細(xì)胞后48～72小時，觀察細(xì)胞內(nèi)是否出現(xiàn)特征性的包涵體，以確定是否有生殖道沙眼衣原體的感染。但這一檢測方法對樣本保存與運輸、實驗設(shè)備、檢測人員操作技術(shù)均具有較高的要求，且檢測培養(yǎng)細(xì)胞的周期較長，成本較高，并不適合推廣應(yīng)用，不作為臨床常規(guī)的檢測手段，僅在專業(yè)實驗室開展，用于科學(xué)研究、抗菌藥物敏感性試驗和方法學(xué)評價等，并且在男童性侵和女童的生殖道外部感染的檢測中可能使用該方法。

2．抗原檢測

直接免疫熒光（direct immunofluores-cence assay，DFA）試驗多使用外膜蛋白（major outer membrane protein， MOMP）抗體來檢測沙眼衣原體。抗MOMP抗體特異性更高，但是需要熒光顯微鏡下進(jìn)行檢測，同時對結(jié)果的判讀要求比較高，因此，該技術(shù)在臨床不易開展。由于抗MOMP抗體DFA檢測的高特異性，其可用作其他非細(xì)胞培養(yǎng)方法得到的陽性結(jié)果的確認(rèn)試驗。

特異性抗原的酶免疫測定法（en-zvmelmmunoassays，EIAs）最大缺點是與其他的革蘭陰性菌和衣原體比如肺炎衣原體和鸚鵡熱衣原體存在交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致假陽性結(jié)果。目前該檢測手段常聯(lián)合阻斷試驗，進(jìn)而達(dá)到區(qū)分沙眼衣原體假陽性和真陽性樣本，故不常采用。

免疫層析技術(shù)（immunochromatogra-phy assay，ICA）是20世紀(jì)80年代初發(fā)展起來的一種基于抗原抗體特異性免疫應(yīng)答的檢測技術(shù)，對細(xì)胞或樣本中的多糖、糖蛋白、蛋白質(zhì)、多肽、激素和核酸等生物大分子進(jìn)行定位及定性檢測，匯集了免疫檢測、標(biāo)記、層析等綜合學(xué)科技術(shù)。根據(jù)示蹤標(biāo)記物將ICA分為免疫膠體金技術(shù)（immune colloidal goldtechnique，ICGT）和免疫乳膠技術(shù)（im-mune latex technique，ILT）。具有操作簡便、檢測周期快、特異性較好等優(yōu)勢，但是敏感性有待提高。

3．血清學(xué)檢測

沙眼衣原體檢測的血清學(xué)抗體檢測方法包括微量免疫熒光（microim-munofluorescence，MIF）試驗和酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbentassav，ELISA）。檢測血清中CT抗體的方法已有數(shù)十年歷史，然而，由于與其他衣原體的交叉反應(yīng)而受到限制?？乖瓩z測所需的標(biāo)本主要是尿道拭子和宮頸拭子。但MIF主觀性較強(qiáng)，各實驗室之間結(jié)果具有較大的變異性。TroA和HtrA（high temperature requirement protein）抗體可以作為評估CT上行感染和慢性持續(xù)感染的潛在生物學(xué)指標(biāo)。Momp（majoroutermembraneprotein）、CPAF（chlamydial protease-like activity factor）、Omp2（outer membrane protein2）、Tarp（translocatedactin-recruiting protein）和PmpD（polymorphic membrane protein D）重組蛋白在嚴(yán)重和侵襲性的CT感染中具有出較高的診斷敏感性和特異性，但目前以上蛋白質(zhì)的ELISA法檢測暫未推廣，僅做科研。但CT的血清學(xué)檢測未來可以應(yīng)用于生殖道CT控制項目評估、新的疫苗候選者評估，作為盆腔炎、輸卵管不育的單獨或組合生物標(biāo)記物檢測。

4．基因擴(kuò)增技術(shù)（ nucleic acid am-plification tests，NAATs）

核酸擴(kuò)增檢測方法可以檢測出CT的DNA或RNA，具有高敏感性和特異性。另外，核酸擴(kuò)增檢測除了可選用尿道拭子和宮頸拭子，還可用尿液和陰道拭子等無創(chuàng)性標(biāo)本，基本已經(jīng)替代了細(xì)胞培養(yǎng)的方法，被認(rèn)為是“擴(kuò)大的金標(biāo)準(zhǔn)”，更加適用于大規(guī)模人群的篩查。目前首段尿標(biāo)本常用于男性CT的檢測，患者自采的或者醫(yī)務(wù)人員采集的陰道拭子常用于女性CT的檢測。該方法也可用于生殖器以外的標(biāo)本，比如男男性行為直腸拭子以及咽部的CT檢測。1995年，連接酶鏈反應(yīng)（ligase chain re-action，LCR）得到了FDA的批準(zhǔn)用于CT的診斷。該方法相對于細(xì)胞培養(yǎng)具有很高敏感性和特異性，可以用來檢測生殖道沙眼衣原體感染。繼實時熒光聚合酶鏈反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)等溫擴(kuò)增技術(shù)之后，出現(xiàn)了一些新的診斷沙眼衣原體感染的分子生物學(xué)技術(shù)，包括針對核糖體RNA進(jìn)行檢測的APTIMA Comb0 2檢測法，該方法可用于檢測女性宮頸和尿液標(biāo)本中的沙眼衣原體。

5．基因?qū)W檢測

限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism，RFLP）、DNA微陣列和基因測序已應(yīng)用于沙眼衣原體的檢測。目前常用的是反向印跡雜交和微球懸浮陣列雜交，用于單一臨床標(biāo)本中多種基因型感染和大型流行病學(xué)研究，其主要缺點是分辨率低和無法識別基因變異。隨著高分辯率分型方法的引入，沙眼衣原體分型的鑒別能力得到了很大提高，但此法花費昂貴，依賴高端的檢測設(shè)備，常出現(xiàn)難以解釋的結(jié)果。DNA微陣列技術(shù)，該方法速度快、成本低、靈敏度高、特異性強(qiáng)，還可檢測混合感染，更加適用于臨床和流行病學(xué)檢測。全基因組測序（whole-genome se-quencing，WCJS）在識別沙眼衣原體復(fù)發(fā)性和持續(xù)性感染方面非常有前景，還需進(jìn)一步的研究。

怎么采集實驗室檢測的樣本呢？

尿液采集：采集清晨首次尿液或至少禁尿1小時后的尿液，用無菌、無防腐劑的塑料器皿收集10—20毫升前段尿液。尿道拭子：男性取材前1小時內(nèi)不排尿，采用男性拭子插入尿道內(nèi)2～3厘米，以旋轉(zhuǎn)方式輕輕轉(zhuǎn)動并保留5～10秒后取出；女性可用手指自恥骨聯(lián)合后沿女性尿道走向輕輕按摩尿道，用同男性相似的方法取材。宮頸拭子：采樣時先用生理鹽水濕潤的擴(kuò)陰器擴(kuò)陰，無菌棉拭子清除宮頸口外面的分泌物，再將女性取材拭子插入宮頸管內(nèi)1～2厘米，稍用力轉(zhuǎn)動，保留5～10秒后取出；細(xì)胞刷采樣：無菌棉拭子清潔宮頸口外表面，然后將細(xì)胞刷插入宮頸管內(nèi)1～1.5厘米，旋轉(zhuǎn)數(shù)圈，停留數(shù)秒后取出。孕婦不應(yīng)選擇細(xì)胞刷采樣方法。肛拭子：將取材拭子插入肛管2～3厘米，接觸側(cè)壁10秒，從緊靠肛環(huán)邊的隱窩中采集分泌物。被糞便嚴(yán)重污染的拭子必須丟棄，更換拭子后重新取材?？谘适米樱河脡荷喟骞潭ㄉ囝^，拭子越過舌根到咽后壁及扁桃體隱窩、側(cè)壁等處，反復(fù)擦拭3—5次采集分泌物。陰道拭子：對青春期前女孩，將取材拭子放置于陰道后穹窿10～15秒，采集陰道分泌物。對處女膜完整的幼女需采用男性拭子，可通過處女膜孔采集陰道樣本。常規(guī)陰道拭子采集可用溫鹽水濕潤陰道窺器，輕輕按壓子宮，打開窺器，使用試劑盒推薦的采樣拭子放置于陰道后穹窿10～15秒，采集陰道分泌物。目艮結(jié)膜拭子：翻開下眼瞼，從眼角向中間輕輕用拭子擦拭下眼結(jié)膜表面采集分泌物。

堅持規(guī)范治療

沙眼衣原體有獨特的發(fā)育周期，要求抗菌藥物具有較好的細(xì)胞穿透性，常通過延長抗菌藥物療程，或使用半衰期長的抗菌藥物等方法提高治療效果。生殖道沙眼衣原體感染治療原則為：早期診斷、早期治療；及時、足量、規(guī)則用藥；根據(jù)不同的人群采用相應(yīng)的治療方案；所有患者都應(yīng)做HIV和梅毒的咨詢與檢測；性伴侶應(yīng)同時接受治療，并于治療后進(jìn)行隨訪。在患者出現(xiàn)上述癥狀時要及時進(jìn)行治療，要到正規(guī)的醫(yī)院接受正規(guī)檢查。有些人癥狀相對較輕，可能會自行緩解。如果治療不及時或治療療程未完成，也可能反復(fù)發(fā)生感染，因此患者一定要堅持治療，不能因為明顯的癥狀消失就不再進(jìn)行治療，這樣容易引起癥狀的反復(fù)，更加損害患者的健康。在治療方案方面，阿奇霉素與多西環(huán)素都是生殖道沙眼衣原體感染治療的首選藥物。我國對成人生殖道沙眼衣原體感染的推薦方案為阿奇霉素第1日1克，以后2日每日0.5克，共3天或多西環(huán)素0.1克每日2次，共10～14天。我國生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2020年）中的治療替代方案包括米諾環(huán)素、四環(huán)素、紅霉素堿、羅紅霉素、克拉霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和莫西沙星。

特殊人群的治療需謹(jǐn)慎

阿奇霉素可作為妊娠期沙眼衣原體感染的治療藥物，初步的臨床資料顯示其安全、有效。妊娠期治療，我國指南中指出阿奇霉素第1日1克，以后2日0.5克／天；或阿莫西林0.5克，3次／天，共7天。替代方案：紅霉素堿，但半數(shù)以上患者出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)。妊娠期忌用四環(huán)素類及氟喹諾酮類。

兒童衣原體感染治療前需要測量體重，再進(jìn)行規(guī)范用藥。體重<45千克者，紅霉素堿或紅霉素干糖漿粉劑50毫克／千克體重·天，分4次口服，共14天。體重≥45千克者，同成人的阿奇霉素治療方案。而嬰兒沙眼衣原體眼炎和肺炎治療，紅霉素干糖漿粉劑30～50毫克／千克體重·天，分4次口服，共14天。紅霉素治療嬰兒或兒童沙眼衣原體感染的療效約80%，盡可能2個療程。

怎么預(yù)防生殖道沙眼衣原體感染

目前我國預(yù)防和控制生殖道沙眼衣原體感染的主要策略包括：1．開展防治生殖道沙眼衣原體感染的健康教育和咨詢服務(wù)，不斷提高人們對生殖道沙眼衣原體感染及其危害的認(rèn)識；2．對目標(biāo)人群開展高危行為干預(yù)和推廣使用安全套，預(yù)防生殖道沙眼衣原體感染的傳播；3．開展生殖道沙眼衣原體感染的主動篩查，早期發(fā)現(xiàn)感染者和提供及時有效的治療。2003年全國提出衣原體篩查項目，2008年全面推廣衣原體篩查，建議25歲以下性活躍人群每年或更換伴侶時進(jìn)行沙眼衣原體檢測。

在此建議個人加強(qiáng)性病防治知識的學(xué)習(xí)，固定性伴，過潔凈性生活，正確使用安全套。性活躍的年輕人，特別是育齡人群加強(qiáng)沙眼衣原體檢測，防止生殖道沙眼衣原體感染對身體健康造成不好的影響。生殖道沙眼衣原體感染患者最好是治愈后再行懷孕。同時，治療期間生活中注意調(diào)養(yǎng)，注意局部衛(wèi)生，勤洗澡，勤換內(nèi)衣褲，多喝水，忌食辛辣等刺激性食物。