氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用

文/徐 澤 張賢祚 朱 晨 尹宗生

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療膝關(guān)節(jié)終末期骨關(guān)節(jié)病的有效手段，在臨床大量應(yīng)用，主要用于治療各種骨關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)強(qiáng)直及屈曲攣縮等病變。在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的圍手術(shù)期，患者可能會(huì)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原等炎癥標(biāo)志物的升高。這是手術(shù)創(chuàng)傷、組織損傷及手術(shù)后的炎癥反應(yīng)等所導(dǎo)致的。全身炎癥反應(yīng)會(huì)對(duì)術(shù)后恢復(fù)產(chǎn)生一定的影響。一方面，適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)有助于傷口愈合和組織修復(fù)；另一方面，若是炎癥反應(yīng)過度或持續(xù)時(shí)間過長，可能會(huì)對(duì)恢復(fù)產(chǎn)生不利影響，如延遲康復(fù)、增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等。因此，在術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)炎癥反應(yīng)的變化，及時(shí)采取措施進(jìn)行干預(yù)和治療。系統(tǒng)炎癥指數(shù)（systemic inflammatory index，SII）是一種血液生化指標(biāo)，由外周血中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算而得，可以反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，其值越高表示機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈。目前，SII 已被廣泛用于腫瘤、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病等多種疾病的預(yù)后評(píng)估和治療監(jiān)測(cè)中，然而其與關(guān)節(jié)置換手術(shù)的關(guān)系尚無相關(guān)研究。我們通過觀察術(shù)后SII有無顯著改變及術(shù)后使用氨甲環(huán)酸（Tranexamic Acid，TXA）能否改變SII 變化趨勢(shì)，為后續(xù)進(jìn)行深入研究提供基礎(chǔ)和參考。

一、資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2017 年12 月—2021 年11 月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)節(jié)外科接受過全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎指南》中KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②存在軟骨結(jié)構(gòu)性損傷，解剖學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，經(jīng)絕對(duì)休息后癥狀改善不明顯，須接受手術(shù)治療；③檢查且資料完整；④首次接受膝關(guān)節(jié)手術(shù)；⑤生命體征穩(wěn)定，神志清醒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他部位關(guān)節(jié)/骨損傷；②其他部位急慢性感染；③嚴(yán)重循環(huán)功能異常；④急慢性骨髓病變；⑤屈肌功能障礙；⑥存在嚴(yán)重精神或心理疾病，遵醫(yī)性差的。

2.資料收集

檢索病歷收集年齡、性別、用藥、既往史等基本資料。通過醫(yī)院HIS 系統(tǒng)收集術(shù)前和術(shù)后血常規(guī)檢驗(yàn)資料，記錄白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)，術(shù)后再次測(cè)定并記錄相應(yīng)項(xiàng)目；若患者進(jìn)行多次血常規(guī)檢查，以末次檢查為最終結(jié)果。根據(jù)公式SII＝中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算患者術(shù)前和術(shù)后的SII 水平。比較兩組的基本資料以及SII 指標(biāo)，并記錄合并使用藥物情況。

表1 患者基本資料結(jié)果比較（n＝3 442）

3.治療方法

患者取平臥位全麻接受手術(shù)。常規(guī)全程使用止血帶加壓止血，壓力45 kPa。取膝關(guān)節(jié)前正中切口，廣泛顯露膝關(guān)節(jié)內(nèi)部。清理關(guān)節(jié)腔，切除半月板、增生的骨贅及可能影響人工膝關(guān)節(jié)活動(dòng)的過度增生的滑膜。插入髓內(nèi)定位桿，沿著股骨截骨導(dǎo)板依次完成股骨遠(yuǎn)端截骨、前后髁截骨和髁間截骨。脛骨側(cè)安裝髓外定位工具，按照模板截除脛骨平臺(tái)。檢查屈伸間隙平衡及內(nèi)外側(cè)平衡，做必要的關(guān)節(jié)囊清理和軟組織松解，選擇合適的假體型號(hào)及半月板厚度。脈沖沖洗骨面后，將混合好的骨水泥均勻涂抹在骨面和假體背側(cè)，植入并敲擊假體使其與骨面密切接觸，去除多余骨水泥。沖洗、止血后縫合切口。

氨甲環(huán)酸治療組的患者排除藥物過敏和心血管疾病禁忌后，患者于手術(shù)切皮前30 min 靜脈滴注氨甲環(huán)酸1 g。手術(shù)結(jié)束前，于關(guān)節(jié)腔內(nèi)再注射氨甲環(huán)酸1 g。術(shù)后6 h 內(nèi)再次臨時(shí)于靜脈滴注氨甲環(huán)酸1 g。對(duì)照組患者除不應(yīng)用上述藥物外，治療方式與治療組一致。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS 27.0 對(duì)本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，采用Graphpad Prism 9.5 軟件進(jìn)行作圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素線性回歸分析影響SII 值變化程度的相關(guān)因素。P＜0.001 為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.手術(shù)前后SII 值的比較

對(duì)未應(yīng)用氨甲環(huán)酸、利伐沙班和低分子肝素的患者，比較手術(shù)前后SII 值的差異，如圖1 所示，術(shù)前SII值為95.41±48.96、術(shù)后SII 值281.57±28.37，t 值為186.20，P＜0.001，手術(shù)前后SII 值具有顯著差異，術(shù)后SII 值較術(shù)前顯著升高。

圖1 SII 值對(duì)比

2.氨甲環(huán)酸對(duì)SII值的影響分析

對(duì)應(yīng)用TXA 組和未用TXA 組患者，比較術(shù)后與術(shù)前的SII 差值，應(yīng)用TXA組差值為954.69±811.17，未用TXA 組差值為1672.02±1035.23，t 值為－22.78，P＜0.001，可見TXA能夠有效降低術(shù)后SII 值。

納入年齡、性別、手術(shù)時(shí)長和氨甲環(huán)酸、利伐沙班、低分子肝素使用情況，對(duì)SII 差值做多因素線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸（B＝－725.132，t＝－23.02，P ＜0.001） 和利伐沙班（B ＝134.291，t ＝4.58，P ＜0.001）對(duì)SII 手術(shù)前后差值有顯著影響。

三、討論

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者常出現(xiàn)全身性和局部的無菌性炎癥反應(yīng)。SII 是一種基于炎癥的生物標(biāo)志物，可以反映系統(tǒng)的炎癥水平，已被證明可以有效預(yù)測(cè)炎癥相關(guān)疾病的預(yù)后。有研究顯示，SII 能在一定程度上預(yù)測(cè)假體周圍感染，說明兩者之間存在顯著相關(guān)關(guān)系。全膝關(guān)節(jié)手術(shù)過程伴隨著創(chuàng)傷、出血和金屬異物的植入，均可能激活機(jī)體的炎癥反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后SII 值顯著提升。如何抑制術(shù)后炎癥，緩解炎癥癥狀成為急需解決的臨床問題。

氨甲環(huán)酸是一種常用的止血藥物，常用于外科手術(shù)后出血的預(yù)防和治療，它能競(jìng)爭(zhēng)性地與纖溶酶激活因子進(jìn)行對(duì)抗，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，并對(duì)纖溶酶蛋白酶的蛋白溶解活性產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而加強(qiáng)凝血塊的穩(wěn)定性，以達(dá)到止血的效果。此外，氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期表現(xiàn)出明確的抗炎效果。

盡管有明確的機(jī)制，但僅憑TXA 的抗纖溶活性并不能解釋本實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的能減輕炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，TXA 可以通過幾種機(jī)制減輕炎癥和感染。在與纖溶酶原結(jié)合時(shí)，TXA 可以防止依賴賴氨酸結(jié)合域的任何蛋白質(zhì)相互作用。在預(yù)防纖溶酶原與纖維蛋白的相互作用中，TXA 可能僅通過減少自身出血來減輕炎癥，因?yàn)榧?xì)胞外血紅素具有細(xì)胞毒性和已知的損傷相關(guān)分子模式。防纖溶酶原與纖維蛋白的相互作用中，TXA 還被證明可以減少纖溶酶對(duì)纖維蛋白依賴性補(bǔ)體的激活及凝血酶原與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體的結(jié)合。一些病原體可以通過賴氨酸結(jié)合殘基介導(dǎo)，增加了TXA 降低免疫細(xì)胞募集和通過組織的細(xì)菌遷移的可能性，這與上述動(dòng)物模型一致。纖溶酶系統(tǒng)的細(xì)菌激活劑（包括鏈激酶和葡萄激酶）通過激活纖溶酶原來裂解周圍的血凝塊而賦予毒力，否則這些凝塊會(huì)捕獲新芽感染。TXA 可以在體外和體內(nèi)抑制鏈激酶- 纖溶酶原誘導(dǎo)的纖維蛋白溶解，但是尚未對(duì)其在感染中的作用機(jī)制進(jìn)行研究。

除此以外，TXA 還具有潛在的抗炎作用。TXA 可能通過阻止纖維蛋白溶酶原- 纖維蛋白結(jié)合，以及纖維蛋白溶酶原與免疫細(xì)胞/病原體上的受體及其他未知蛋白質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì)受體稱為已知的纖維蛋白溶酶原結(jié)合位點(diǎn)）的結(jié)合而發(fā)揮抗炎作用。

除本實(shí)驗(yàn)的降低炎癥的結(jié)果之外，氨甲環(huán)酸還有其他改善的影響，在患者從未達(dá)到過高纖蛋白溶解狀態(tài)（包括關(guān)節(jié)置換術(shù)）的各種選擇性手術(shù)條件下，輸血需求明顯減少。TXA 的附帶有益作用可以通過其對(duì)炎癥的調(diào)節(jié)作用來解釋。實(shí)驗(yàn)室模型表明，TXA 減輕了嚙齒動(dòng)物外傷性休克中肺屏障功能的喪失，減少了由出血性休克引起的過度炎癥，對(duì)器官功能的影響各不相同，改善了休克相關(guān)的內(nèi)皮病，并抑制了燒傷中與炎癥性線粒體損傷相關(guān)的分子模式的釋放。擇期心臟手術(shù)，尤其是體外循環(huán)手術(shù)，為過度炎癥和潛在的過度纖溶提供了相關(guān)的臨床模型，其中TXA 可以在基因表達(dá)水平上減輕炎癥，并具有所有潛在的有益下游效應(yīng)，如降低感染率。

在臨床使用中，經(jīng)常會(huì)考慮使用TXA 的最佳時(shí)機(jī)。晚期（＞3 h）給予TXA 對(duì)損傷后存活的潛在有害影響與早期給予TXA 改善類似，是CRASH-2 試驗(yàn)的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。丹佛小組的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步解釋了這些發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)基于纖溶能力，對(duì)三種嚴(yán)重受傷患者的表型進(jìn)行了前瞻性表征。纖溶的患者（約15%）死亡率超過40%，這主要是由于急性出血引起的。那些因腦外傷和多器官功能衰竭而停藥的患者，其死亡率以更延遲的方式下降，達(dá)到18%。生理性纖維蛋白溶解與死亡率＜5%有關(guān)。目前，PATCH 試驗(yàn)中正在研究的TXA 院前給藥治療創(chuàng)傷性凝血病可能被證明對(duì)抗纖維蛋白溶解效果更好。與這些患者產(chǎn)生的炎癥/免疫反應(yīng)特別相關(guān)，將在專門的子研究中進(jìn)行研究。

諸如多器官衰竭和嚴(yán)重的血栓栓塞事件之類的主要損傷和外科手術(shù)并發(fā)癥通常涉及炎癥過度和凝血障礙。關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期需要更好地規(guī)定抗纖維蛋白溶解療法的時(shí)機(jī)及其施用，以讓患者最大限度地受益或至少防止造成任何傷害。

四、結(jié)語

氨甲環(huán)酸在臨床中的應(yīng)用日益廣泛，這就要求對(duì)其在炎癥和感染中的作用進(jìn)行更加深入的研究。根據(jù)研究結(jié)果，就可以采取針對(duì)性的診斷方法來指導(dǎo)患者量身定制地使用氨甲環(huán)酸，同時(shí)發(fā)揮氨甲環(huán)酸的抗纖維蛋白溶解和免疫調(diào)節(jié)功能。

本研究也具有一定的局限性，其一是SII 與全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后恢復(fù)情況的關(guān)系尚無相關(guān)研究證明；其二由于回顧性研究的局限性，控制變量因素不夠多，可能造成混雜偏倚。

綜上所述，通過本研究發(fā)現(xiàn)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以有效抑制機(jī)體術(shù)后SII 值升高，緩解炎癥反應(yīng)，加快患者術(shù)后康復(fù)。