千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減聯(lián)合胸腺法新治療老年重癥肺炎臨床觀察※

謝 云 高 嬌 任 茂 王天軼△

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八〇醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,河北 石家莊 050082;2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八〇醫(yī)院中醫(yī)科,河北 石家莊 050082)

重癥肺炎是臨床常見的呼吸系統(tǒng)危急重癥,除常見的呼吸系統(tǒng)癥狀外,并發(fā)癥也較多,易損害神經(jīng)、血液、泌尿系統(tǒng)等,發(fā)生多器官功能障礙、低氧血癥或呼吸衰竭等,治療難度大,病死率高。而老年人由于多合并多種慢性消耗性疾病及免疫功能低下,是重癥肺炎的高發(fā)人群,且發(fā)病率隨著年齡的增加而增高,預后也較差[1],是導致老年人死亡率較高的疾病。目前,足量抗生素持續(xù)規(guī)律性治療、機械通氣配合營養(yǎng)支持、氧療、對癥治療等是重癥肺炎的常規(guī)治療方案,雖可一定程度上改善患者癥狀,但重癥肺炎老年患者病情復雜多變,且隨著抗生素的濫用,細菌耐藥問題日趨突出,因此總體療效有待進一步提高[2]。近年來臨床越來越重視中醫(yī)藥在重癥肺炎中的應用,其具有多靶點、多途徑及標本兼治的特點,治療重癥肺炎能有效減少細菌耐藥的發(fā)生,改善預后,減少嚴重并發(fā)癥,降低死亡率[3]。因此,本研究采用千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減聯(lián)合胸腺法新治療老年重癥肺炎48例,并與胸腺法新治療48例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年1月至2022年1月我院呼吸與危重癥醫(yī)學科收治的老年重癥肺炎患者96例,按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組48例,男29例,女19例;年齡61～80歲,平均(73.47±4.38)歲;病程1～7天,平均(3.78±1.60)天。對照組48例,男26例,女22例;年齡60～80歲,平均 (71.23±6.16)歲;病程1～7天,平均(3.60±2.07)天。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷依據(jù)《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》中社區(qū)獲得性重癥肺炎的診斷標準[4]。中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則:第1輯》辨證為痰熱壅肺證,辨證要點包括高熱煩渴,咳喘氣促,咯黃痰或帶血,胸痛,伴小便短赤,大便秘結(jié),舌紅,苔黃或膩,脈滑數(shù)[5]。

1.2.2 納入標準 符合以上中西醫(yī)診斷標準;年齡≥60歲,≤80歲;有明確的機械通氣指征[4];患者及家屬均對本研究的目的和方案知曉,簽署知情同意書,并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2.3 排除標準 入院后72 h內(nèi)死亡者;醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎者;全身嚴重感染者;對本研究所用藥物過敏者;伴有肺栓塞、心力衰竭者;合并有其他呼吸系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、急性腦血管疾病、惡性腫瘤、血液或自身免疫系統(tǒng)疾病者;精神疾病及意識障礙者;合并肝、腎等器官功能衰竭者。

1.3 治療方法 所有患者入院后均依據(jù)《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[4]給予常規(guī)治療,包括機械通氣、持續(xù)吸氧、營養(yǎng)支持、抗感染、擴張支氣管、解痙祛痰平喘、糾正酸堿平衡和水電解質(zhì)紊亂等,并根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素。

1.3.1 對照組 予注射用胸腺法新(哈藥集團生物工程有限公司,國藥準字H20133153)1.6 mg,以1 mL注射用水溶解后馬上皮下注射。每周2次,2次間隔3天。治療1周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減。藥物組成:蘆根40 g,冬瓜仁15 g,薏苡仁20 g,桃仁15 g,麻黃6 g,杏仁9 g,生石膏15 g,甘草6 g,生大黃(后下)6 g,牡丹皮、黃芩各12 g,黃芪20 g。日1劑,水煎取汁300 mL,分2次經(jīng)胃管飼入或自服。連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標及方法 比較2組治療前后以下指標變化:①臨床肺部感染評分(CPIS)[4]。包括體溫、氧合指數(shù)、血白細胞計數(shù)、氣管分泌物及X線胸片共5項,每項根據(jù)嚴重程度記0、1、2分,總分0～10分,分數(shù)越高病情越嚴重。②急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)[6]。包括急性生理學評分、年齡評分和慢性健康狀況評分3部分,理論最高分值為71分,分值越高病情越重。③實驗室指標。包括C反應蛋白(CRP)、降鈣素原、白細胞計數(shù)。④動脈血氣分析。包括動脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)。⑤免疫指標。包括T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。⑥中醫(yī)證候評分。將高熱煩渴、咳喘氣促、咯黃痰或帶血、胸痛4項分為無、輕度、中度和重度,對應評分為0、2、4、6分[5]。

1.5 療效標準 顯效:治療后患者肺部啰音、呼吸困難、咳嗽、咯痰及發(fā)熱等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),實驗室理化指標恢復正常,胸部X線攝片顯示肺部陰影消失或大部分消失;有效:治療后患者各臨床癥狀有所減輕,實驗室理化指標明顯改善,胸部X線攝片顯示陰影減少;無效:治療后患者上述臨床癥狀、實驗室理化指標及胸部X線攝片檢查無明顯改善或加重,甚至出現(xiàn)器官功能衰竭[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率87.50%(42/48),對照組總有效率75.00%(36/48),治療組總有效率高于對照組,比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后CPIS、APACHEⅡ評分比較 治療后,2組CPIS、APACHEⅡ評分均較本組治療前降低,且治療組均低于對照組,比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后CPIS、APACHEⅡ評分比較 分,

2.3 2組治療前后實驗室指標變化比較 治療后,2組白細胞計數(shù)、CRP、降鈣素原水平均較本組治療前降低,且治療組均低于對照組,比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后實驗室指標變化比較

2.4 2組治療前后血氣指標變化比較 治療后,2組PaO2、氧合指數(shù)水平均較本組治療前升高(P<0.05),PaCO2均較本組治療前降低(P<0.05),且治療后治療組PaO2、氧合指數(shù)水平均高于對照組(P<0.05),PaCO2低于對照組,比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血氣指標比較

2.5 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較 治療后,2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),CD8+均較本組治療前降低(P<0.05),且治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05),CD8+低于對照組,比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.6 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療后,2組高熱煩渴、咳喘氣促、咯黃痰或帶血、胸痛評分及總分均較本組治療前降低,且治療組均低于對照組,比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分,

3 討論

重癥肺炎通常由普通肺炎轉(zhuǎn)化而來,具有發(fā)病急、進展快和死亡率高的特點。其主要發(fā)病機制是患者呼吸道防御功能下降,肺部受到肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌或溶血性鏈球菌等細菌感染,或因缺氧、酸中毒等,導致肺血管擴張,血管通透性增大,肺泡毛細血管內(nèi)產(chǎn)生大量炎癥細胞因子,引起“瀑布樣”級聯(lián)反應,造成肺組織炎性滲出和水腫,氣道黏膜纖毛功能受損,咳嗽反射能力下降,繼而導致呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽等癥狀,嚴重者可在短時間內(nèi)出現(xiàn)意識障礙、驚厥、休克和肝、腎功能不全等。炎癥反應是重癥肺炎始動和進展的核心機制。重癥肺炎患者通常需要機械通氣治療以改善呼吸功能,維持生命體征穩(wěn)定。早期經(jīng)驗性使用抗生素治療,并盡可能地選擇廣譜抗生素以控制肺部感染癥狀。但隨著抗生素用藥時間的推移,機體的耐藥性也在增強,尤其是老年患者常合并基礎疾病,平素使用抗生素的概率較高,抗生素濫用問題比較突出,因此更易產(chǎn)生細菌耐藥而使治療效果逐漸降低[7]。而長時間大量的應用廣譜抗生素也會破壞腸道微生態(tài)平衡,降低患者免疫力,加劇重癥肺炎病情[8],加之老年重癥肺炎患者本身就免疫功能下降,且胸腺萎縮,嚴重影響胸腺激素的分泌,免疫力更低,使病情惡化[9]。因此,針對老年重癥肺炎的治療不僅要抗感染,還要提高患者免疫功能,防止病情惡化[10]。目前,免疫制劑療法已逐漸應用于老年重癥肺炎的輔助治療,但選擇何種免疫制劑尚未達成共識。

持續(xù)的炎癥反應是重癥肺炎的主要原因,而細胞免疫是機體抗感染的主要途徑,T淋巴細胞是機體發(fā)揮細胞免疫防御的重要細胞成分。其中T淋巴細胞以CD3+為代表,可用于評估人體的細胞免疫功能;CD4+為輔助性T 細胞,具有協(xié)助體液免疫和細胞免疫的功能;CD8+為抑制性T細胞,具有殺傷靶細胞的功能;CD4+/CD8+能反映機體免疫功能狀態(tài)。老年重癥肺炎患者存在免疫功能紊亂,表現(xiàn)為CD3+、CD4+水平均降低,CD8+水平升高[11]。有研究顯示,T淋巴細胞亞群對重癥肺炎患者的預后具有較好預測效能,患者入院第1天T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+降低,存活患者入院第3天開始恢復,第7天呈明顯升高趨勢,而死亡患者入院第 3、7天無明顯變化[12]。胸腺法新是一種由人工合成的免疫應答增強劑,由28個氨基酸組成,可通過促進T淋巴細胞的分化、發(fā)育及成熟和分泌干擾素γ等細胞因子,增加T淋巴細胞因子受體水平,激活CD4+而特異性地增強人體淋巴細胞反應,調(diào)節(jié)T淋巴細胞比例,誘導多種免疫反應,進而改善免疫抑制,還可有效抑制病毒復制,激活宿主免疫應答,廣泛應用于感染性及免疫缺陷類疾病、腫瘤的治療[13-15]。研究證實,注射用胸腺法新治療重癥肺炎可提高患者免疫功能,提高CD4+、CD4+/CD8+,降低CD8+,抑制炎癥反應,較單用呼吸機輔助通氣合并抗菌藥物治療效果更好,且安全性高[16]。戴斌[17]研究證實,注射用胸腺法新能顯著提高老年社區(qū)獲得性重癥肺炎患者的累積生存率,其作用機制可能與其促進胸腺內(nèi)的骨髓干細胞刺激CD4+T淋巴細胞產(chǎn)生有關。

重癥肺炎屬中醫(yī)學“肺炎咳喘”“風溫肺熱”等范疇。老年重癥肺炎多由年老體弱,外邪侵入,傷及臟腑致病,病位在肺,并與脾、腎相關。其病機為老年人正氣虧虛,肺衛(wèi)不固,風熱毒邪襲肺,入里化熱,熱邪熏蒸,煉液為痰,痰熱互結(jié),壅阻肺絡,肺失宣發(fā),以致咳喘。熱邪不解,遷延難愈,則耗氣傷陰,使病邪深入,出現(xiàn)內(nèi)陷營血、熱陷心包、邪陷正脫等變證。痰熱壅肺證此時機體正氣尚盛,抵抗力較強,如治療及時,易祛邪外出。治宜清熱化痰,宣肺平喘。方用千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減。千金葦莖湯可清肺化痰,化瘀排膿,麻杏石甘湯可辛涼宣泄,清肺平喘。方中蘆根甘寒輕浮,善清肺化痰;冬瓜仁宣降肺氣,清熱化痰;薏苡仁甘淡微寒,上清肺熱,下利水濕;桃仁活血逐瘀,可助消癰;生石膏清熱瀉火,除煩止渴,用于肺熱喘咳、心煩口渴;麻黃宣肺平喘,解表祛邪;黃芩主清肺熱,瀉火解毒;“肺與大腸相表里”,肺熱下移大腸,腸腑熱結(jié),腑氣不通,加重肺失宣降,故加大黃瀉熱通腑,攻積滯、清濕熱、瀉火毒,使熱邪從大腸而解;杏仁利胸降氣,止咳祛痰,通便潤腸,助大黃引熱從大便岀;《內(nèi)經(jīng)》云“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”,老年重癥肺炎患者正氣不足,加之機械通氣和各種抗生素的應用進一步損傷正氣,故加黃芪益氣養(yǎng)元,扶正祛邪,貫穿始終;牡丹皮清熱涼血,活血化瘀止胸痛;甘草清熱解毒,祛痰止咳,兼調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學研究表明,麻黃總生物堿、麻黃堿和偽麻黃堿等成分可緩解支氣管痙攣,抑制過敏介質(zhì)釋放而發(fā)揮止咳平喘作用,能通過影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而退熱,還有抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)血壓等作用[18];黃芩具有廣譜抗菌、抗病毒作用,能抑制炎癥因子釋放,增強機體免疫力,解熱鎮(zhèn)痛[19];杏仁能止咳平喘,抑制炎癥因子釋放,調(diào)節(jié)機體免疫[20];黃芪富含黃酮、多糖、皂苷、氨基酸、微量元素等多種活性成分,可促進巨噬細胞的吞噬功能,激發(fā)T淋巴細胞增殖,調(diào)節(jié)機體免疫,對重癥肺炎炎癥浸潤及免疫失衡具有改善作用[21];生甘草水浸液具有較強的抗金黃色葡萄球菌的作用[22]。動物實驗研究證實,麻杏石甘湯可通過抑制核因子κB信號通路而抑制重癥肺炎大鼠血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、IL-1β等炎癥因子分泌,改善大鼠血氣指標[23],還能抗流感病毒,減輕流感病毒肺部感染肺炎小鼠肺組織損傷[24]。此外,麻杏石甘湯還能調(diào)節(jié)邪熱壅肺證小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu),促進短鏈脂肪酸相關菌屬豐度,誘導T淋巴細胞分化,參與免疫調(diào)控,抑制肺部炎癥[25]。大黃素能減輕重癥肺炎大鼠肺損傷,抑制炎癥因子水平和炎癥細胞數(shù)量,改善大鼠嚴重低氧血癥,其機制可能與抑制活性氧簇(ROS)/硫氧還蛋白互作蛋白(TXNIP)/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白 3(NLRP3)通路有關[26]。鮮蘆根水提物能增強免疫低下小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力,增強自然殺傷細胞的活性[27]。網(wǎng)絡藥理學研究證實,葦莖湯中的豆甾醇、β- 谷甾醇、常春藤皂苷元等有效成分可通過調(diào)控p53信號通路、鈣離子信號通路、環(huán)磷腺苷(cAMP)、IL-17信號通路等治療急性肺損傷[28]。由此可見,千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減方具有多重藥理作用。

本研究結(jié)果顯示,治療后,治療組總有效率高于對照組(P<0.05), CPIS、APACHEⅡ評分及各項中醫(yī)證候評分和總分均低于對照組(P<0.05), 實驗室檢查白細胞計數(shù)、CRP、降鈣素原水平低于對照組(P<0.05),PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)改善優(yōu)于對照組(P<0.05),T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05),CD8+低于對照組(P<0.05)。證實在胸腺法新治療基礎上聯(lián)合中藥千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減方治療老年重癥肺炎患者能進一步提高治療效果,改善臨床癥狀,抑制炎癥,提高機體免疫力,改善患者預后。