金雀根湯聯(lián)合醋酸潑尼松片治療狼瘡性腎炎療效觀察

張 靜 秦曉平 李 欣

(重慶市忠縣人民醫(yī)院腎臟免疫內(nèi)分泌科,重慶 404300)

狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)累及腎臟所致免疫復(fù)合物性腎炎,為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)常見的及嚴(yán)重的內(nèi)臟損害,有資料顯示,LN多見于育齡期年輕女性,男女比例1∶9,病因尚未明確,可能與性激素、病毒感染、遺傳因素、化學(xué)因素等有關(guān)[1]。目前西醫(yī)治療主要以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主,雖可獲取一定療效,但長期大量使用激素會(huì)引起庫欣綜合征、胃腸穿孔等,并且撤減激素過程中病情容易反復(fù),而免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺會(huì)引起肝臟損害、血液系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)損害等[2]。有報(bào)道顯示,以中醫(yī)藥為主的中西醫(yī)結(jié)合治療,對提高臨床療效及患者生存率、改善預(yù)后具有重要的作用[3-4]。金雀根湯具有扶正祛邪、活血通絡(luò)、滋養(yǎng)脾胃等功效。我們采用金雀根湯聯(lián)合激素治療LN 46例,并與激素治療46例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年2月至2021年2月我院收治的92例LN患者為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),伴有盤狀紅斑、頰部紅斑、光過敏、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、腎臟病變、神經(jīng)病變、血液學(xué)疾病、免疫學(xué)異常、抗核抗體陽性,符合上述11項(xiàng)中至少4項(xiàng)者,即可確診。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]辨證為脾腎陽虛證。①主癥:顏面肢體水腫,腰膝酸軟,肢冷畏寒,神疲乏力;②次癥:脘腹脹滿,納少,尿清便溏,面色無華;③舌脈:舌淡胖,或有齒痕,脈沉細(xì)無力。符合上述全部主癥兼有舌脈及任何2項(xiàng)次癥即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥18歲,SLE輕中度活動(dòng)期,初次診斷為LN、首次接受治療者;雙腎無縮小,且血肌酐<700 μmol/L;中醫(yī)辨證分型為脾腎陽虛證;對本研究知情且簽署同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、腦、肝、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神疾病者;合并其他彌漫性結(jié)締組織病及藥物性狼瘡、慢性活動(dòng)性肝炎、結(jié)核病;近1年內(nèi)未接受環(huán)磷酰胺及其他免疫抑制劑等治療;合并嚴(yán)重感染等并發(fā)癥;過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者;妊娠期、哺乳期女性。

1.3 治療方法 所有患者均接受基礎(chǔ)治療,包括臥床休息、限制蛋白質(zhì)及磷攝入、低鹽飲食、控制血壓等。

1.3.1 對照組 予以標(biāo)準(zhǔn)療程的激素治療。醋酸潑尼松片(佛山手心制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H44021207)初始劑量1 mg/kg,每日1次清晨頓服,至8～12周后逐漸減量,每2周減量10%,直至每日0.5 mg/kg,持續(xù)1～3個(gè)月。之后,每月再減10%,直至10～15 mg/d,持續(xù)1～3個(gè)月。最后,根據(jù)患者病情確定維持劑量。若SLE存在明顯活動(dòng)時(shí),予注射用環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H32020857)靜脈滴注,初始劑量按體表面積750 mg/m2,之后每4周調(diào)整劑量500～1000 mg/m2,使白細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定在(2.5～4.0)×109/L,對于年齡60歲以上的患者,劑量減少25%。每4周1次,治療6次后改為每3個(gè)月1次,持續(xù)1～2年。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加服金雀根湯。藥物組成:金雀根、生地黃各30 g,莪術(shù)、姜半夏、制天南星各15 g,山豆根、醋龜甲各9 g,甘草3 g。日1劑,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次飯后30 min口服。持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.3 療程 2組均觀察6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 中醫(yī)證候評分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6],對2組中醫(yī)證候進(jìn)行評估,包括主癥顏面肢體水腫、腰膝酸軟、肢冷畏寒、神疲乏力,次癥脘腹脹滿、納少、尿清便溏、面色無華。每項(xiàng)0～3分,得分越高表示癥狀越嚴(yán)重,分別于治療前后進(jìn)行評分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) ①血清炎癥相關(guān)因子水平:分別于治療前后采集清晨空腹肘靜脈血,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-18、IL-34、C反應(yīng)蛋白(CRP),相關(guān)試劑盒均購自上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。②免疫學(xué)指標(biāo)及紅細(xì)胞沉降率(ESR):采用透射比濁法檢測免疫球蛋白G(IgG)及補(bǔ)體C3、C4水平,魏氏法檢測ESR水平,相關(guān)試劑盒均購自上海佳和生物科技有限公司,操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。③收集24 h尿液,采用鄰苯三酚紅比色法檢測24 h尿蛋白定量(24 hUPR)。④觀察并記錄治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6],以尼莫地平評分法進(jìn)行療效分析。療效指標(biāo)(n)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。痊愈:n≥95%;顯效:n≥70%且n<95%;有效:n≥30%且n<70%;無效:n<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率91.30%(42/46),對照組總有效率76.09%(35/46),治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分,

2.3 2組治療前后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平比較 2組治療后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平比較

2.4 2組治療前后IgG、C3、C4、ESR、24 hUPR水平比較 2組治療后C3均較本組治療前升高(P<0.05),24 hUPR均降低(P<0.05),且治療組治療后24 hUPR低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后IgG、C3、C4、ESR、24 hUPR水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間,治療組出現(xiàn)惡心2例,嘔吐1例,總發(fā)生率6.52%;對照組出現(xiàn)頭暈1例,總發(fā)生率2.17%。2組均無皮疹過敏等不良反應(yīng),2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.046,P=0.307)。

3 討論

LN是SLE引起的合并雙腎差異性病理類型的免疫損害和腎臟損害,也是SLE患者發(fā)病和死亡的主要病因,西醫(yī)多用糖皮質(zhì)激素治療LN,雖起效快,但用量大,副作用明顯,減量后易復(fù)發(fā),患者耐受性差,影響臨床療效及依從性[7-8]。本研究對照組給予醋酸潑尼松和環(huán)磷酰胺治療,潑尼松為常見糖皮質(zhì)激素,對免疫細(xì)胞的諸多功能及免疫反應(yīng)的諸多環(huán)節(jié)均有抑制作用;而環(huán)磷酰胺作為一種免疫抑制劑,主要由氮芥和磷酸胺基人工合成,于生物體內(nèi)可氧化裂解成醛磷酰胺,后者又可進(jìn)一步分解成磷酰胺氮芥,細(xì)胞毒性及烷化作用顯著,作用于細(xì)胞分裂周期S、G2期,經(jīng)與細(xì)胞DNA形成烷化交叉連接而抑制核酸復(fù)制,使細(xì)胞分裂受抑,對機(jī)體體液免疫具有抑制作用[9-10]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,LN為內(nèi)外因綜合所致,腎虛為本,邪毒內(nèi)伏為標(biāo),因腎虛蘊(yùn)毒、伏氣致病,本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜,病位較深,治療上當(dāng)以清熱化濕、養(yǎng)陰透邪、化瘀解毒為主,金雀根湯為經(jīng)典名方,活血通絡(luò),益氣健脾,標(biāo)本兼治,補(bǔ)瀉兼施[11]。本研究治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合金雀根湯,中西醫(yī)結(jié)合治療LN,具有減毒增效作用。金雀根湯由金雀根、生地黃、莪術(shù)、姜半夏、制天南星、山豆根、醋龜甲、甘草組成,其中金雀根苦辛,入肺、脾二經(jīng),為豆科植物錦雞兒的根或根皮,清肺益脾,活血通脈;生地黃甘苦,涼,入心、肝、腎經(jīng),為地黃的塊根,滋陰清熱,涼血補(bǔ)血;莪術(shù)辛,苦,溫,歸肝、脾經(jīng),行氣止痛,消積散結(jié),破血祛瘀;姜半夏性味辛溫,歸脾、胃、肺經(jīng),滌痰化瘀;制天南星味苦、辛,性溫,燥濕化痰,祛風(fēng)止痙,散結(jié)消腫;山豆根苦,寒,為豆科植物越南槐的干燥根和根莖,清熱解毒,消腫利咽;醋龜甲味甘,微寒,入肝、腎、心經(jīng),益腎健骨,滋陰抑陽,養(yǎng)血補(bǔ)心;甘草調(diào)和諸藥,顧護(hù)脾胃。全方共奏補(bǔ)血活血、清熱涼血、祛風(fēng)除濕之效。現(xiàn)代藥理研究表明,金雀根化學(xué)成分為生物堿、苷類、皂苷和淀粉等,對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型具有抗炎作用,可降低踝關(guān)節(jié)組織病理改變,降低關(guān)節(jié)炎發(fā)生率,證實(shí)金雀根具有抗急性炎癥作用[12];莪術(shù)含有姜黃素類、β-欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮等單體成分,抗炎作用明顯[13];山豆根中氧化苦參堿、苦參堿、槐果堿、鷹爪豆堿、氧化槐果堿等主要生物堿具有一定程度的鎮(zhèn)痛抗炎活性[14];姜半夏總生物堿對多種炎癥模型均有明顯的抑制作用,可能與環(huán)阿屯醇和異半夏苷有關(guān)[15];制天南星塊莖醇提取物、乙醇乙酯提取物等均具有明顯的抗炎作用,能降低血管通透性[16]。

本研究結(jié)果顯示,治療組總有效率高于對照組(P<0.05),并且治療組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候評分均低于對照組(P<0.05),提示金雀根湯治療LN有利于改善多種臨床證候,提高臨床療效。金雀根湯清熱涼血,活血化瘀,標(biāo)本兼治,聯(lián)合激素治療,具有協(xié)同增效作用,與病因病機(jī)符合,故臨床療效顯著[17]。

既往研究證實(shí)IL-6、IL-18、IL-34、CRP等是誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)及相關(guān)病理生理過程的關(guān)鍵因素,其中IL-18由活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,生物活性多樣,可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞增殖、活化,激發(fā)多種炎癥反應(yīng),致使輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)細(xì)胞分化、增殖形成Th1細(xì)胞,并可刺激外周血單個(gè)核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ,在免疫性疾病發(fā)病中發(fā)揮著重要作用;單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞受病毒抗原或其他抗原慢性刺激后可形成IL-6,IL-6參與LN免疫應(yīng)答全過程,并參與腎組織局部炎癥反應(yīng);IL-34屬于集落刺激因子-1受體配體之一,能活化巨噬細(xì)胞,促進(jìn)其活化、增殖、分化、聚集,并可促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞活性因子分泌;CRP為非特異性炎性標(biāo)志物,CRP升高被認(rèn)為是LN患者持續(xù)炎癥狀態(tài)的標(biāo)記[18]。本研究結(jié)果顯示,治療組治療后IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平均低于對照組(P<0.05),證實(shí)激素標(biāo)準(zhǔn)療程上加服金雀根湯能有效降低LN患者血清炎癥因子水平。

補(bǔ)體是一個(gè)復(fù)雜的固有免疫監(jiān)測系統(tǒng),在防御病原體和宿主體內(nèi)平衡方面起著重要作用。C3、C4水平的降低反映補(bǔ)體因子的消耗,補(bǔ)體水平的降低與SLE活動(dòng)相關(guān)。本研究結(jié)果還顯示,2組治療后C3水平均較本組治療前升高(P<0.05),24 hUPR均降低(P<0.05),且治療組治療后24 hUPR低于對照組(P<0.05)。證實(shí)激素標(biāo)準(zhǔn)療程上加服金雀根湯能降低LN患者24 hUPR,并一定程度上能調(diào)節(jié)其免疫功能。在激素標(biāo)準(zhǔn)療程基礎(chǔ)上加服金雀根湯能有效抑制局部細(xì)胞因子、生長因子及花生酸衍生物合成失調(diào),促進(jìn)補(bǔ)體激活,減少釋放降解酶及產(chǎn)生反應(yīng)性氧自由基,減少腎臟損害。本研究結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異,提示金雀根湯治療LN安全性較高。

綜上所述,激素標(biāo)準(zhǔn)療程基礎(chǔ)上加用金雀根湯治療LN療效確切,能有效降低患者血清炎癥因子水平,改善炎性反應(yīng),控制LN活動(dòng)。但本研究仍存在一些不足之處,如樣本量偏小,觀察時(shí)間較短,遠(yuǎn)期療效尚未明確,期望在后續(xù)研究中擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間,提高研究成果的科學(xué)性。