利格列汀治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的臨床效果及安全性

袁智輝 賈 磊 楊麒臻 陳 乾 晁 晟 潘光輝 牛玉林

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植科,貴州省貴陽(yáng)市 550004)

糖尿病導(dǎo)致的慢性腎衰竭是引起尿毒癥的主要原因之一,根據(jù)美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)2017年度報(bào)告,約有50%的尿毒癥新發(fā)病例由糖尿病引起[1]。腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病是指成功完成腎臟移植手術(shù)后,術(shù)前未發(fā)現(xiàn)血糖異常的患者診斷為糖尿病,其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。有研究表明,肥胖、糖尿病家族史、高齡、病毒感染、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、免疫抑制劑等可能是腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2]。腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病在腎臟移植患者中的發(fā)生率為2%～50%[3-5],如不能得到有效控制,會(huì)降低腎臟移植術(shù)后患者的長(zhǎng)期存活率[6]。因此,擬訂安全有效的降糖方案是提高腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的生活質(zhì)量、降低其死亡率的關(guān)鍵。目前,臨床上治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病大多根據(jù)患者自身?xiàng)l件選擇個(gè)體化的降糖方案[7],其中磺脲類(lèi)藥物和二甲雙胍是最常用于治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的口服降糖藥物?；请孱?lèi)藥物適用于經(jīng)飲食控制和體育鍛煉等干預(yù)后血糖控制仍不穩(wěn)定者,過(guò)于肥胖的患者應(yīng)慎用;二甲雙胍適用于經(jīng)單純飲食控制及體育鍛煉等干預(yù)后血糖控制無(wú)效的糖尿病患者,嚴(yán)禁用于肝腎功能不全者。近年的研究顯示,對(duì)于上述兩類(lèi)降糖藥物治療效果不明顯的患者,利格列汀或許可作為一種替代性的選擇[8]。利格列汀是一種選擇性較強(qiáng)的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑(dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitor,DPP-4i),與其他降糖藥物相比,其具有刺激胰島素釋放、藥效不受食物攝取影響、通過(guò)糞便代謝而不影響肝腎功能、副作用小等優(yōu)點(diǎn)[9]。在我國(guó),利格列汀在糖尿病臨床治療中的應(yīng)用起步較晚,臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限,故暫未將其列為腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的臨床首選用藥。目前,國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)利格列汀治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者效果的相關(guān)研究報(bào)告。本研究通過(guò)回顧性分析口服利格列汀治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的臨床資料,探討利格列汀在治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者中的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年7月至2020年12月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植科進(jìn)行同種異體腎臟移植手術(shù)且在術(shù)后3年內(nèi)確診腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的患者30例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次行同種異體腎臟移植手術(shù)的患者;(2)確診后規(guī)律服用利格列汀12個(gè)月的患者;(3)腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10],即空腹血糖≥7.0 mmol/L、存在糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L、OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol/L,滿(mǎn)足上述3項(xiàng)中的任何1項(xiàng)即可診斷為糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)行多器官聯(lián)合移植術(shù)者;(2)術(shù)前有糖尿病相關(guān)病史者;(3)年齡<18歲者;(4)服用其他降糖藥物或中途停服利格列汀者;(5)術(shù)前糖皮質(zhì)激素用藥時(shí)間>3個(gè)月者。30例患者的年齡為36～63(47.42±8.51)歲,男性21例、女性9例,確診腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病時(shí)伴有高血壓者24例(80.00%),術(shù)前或術(shù)后有吸煙史5例(16.67%),飲酒史6例(20.00%),輸血史5例(16.67%),腎臟移植術(shù)后至確診新發(fā)糖尿病的時(shí)間為3～28(14.58±8.75)個(gè)月。

1.2 治療方案 所有患者均口服利格列汀片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171087,規(guī)格:5 mg/片),1片/次,1次/d,連續(xù)服用12個(gè)月。利格列汀片可在當(dāng)天的任意時(shí)間服用,對(duì)于肝腎功能不全者不需要調(diào)整劑量。所有患者在腎臟移植術(shù)后均接受常規(guī)免疫抑制治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 患者一般情況和尿蛋白:分別于利格列汀治療前及治療12個(gè)月后,測(cè)量患者的身高、體重,并計(jì)算體質(zhì)指數(shù);收集患者24 h尿液,采用全自動(dòng)尿液分析儀定量測(cè)定24 h尿蛋白含量(正常值范圍為<150 mg/24 h)。

1.3.2 血糖和HbA1c:分別于利格列汀治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后、治療9個(gè)月后、治療12個(gè)月后,采集患者晨起空腹靜脈血,采用Roche公司c702全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖水平(正常值范圍為3.9～6.1 mmol/L),采用Sebia公司Capillarys 3 OCTA型毛細(xì)管電泳儀測(cè)定HbA1c水平(正常值范圍為4.3%～5.7%)。

1.3.3 血生化指標(biāo): 分別于利格列汀治療前及治療12個(gè)月后,采集患者晨起空腹靜脈血,采用Roche公司c702全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血肌酐(正常值范圍為57～97 μmol/L)、總膽紅素(正常值范圍為<23 μmol/L)、ALT(正常值范圍為15～40 U/L)、AST(正常值范圍為9～50 U/L)水平。

1.3.4 血脂:分別于利格列汀治療前及治療12個(gè)月后,采集患者晨起空腹靜脈血,采用Roche公司c702全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽固醇(正常值范圍為0～5.18 mmol/L)、三酰甘油(正常值范圍為0～1.7 mmol/L)、LDL(正常人群正常值范圍為<3.37 mmol/L;高危人群正常值范圍為<2.59 mmol/L;極高危人群正常值范圍為<2.07 mmol/L)水平。

1.3.5 并發(fā)癥:觀察并記錄患者接受利格列汀治療12個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生情況,包括急/慢性排斥反應(yīng)(主要表現(xiàn)為血肌酐水平升高、移植腎區(qū)脹痛、尿量減少等)、肺部感染、尿路感染、BK病毒感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用(x±s)表示,治療前后的比較用配對(duì)t檢驗(yàn),重復(fù)測(cè)量資料采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 利格列汀治療前后患者血糖和HbA1c水平的變化情況 患者的空腹血糖和HbA1c水平均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=3.991,P時(shí)間=0.032;F時(shí)間=9.367,P時(shí)間=0.005)。與治療前相比,患者治療9個(gè)月后的空腹血糖水平降低,治療6個(gè)月及9個(gè)月后的HbA1c水平均降低(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 利格列汀治療前后患者血糖和HbA1c水平的比較(x±s)

2.2 利格列汀治療前后患者的體質(zhì)指數(shù)、24 h尿蛋白含量、血生化指標(biāo)及血脂水平的比較 與治療前相比,治療12個(gè)月后患者的體質(zhì)指數(shù)、24 h尿蛋白含量,以及血肌酐、總膽紅素、ALT、AST、總膽固醇、LDL水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),而三酰甘油水平降低(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 利格列汀治療前后患者的體質(zhì)指數(shù)、24 h尿蛋白含量、血生化指標(biāo)及血脂水平的比較(x±s)

2.3 利格列汀治療12個(gè)月內(nèi)患者的并發(fā)癥發(fā)生情況 30例患者中,發(fā)生肺部感染2例,泌尿系感染1例,BK病毒感染1例,并發(fā)癥的發(fā)生率為13.33%(4/30)。

3 討 論

腎臟移植術(shù)后發(fā)生糖尿病會(huì)顯著降低患者的生存時(shí)間及移植腎的存活時(shí)間[11-13]。腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的血糖管理較原發(fā)糖尿病患者更為復(fù)雜。目前,臨床上治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病時(shí)常以磺脲類(lèi)藥物、二甲雙胍、瑞格列奈等作為首選藥物,但上述藥物的適應(yīng)證范圍較窄,且嚴(yán)禁用于合并肝腎功能不全等患者。因此,尋找有效且安全性較高的新型藥物對(duì)于腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的血糖控制具有重要意義。DPP-4i作為一種新型降糖藥物,具有高效、安全等特點(diǎn),其作為降糖藥物在國(guó)外備受青睞,但國(guó)內(nèi)有關(guān)該藥的臨床應(yīng)用研究較少。研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用西格列汀、維格列汀治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病[14-16],均能取得良好效果。而采用DPP-4i類(lèi)藥物利格列汀治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病,患者只需每日1次服用固定劑量的藥物即可,并且對(duì)于腎功能不全的患者無(wú)明顯禁忌,而對(duì)于空腹血糖水平較高的患者,可以通過(guò)調(diào)控胰島素分泌來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)空腹血糖的調(diào)節(jié)[16]。目前,國(guó)內(nèi)外有關(guān)利格列汀治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的有效性及安全性的研究較少。本研究采用利格列汀治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者,結(jié)果顯示治療12個(gè)月后,患者的空腹血糖、HbA1c和三酰甘油水平均有不同程度的改善,且安全性高。

血糖是診斷糖尿病的主要依據(jù),也是判斷患者病情程度和血糖控制情況的主要指標(biāo),一般抽取靜脈血漿或末梢靜脈血檢測(cè)的血糖水平反映的是瞬間血糖狀態(tài)。多項(xiàng)研究顯示,利格列汀聯(lián)合其他口服降糖藥物可以較好地控制患者的空腹血糖和餐后血糖水平,可使其在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到預(yù)期控制目標(biāo),同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生,且不會(huì)導(dǎo)致患者的血糖水平過(guò)低,能將血糖維持在相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的水平,控制疾病的進(jìn)展速度[17-18]。在本研究中,采用利格列汀治療9個(gè)月后,腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的空腹血糖水平明顯降低,治療6個(gè)月及9個(gè)月后,患者HbA1c水平降低(均P<0.05),表明利格列汀對(duì)腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者具有一定的血糖控制效果。Attallah等[16]也發(fā)現(xiàn),腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者服用利格列汀3個(gè)月后,其HbA1c水平明顯下降,但在用藥9個(gè)月后并未出現(xiàn)明顯變化,雖然與本研究結(jié)果略有偏差,但趨勢(shì)一致。然而,在服用利格列汀約9個(gè)月后,該藥已充分發(fā)揮降糖潛力,此時(shí)是否需要聯(lián)用或者改用其他降糖方案有待進(jìn)一步研究探討。

既往研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的體質(zhì)指數(shù)對(duì)其預(yù)后具有重要影響[19]。正常的體質(zhì)指數(shù)可以降低腎臟移植術(shù)后患者發(fā)生糖尿病的概率[20]。目前,關(guān)于利格列汀對(duì)2型糖尿病患者體質(zhì)指數(shù)的影響尚未有定論。Attallah等[16]提出,利格列汀對(duì)2型糖尿病患者的體重及體質(zhì)指數(shù)并無(wú)顯著影響,而蘇志宇等[21]的研究表明,利格列汀能夠顯著降低2型糖尿病患者的體質(zhì)指數(shù)。本研究中,經(jīng)利格列汀治療后,患者的體質(zhì)指數(shù)較治療前有所下降,但治療前后比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),不排除本研究樣本例數(shù)偏小導(dǎo)致的結(jié)果偏倚,未來(lái)還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行相關(guān)分析。

利格列汀的代謝產(chǎn)物主要通過(guò)膽汁經(jīng)腸道排出,均不經(jīng)過(guò)肝、腎代謝,安全性較高。本研究結(jié)果顯示,腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者利格列汀治療前后的24 h尿蛋白含量及血肌酐、總膽紅素、ALT、AST水平較前均無(wú)明顯改變(均P>0.05),與既往的研究結(jié)果相似[22-23],表明利格列汀對(duì)患者肝腎功能無(wú)明顯影響,在臨床上可作為合并肝腎功能不全患者的治療藥物。研究發(fā)現(xiàn),血糖控制不佳可導(dǎo)致2型糖尿病患者的脂質(zhì)代謝紊亂[24-27],而利格列汀能夠有效調(diào)節(jié)糖尿病患者的血脂水平[21,28]。在本研究中,經(jīng)利格列汀治療后,腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的三酰甘油水平較治療前降低,與蘇志宇等[21]、周琪等[28]的研究結(jié)果相似,提示利格列汀可以調(diào)節(jié)腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者的血脂水平,在臨床上可將口服利格列汀作為合并血脂異常患者的降糖方案。

本研究結(jié)果顯示,在利格列汀治療12個(gè)月內(nèi),30例患者中發(fā)生肺部感染2例,泌尿系感染1例,BK病毒感染1例,這些并發(fā)癥是由患者機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)所致,而非利格列汀治療引起?？梢?jiàn),在利格列汀治療過(guò)程中并未發(fā)生與治療明顯相關(guān)的不良反應(yīng),安全性較高,值得在臨床推廣。

綜上所述,腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者口服利格列汀能夠在一定程度上改善空腹血糖、HbA1c、血脂水平,且安全性好,臨床上可參考使用。但由于本研究為單中心的回顧性研究,且樣本量小,觀察時(shí)間較短,故對(duì)于利格列汀治療腎臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的長(zhǎng)期有效性和安全性還需要多中心、大樣本量的前瞻性研究證實(shí)。