膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后復(fù)雜發(fā)熱1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李世宏,余慧敏,李劍,龍世偉,盛珺,王財(cái)儒,尹力,王維,陳松,鄭偉,謝慶云*

(1.中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科,四川 成都 610083;2.西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610031)

藥物熱是指在治療過(guò)程中,在其他原因無(wú)法闡明發(fā)熱原因的基礎(chǔ)上,最后考慮藥物所致發(fā)熱[1],一般在給藥后出現(xiàn),停藥或減量后消失,同時(shí)臨床上的藥物熱暫時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特異性[2]。哌拉西林他唑巴坦鈉是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和青霉素類組成的復(fù)方抗菌藥[3],因其抗菌性能好、抗菌譜廣,廣泛用于臨床。近年來(lái)隨著革蘭陽(yáng)性菌感染比例的上升,萬(wàn)古霉素作為糖肽類抗生素,主要是通過(guò)破壞細(xì)胞壁的合成消滅細(xì)菌,因而它的療效也得到了肯定。2022年5月中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治1例膝關(guān)節(jié)鏡下前交叉韌帶重建術(shù)后復(fù)雜發(fā)熱患者,前期發(fā)熱考慮血腫吸收熱,后期發(fā)熱考慮藥物熱,并回顧了相關(guān)文獻(xiàn),希望為臨床及時(shí)診斷、合理使用藥物提供參考,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病歷資料

23歲男性患者,因“訓(xùn)練傷致左膝反復(fù)疼痛1年余”入院。入院查體:體溫36.3 ℃,左膝無(wú)腫脹,皮溫不高,內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)間隙后方壓痛,左膝浮髕試驗(yàn)(-),過(guò)伸試驗(yàn)(-),過(guò)屈試驗(yàn)(+),麥?zhǔn)显囼?yàn)(+),前抽屜試驗(yàn)(+),軸移試驗(yàn)(+),Lachman試驗(yàn)(+),后抽屜試驗(yàn)(-),側(cè)方應(yīng)力試驗(yàn)(-),左膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度未受限,屈伸活動(dòng)時(shí)無(wú)彈響。術(shù)前血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、生化、凝血等實(shí)驗(yàn)室檢查以及心電圖、胸部X線片無(wú)異常。入院診斷:左膝前交叉韌帶損傷、左膝半月板損傷(見(jiàn)圖1)。

圖1 術(shù)前MRI示左膝半月板損傷、前交叉韌帶損傷 圖2 術(shù)后MRI提示小腿上段前外側(cè)血腫

患者在全麻下行“左膝關(guān)節(jié)鏡檢查、內(nèi)側(cè)半月板縫合、前交叉韌帶重建術(shù)”(見(jiàn)圖2)。術(shù)中出血約50 mL,術(shù)后采用鎮(zhèn)痛氟比洛芬酯注射液(75 mg,靜脈滴注,每12 h 1次),抗生素頭孢唑林鈉(2 g,靜脈滴注,每12 h 1次)。術(shù)后3 d內(nèi)持續(xù)低度熱,體溫集中在37.3～37.5 ℃,切口可見(jiàn)稍紅腫,未見(jiàn)明顯滲液,小腿前外側(cè)紅腫,皮溫較高,C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)52.67 mg/L(正常值:0～3 mg/L),白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)10.07×109/L(正常值:3.5×109～9.5×109/L),中性粒細(xì)胞百分比70.3%(正常值:40%～75%)。術(shù)后3 d臨床藥學(xué)科會(huì)診后,抗生素調(diào)整為頭孢曲松鈉(2 g,靜脈滴注,每12 h 1次)。3～6 d后體溫集中在37.4～38.5 ℃,手術(shù)切口上段稍紅腫、滲液,CRP 57.74 mg/L,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)30.0 mm/h(正常值:0～21 mm/h),降鈣素原0.07 ng/mL(正常值:0～0.05 ng/mL),WBC 13.18×109/L,中性粒細(xì)胞百分比78.0%,留取切口滲液送細(xì)菌涂片及培養(yǎng)(結(jié)果為陰性)。請(qǐng)臨床藥學(xué)科會(huì)診后,抗生素調(diào)整為哌拉西林他唑巴坦鈉(4.5 g,靜脈滴注,每8 h 1次)和磺胺甲噁唑(0.96 g,口服,每天2次)。

術(shù)后7～12 d,體溫波動(dòng)在37.1～37.9 ℃,左小腿中上段仍有疼痛,觸之無(wú)明顯波動(dòng)感,皮溫稍高,左小腿MRI示:左小腿中上段內(nèi)前緣軟組織腫脹、積液,WBC 11.26×109/L,中性粒細(xì)胞百分比73.3%,CRP 32.16 mg/L,ESR 34.0 mm/h,請(qǐng)臨床藥學(xué)科會(huì)診后,停用磺胺甲噁唑,調(diào)整為萬(wàn)古霉素(1 g,靜脈滴注,每12 h 1次)和哌拉西林他唑巴坦鈉(4.5 g,靜脈滴注,每8 h 1次),超聲引導(dǎo)下左小腿腫脹最明顯處穿刺抽出約3 mL濃稠血性液體,留取標(biāo)本送細(xì)菌涂片及培養(yǎng)(結(jié)果陰性)。

術(shù)后13～18 d,體溫正常,切口無(wú)紅腫及滲液,完全愈合,小腿上端無(wú)紅腫,皮溫正常,觸之無(wú)波動(dòng)感,既往多次留取切口標(biāo)本細(xì)菌涂片及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性,血液細(xì)菌培養(yǎng)陰性,術(shù)后第18 d CRP 8.75 mg/L,ESR 10.0 mm/h,WBC 9.64×109/L,中性粒細(xì)胞百分比68.5%。調(diào)整抗生素為萬(wàn)古霉素(1 g靜脈滴注,每8 h 1次)和哌拉西林他唑巴坦鈉(4.5 g,靜脈滴注,每8 h 1次)。予以拆除切口縫線。

術(shù)后19 d體溫開始升高,術(shù)后24 d最高體溫達(dá)40.0 ℃,切口已愈合,小腿上端無(wú)紅腫,皮溫正常,觸之無(wú)波動(dòng)感,二便及呼吸道病原學(xué)檢測(cè)陰性,結(jié)核抗體IgG抗體陰性,結(jié)核感染T細(xì)胞γ干擾素釋放實(shí)驗(yàn)陰性,血液細(xì)菌培養(yǎng)陰性,抗鏈球菌溶血素29.7 IU/mL(正常值:0～200 IU/mL),CRP 31.30 mg/L,ESR 6.0 mm/h,降鈣素原0.55 ng/mL,WBC 2.44×109/L,中性粒細(xì)胞百分比32.0%,谷丙轉(zhuǎn)氨酶145.1 IU/L(正常值:9～60 IU/L),谷草轉(zhuǎn)氨酶94.0 IU/L(正常值:15～45 IU/L)。胸部CT及左小腿MRI未見(jiàn)明顯異常。臨床藥學(xué)科會(huì)診認(rèn)為:(1)多次留取標(biāo)本細(xì)菌均為陰性,血液細(xì)菌培養(yǎng)陰性,且排除結(jié)核、上呼吸道感染及尿路感染等情況;(2)切口已完全愈合,切口處無(wú)紅腫及壓痛,皮溫正常,觸之無(wú)波動(dòng)感;(3)患者目前癥狀主要是發(fā)熱,同時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞降低及肝損害,考慮抗生素所致可能性大。綜合以上考慮,停用所有抗生素,予以保肝(甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg,口服,每天2次;多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg,口服,每天3次)、退熱(柴胡注射液4 mL,肌肉注射;布洛芬混懸液2 mL,分次口服),翌日體溫恢復(fù)正常。

術(shù)后30 d,患者體溫正常,谷丙轉(zhuǎn)氨酶114.1 IU/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶65.1 IU/L,降鈣素原0.07 ng/mL,WBC 5.68×109/L,中性粒細(xì)胞百分比54.1%,CRP 5.39 mg/L,ESR 2.0 mm/h,繼續(xù)予以保肝,指導(dǎo)功能鍛煉,辦理出院。

2 討 論

患者術(shù)后1 d即開始出現(xiàn)低度熱,此后11 d內(nèi)間斷發(fā)熱,先后使用抗生素:頭孢唑林鈉、頭孢曲松鈉、磺胺甲噁唑、哌拉西林他唑巴坦鈉,切口未見(jiàn)明顯滲出及紅腫,左小腿中上段觸之疼痛,無(wú)明顯波動(dòng)感,皮溫稍高,發(fā)熱集中在低度熱及中度熱,查血炎癥指標(biāo)不同程度上升,結(jié)合小腿MRI及B超,小腿上段血腫形成可能性大,患者前期發(fā)熱原因傾向于血腫吸收熱。局部血腫會(huì)刺激組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng),白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等釋放,使患者體溫升高[4-5]。術(shù)后13～18 d,體溫正常,切口完全愈合,小腿上端無(wú)紅腫,皮溫正常,考慮血腫完全吸收,無(wú)致熱源。術(shù)后19 d開始,患者體溫開始升高,術(shù)后24 d最高體溫40 ℃,伴有肝損害、白細(xì)胞減少,抗生素方案:哌拉西林他唑巴坦鈉+萬(wàn)古霉素,廣泛全身篩查,未發(fā)現(xiàn)明顯致熱源,經(jīng)綜合分析考慮藥物性發(fā)熱,伴有肝損害、白細(xì)胞及中心粒細(xì)胞減少,停藥后以上癥狀消失,進(jìn)一步驗(yàn)證以上想法[6]。本例患者術(shù)后體溫、WBC、中性粒細(xì)胞、CRP及ESR變化見(jiàn)圖3～7。

圖3 術(shù)后體溫變化 圖4 術(shù)后WBC變化 圖5 術(shù)后中性粒細(xì)胞變化 圖6 術(shù)后CRP變化 圖7 術(shù)后ESR變化

目前已有臨床病例在使用哌拉西林他唑巴坦鈉后出現(xiàn)發(fā)熱[7],也有報(bào)導(dǎo)使用萬(wàn)古霉素治療時(shí),出現(xiàn)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少、皮疹,停用萬(wàn)古霉素后,這些癥狀消退[8]。目前藥物熱的作用機(jī)制還不明確,可能的解釋是超敏反應(yīng)和免疫介導(dǎo)反應(yīng)[7],一種可能的原因是藥物或代謝物首先與宿主蛋白結(jié)合,形成一種藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物,充當(dāng)抗原,然后針對(duì)該抗原形成抗體,然后抗原-抗體免疫復(fù)合物介導(dǎo)補(bǔ)體激活,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的破壞[9]。這會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少,從而使淋巴細(xì)胞敏感并釋放致熱物質(zhì),臨床表現(xiàn)為發(fā)熱[10]。有研究發(fā)現(xiàn),萬(wàn)古霉素致肝損害可能與患者年齡、藥物用法及用量等相關(guān)[11]。Saloojee等[12]在一項(xiàng)225例危重患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),哌拉西林他唑巴坦鈉與肝功能障礙有關(guān)。McDonald等[13]表明,在肝毒性方面,高劑量和許可劑量的哌拉西林他唑巴坦鈉療法沒(méi)有顯著差異。

回顧本病例得到啟示,當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱時(shí),可以結(jié)合臨床癥狀和用藥方案,參考實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)判斷發(fā)熱原因,血腫吸收熱、藥物熱、繼發(fā)性感染等都可以考慮。術(shù)后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,除了查看術(shù)區(qū)切口是否感染,同時(shí)請(qǐng)多學(xué)科會(huì)診,完善相關(guān)檢驗(yàn)及檢查,協(xié)助篩查發(fā)熱的原因。另外,哌拉西林他唑巴坦鈉和/或萬(wàn)古霉素作為不明發(fā)熱的治療性藥物時(shí),同時(shí)出現(xiàn)肝損害、中性粒細(xì)胞降低等情況時(shí),臨床醫(yī)生應(yīng)慎重使用抗生素,根據(jù)治療情況及時(shí)停藥或更換藥物。另外,藥物熱經(jīng)常被誤診,醫(yī)生通常將發(fā)燒與感染性疾病聯(lián)系起來(lái),藥物熱通常在排除其他潛在原因后才能診斷,希望臨床醫(yī)師及時(shí)識(shí)別以避免不必要的診斷操作和不適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>