慢性腎功能衰竭患者連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素及列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

周亮亮 張鳳芹

(山西省晉城市人民醫(yī)院腎內(nèi)科,山西省晉城市 048000)

隨著全球人口老齡化的加劇,高血壓腎病、糖尿病腎病等慢性腎臟疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅人們的生存質(zhì)量[1]。由于慢性腎臟疾病的臨床表現(xiàn)較為隱匿,大多數(shù)患者就診時(shí)腎功能已受到嚴(yán)重?fù)p害,出現(xiàn)腎功能衰竭[2]。慢性腎功能衰竭是由于腎小球腎炎等各種原因?qū)е碌穆?、進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害,患者若未得到及時(shí)有效的治療,隨著腎實(shí)質(zhì)不可逆性損害的加重,可出現(xiàn)腎臟萎縮,并逐漸發(fā)展為終末期腎功能衰竭[3]。腎臟替代療法是治療慢性腎功能衰竭的主要方法,包括腎臟移植、血液透析和腹膜透析,其中腎臟移植的療效較好,但由于腎源缺乏而應(yīng)用受限[4]。因此,目前臨床上主要通過血液透析治療慢性腎功能衰竭患者,該方法具有較高的血流動(dòng)力學(xué)耐受性,能夠替代部分腎臟的功能,例如清除血液中的代謝廢物和毒素、維持酸堿、水、電解質(zhì)平衡等,可以有效改善慢性腎功能衰竭患者的臨床癥狀,延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間[5]。但經(jīng)血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后仍較差,病死率較高[6]。因此,探討慢性腎功能衰竭患者不良遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素,制訂合理的防治策略,對(duì)提高患者的生存率具有重要意義。本研究探討連續(xù)性血液透析治療慢性腎功能衰竭的臨床效果,分析患者行連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)死亡的影響因素,為臨床治療該類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2020年1月在我院行連續(xù)性血液透析治療的118例慢性腎功能衰竭患者(觀察組)的臨床資料,以及同期在我院行間歇性血液透析治療的49例慢性腎功能衰竭患者(對(duì)照組)的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》[7]中關(guān)于慢性腎功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn),并結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查確診;(2)免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)功能正常;(3)依從性良好,臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并自身免疫性疾病的患者;(2)合并嚴(yán)重感染性疾病的患者;(3)合并嚴(yán)重心、肝、肺疾病的患者;(4)入院前已接受過透析、血液灌流或腎移植治療的患者;(5)合并顱內(nèi)出血的患者;(6)妊娠期婦女。觀察組中男性66例、女性52例,年齡35～70(53.46±6.73)歲,病程1～16(6.89±2.13)年;對(duì)照組中男性26例、女性23例,年齡36～69(52.64±6.58)歲,病程1～16(6.43±2.01)年。兩組患者的性別、年齡、病程比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:對(duì)照組患者接受間歇性血液透析治療,使用HF 1200型血液濾過器(MEDIVATORS Inc.),血流速度控制在250～350 mL/min,隔日透析1次,每次4～5 h。觀察組患者接受連續(xù)性血液透析治療,使用Prismaflex型連續(xù)性血液凈化裝置(GAMBRO Inc.),用肝素預(yù)沖管路,使用HF 1200型血液濾過器(MEDIVATORS Inc.),選定連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式,血流速度控制在180～220 mL/min,采用前置換方式,置換液速率調(diào)節(jié)為4～6次/h,每日透析1次,每次8～14 h。在治療期間常規(guī)給予兩組患者低分子肝素抗凝治療,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)兩組患者的生命體征、腎功能指標(biāo)、凝血時(shí)間及血電解質(zhì)水平。

1.2.2 一般資料的收集:通過查詢電子病歷收集兩組患者的一般資料,包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、病程、吸煙史(每天至少吸1支煙,連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月以上者)、酗酒史(飲酒持續(xù)>5年,飲酒量折合乙醇量≥80 g/d),以及合并糖尿病、高血壓、痛風(fēng)、慢性肺病(肺結(jié)核、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)性纖維化)及心血管疾病(冠心病、心絞痛、肺源性心臟病)的情況。

1.2.3 觀察指標(biāo):于入院后次日清晨,采集兩組患者空腹靜脈血5 mL。取部分血液樣本,采用全自動(dòng)生化分析儀(TOSHIBA公司)檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),計(jì)算中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。取剩余血液樣本,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,采用TBA-FX8全自動(dòng)生化分析儀(TOSHIBA公司)檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、HbA1c水平;采用溴甲酚綠法檢測(cè)血清總蛋白、白蛋白水平,計(jì)算白蛋白/球蛋白值(albumin to globulin ratio,AGR),AGR=血清白蛋白水平/(血清總蛋白水平-血清白蛋白水平);采用尿素酶-谷氨酸脫氫酶法檢測(cè)血尿素氮水平;采用肌氨酸氧化酶法檢測(cè)血肌酐水平;采用AU5400全自動(dòng)生化儀(Beckman Coulter公司)檢測(cè)血清總膽固醇、三酰甘油水平;采用Varioskan LUX多功能酶標(biāo)儀(Thermo Fisher Scientific 公司)及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗夾心法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)水平。采集患者治療前24 h的尿液樣本(上午7點(diǎn)至次日上午7點(diǎn)),采用免疫透射比濁法檢測(cè)患者24 h尿蛋白含量。計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),eGFR=a×(血肌酐水平/b)c×0.993年齡,其中,男性和女性的a值分別為144和141,b值分別為0.7和0.9,當(dāng)血肌酐水平≤61.88 μmol/L時(shí),男性和女性的c值分別為-0.329和-0.411,當(dāng)血肌酐水平>61.88 μmol/L時(shí),男性和女性的c值均為-1.209。

治療3個(gè)月后,分別采集兩組患者空腹靜脈血5 mL,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,采用上述方法檢測(cè)血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平。

1.3 隨訪 通過門診或電話的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪,每3個(gè)月隨訪1次,隨訪時(shí)間為2年,隨訪截止時(shí)間為2022年1月20日,記錄167例慢性腎功能衰竭患者的生存情況,計(jì)算2年生存率。根據(jù)生存情況將觀察組患者分為存活組和死亡組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,采用log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線之間的差異;采用多因素Logistic回歸模型分析接受連續(xù)性血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。采用R 3.3.2軟件和rms軟件包構(gòu)建預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的列線圖預(yù)測(cè)模型;將慢性腎功能衰竭患者連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)概率從小到大排序,按照五分位分為5組,并根據(jù)觀測(cè)概率繪制概率校準(zhǔn)圖,通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)分析觀測(cè)值與模型預(yù)測(cè)值的關(guān)系,以評(píng)估模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性;繪制臨床決策曲線,評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)的有效性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)及血清炎癥因子水平的比較 治療前,兩組患者的血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);治療后,兩組患者的血尿素氮、血肌酐水平,以及血清IL-6、TNF-α水平均較治療前降低,且觀察組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)及血清炎癥因子水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后的比較 末次隨訪時(shí),對(duì)照組患者存活26例,死亡23例,觀察組患者存活82例,死亡36例。觀察組的2年生存率為69.49%,高于對(duì)照組的53.06%(χ2=4.091,P=0.043)。見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線圖

2.3 接受連續(xù)性血液透析治療的慢性腎衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素的單因素分析 根據(jù)觀察組患者接受連續(xù)性血液透析治療后2年的生存情況,將其分為存活組(n=82)和死亡組(n=36)。兩組患者入院時(shí)的年齡、NLR、AGR、合并糖尿病比例、合并心血管疾病比例,以及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、FGF23水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),而兩組間其他一般資料及血液生化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 單因素分析結(jié)果

2.4 接受連續(xù)性血液透析治療的慢性腎衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素的多因素分析 將2.3中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量,將患者的生存情況(存活=0,死亡=1)作為因變量,納入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析,自變量賦值情況見表3。結(jié)果顯示,年齡>60歲、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L、AGR<1.10、血清FGF23水平>79.31 ng/L及合并心血管疾病均是接受連續(xù)性血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者2年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表4。

表3 自變量賦值表

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 利用2.4中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,結(jié)果顯示,年齡>60歲、合并心血管疾病、AGR<1.10、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清FGF23水平>79.31 ng/L、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L的評(píng)分分別為20.64分、26.42分、32.83分、25.78分、38.46分、35.65分、18.26分、29.06分,各危險(xiǎn)因素的評(píng)分之和為227.10分,對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)死亡概率為29.82%。見圖3。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型圖

2.6 列線圖預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 將列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)患者接受連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)的死亡概率分為5組,其預(yù)測(cè)概率分別為5.14%、11.36%、25.84%、37.85%和51.19%,對(duì)應(yīng)的觀測(cè)概率分別為5.67%、11.93%、25.12%、37.06%和51.96%,Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=3.215、P=0.223,提示模型具有較高的準(zhǔn)確性,見圖4A。列線圖預(yù)測(cè)模型的閾值概率區(qū)間為0.01～0.95時(shí),凈獲益率>0,提示模型具有較高的有效性,見圖4B。

圖4 列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效能的評(píng)價(jià)圖

3 討 論

慢性腎功能衰竭患者由于腎實(shí)質(zhì)受到不可逆轉(zhuǎn)的損害,其腎臟不能維持酸堿、水、電解質(zhì)及代謝平衡,臨床表現(xiàn)為代謝紊亂、氮質(zhì)血癥等[8]。若慢性腎功能衰竭患者長(zhǎng)期得不到及時(shí)有效的治療,體內(nèi)代謝廢物長(zhǎng)期累積將導(dǎo)致病情加重,嚴(yán)重威脅患者的生命。連續(xù)性腎臟替代療法不僅能夠迅速清除慢性腎衰竭患者體內(nèi)的代謝廢物及有害物質(zhì),減輕患者血漿滲透壓的異常改變,維持患者血流動(dòng)力學(xué)的相對(duì)穩(wěn)定,還能夠排出患者體內(nèi)過多的液體,減輕腎間質(zhì)水腫,從而改善患者的臨床癥狀及腎臟功能[9]。此外,連續(xù)性腎臟替代療法還能夠通過靜脈給藥的方式對(duì)慢性腎衰竭患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持,有利于患者康復(fù)[10]。本研究結(jié)果顯示,采用連續(xù)性血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平的改善情況優(yōu)于采用間歇性血液透析治療的患者,與高芳等[11]的研究結(jié)果一致。原因可能是連續(xù)性血液透析能夠充分清除慢性腎功能衰竭患者體內(nèi)的溶質(zhì)和毒素,減輕體內(nèi)大量累積的代謝廢物對(duì)組織、器官及細(xì)胞的損害;連續(xù)性血液透析時(shí)的血流速度較緩慢,可以避免血流不穩(wěn)及低血壓導(dǎo)致的臟器組織缺血-再灌注損傷,有利于腎功能的恢復(fù)[12]。

但目前并沒有大量的臨床證據(jù)證實(shí)連續(xù)腎臟替代療法能夠明顯改善慢性腎功能衰竭患者的預(yù)后,患者的病死率仍較高。因此,本研究探討經(jīng)連續(xù)性血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素,為臨床制訂治療方案及預(yù)防措施提供參考。陳昕等[13]發(fā)現(xiàn),年齡>60歲及血清C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α水平升高是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭患者血液透析治療1年后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,年齡>60歲、合并心血管疾病、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L是慢性腎功能衰竭患者連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05),與上述研究結(jié)果相似。高齡患者常合并心血管疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病,因此患者年齡越大,其治療后的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。血液透析患者普遍存在礦物質(zhì)代謝異常,這會(huì)增加合并心血管疾病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[14]。研究表明,采用血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者的預(yù)后不良與微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[15]。hs-CRP是反映機(jī)體微炎癥狀態(tài)的客觀敏感指標(biāo),血清hs-CRP水平受IL-6、TNF-α等因子的調(diào)控,當(dāng)其水平升高時(shí),可促使機(jī)體產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,導(dǎo)致患者白蛋白水平下降,加重營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài),增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子,可參與機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié),其高表達(dá)提示機(jī)體免疫功能被破壞,機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡及抵抗力下降,可導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的發(fā)生,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。TNF-α是機(jī)體炎癥和免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子,TNF-α水平升高會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和系膜細(xì)胞增殖,進(jìn)而導(dǎo)致慢性腎功能衰竭患者的腎功能進(jìn)一步損害,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

楊雄等[18]發(fā)現(xiàn),AGR降低、合并糖尿病是導(dǎo)致慢性腎臟病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李琳等[19]發(fā)現(xiàn),NLR、血清FGF23水平升高及合并心血管疾病與行維持性血液透析的慢性腎功能衰竭患者的不良預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,AGR<1.10、NLR>3.24、血清FGF23水平>79.31 ng/L是慢性腎功能衰竭患者連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。FGF23是一種多肽類激素,由骨細(xì)胞分泌,具有抑制25-羥維生素D3及增加尿磷排泄的作用,而低水平的25-羥維生素D3及高磷血癥與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),因此,FGF23水平升高會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[20]。白蛋白是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo),球蛋白能夠反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài),因此,AGR降低提示患者機(jī)體出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥反應(yīng),可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[21]。NLR為中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值,NLR過高提示機(jī)體淋巴細(xì)胞中具有免疫活性的免疫細(xì)胞數(shù)量減少且功能降低,最終增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究中,慢性腎功能衰竭患者行連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)與合并糖尿病無明顯相關(guān)性(P>0.05),與楊雄等[18]的研究結(jié)果存在差異,可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。本研究進(jìn)一步構(gòu)建預(yù)測(cè)慢性腎功能衰竭患者連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)死亡的列線圖預(yù)測(cè)模型,校準(zhǔn)圖和臨床決策曲線顯示,該模型具有較高的準(zhǔn)確性和有效性,臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

綜上所述,相比于間歇性血液透析治療,連續(xù)性血液透析治療能夠更有效地改善慢性腎功能衰竭患者的腎功能指標(biāo)和炎癥因子水平,提高患者治療后2年內(nèi)生存率。年齡>60歲、AGR<1.10、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清FGF23水平>79.31 ng/L、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L及合并心血管疾病均是慢性腎功能衰竭患者行連續(xù)性血液透析治療后2年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上對(duì)于存在上述危險(xiǎn)因素的患者,在行連續(xù)性血液透析治療前應(yīng)采取相應(yīng)的治療措施以減輕上述危險(xiǎn)因素造成的不良影響,治療過程中應(yīng)給予高度關(guān)注,治療后應(yīng)進(jìn)行密切隨訪,制訂合理的預(yù)防措施,以改善患者預(yù)后。