托珠單抗治療難治性自身免疫性腦炎的研究進展

張方圓 郭守剛

1.山東大學齊魯醫(yī)學院，山東 濟南 250012；2.山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟南 250021

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis， AE）是一種非感染性的自身免疫反應介導的炎性腦病，常累及皮質(zhì)或深部灰質(zhì)，伴或不伴白質(zhì)、腦膜或脊髓受累。AE 目前被認為是最常見的腦炎類型之一［1］，據(jù)最新AE 流行病學統(tǒng)計，AE 年發(fā)病率約為13.7/10 萬［2］。不同類型AE 的病因、發(fā)病部位及臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性［3-4］。目前AE 治療分為免疫治療、控制癲癇發(fā)作和精神癥狀等對癥治療、支持治療和康復治療。其中免疫治療包括一線免疫治療、二線免疫治療、維持免疫治療和添加免疫治療［5］。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）和血漿置換。一線免疫治療為常規(guī)治療，根據(jù)疾病的嚴重程度、對一線免疫治療的反應以及是否復發(fā)等因素綜合考慮是否啟動二線免疫治療，二線免疫治療主要包括利妥昔單抗（rituximab， RTX）和環(huán)磷酰胺［6］。AE預后與免疫治療開始時機有關(guān)，早期啟動免疫治療的AE患者預后較好［7］。然而部分AE患者進行二線免疫治療仍效果欠佳，此類難治性AE 需采取單克隆抗體或直接輸注免疫介質(zhì)進一步治療［8］。2017年“中國自身免疫性腦病診治專家共識”將接受一線免疫治療2 周仍療效欠佳的AE 定義為難治性AE［9］。

托珠單抗（tocilizumab， TCZ）作為一種白介素-6受體（interleukin-6 receptor， IL-6R）拮抗劑，在自身免疫性疾病中應用廣泛。國外文獻報道及國內(nèi)專家共識均推薦TCZ治療難治性AE，近年來TCZ在難治性AE 中的應用逐漸增加，本文就TCZ 在難治性AE中的應用進展進行綜述。

1 IL-6在AE中的作用機制

IL-6是一種多效細胞因子，主要由T細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、滑膜細胞、內(nèi)皮細胞及膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，在炎癥介導的神經(jīng)損傷中發(fā)揮重要作用［10］。IL-6在AE中的作用機制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)，AE患者血清及腦脊液（cerebrospinal fluid， CSF）中IL-6水平增高［11］。體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，加入IL-6可使內(nèi)皮細胞的胞內(nèi)及胞外IL-6水平升高，內(nèi)皮細胞間緊密連接遭到破壞，從而破壞血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）結(jié)構(gòu)及功能的完整性，通過中和抗體阻滯IL-6R，胞間緊密連接可恢復至正常水平［12］。另一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，用抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate-receptor， NMDAR）抗體處理大鼠，其海馬神經(jīng)元介導的微小興奮性突觸后電流（miniature excitatory postsynaptic currents， mEPSCs）減少，預先灌注IL-6可放大這一效應［13］，IL-6可加重AE的炎癥反應。

IL-6 可通過促進輔助性T 細胞17（T helper cell 17， Th17）分化及抑制調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cell， Treg）分化，使T 細胞發(fā)揮促炎作用。Th17 細胞可誘導自身免疫的發(fā)生，Treg 細胞則可抑制自身免疫反應的發(fā)生［14］。Maryann 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，Th17細胞可以增加BBB通透性，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應并促進鞘內(nèi)抗體的產(chǎn)生。Th17細胞可能通過2種方式增加BBB通透性：Th17細胞分泌α-干擾素和腫瘤壞死因子-α，刺激內(nèi)皮細胞白蛋白-Alaxa594跨細胞反應；Th17細胞可誘導小膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞表達促炎因子，促進內(nèi)皮細胞的跨細胞反應［15］。

Byun 等［16］指出，IL-17/IL-6 明顯活化是抗NMDAR 腦炎的特征。Ogura 等［17］指出，IL-17 可觸發(fā)IL-6 信號正反饋環(huán)，同時激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）以及信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）。同時IL-17 可破壞細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子3依賴的IL-6信號轉(zhuǎn)導因子糖蛋白130（glycoprotein 130， gp130）負調(diào)控，負調(diào)控的破壞導致了正反饋環(huán)路的增強，這可能是Th17細胞導致AE的原因。

綜上，IL-6 可能通過破壞BBB 結(jié)構(gòu)和功能的完整性、刺激抗體的產(chǎn)生、促進Th17 細胞的分化激活及抑制Treg 細胞的分化增殖，在AE 的病理和生理學中發(fā)揮重要作用。

2 TCZ治療療效及安全性評估

2.1 TCZ治療AE的作用機制

TCZ 在類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎得到廣泛應用，此外，TCZ 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病及難治性AE 中的應用逐漸增多［18］。

IL-6R 以可溶性和跨膜性受體2 種形式存在，IL-6 與2 種受體結(jié)合，并與gp130 結(jié)合磷酸化，共同作用觸發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導和基因表達，發(fā)揮正常生理功能。大部分細胞表面缺乏跨膜性IL-6R，而gp130幾乎存在于所有細胞，血清中存在大量可溶性IL-6R，因此IL-6在體內(nèi)可發(fā)揮廣泛作用。TCZ通過競爭性結(jié)合IL-6R，阻斷IL-6 與IL-6R 結(jié)合，減輕IL-6所致的炎性反應［19］。TCZ無法通過正常的BBB，AE患者BBB往往完整性遭到破壞，因而TCZ可進入腦內(nèi)并沉積，在腦內(nèi)發(fā)揮作用。

2.2 TCZ治療AE的推薦劑量

目前TCZ 治療AE 的推薦劑量尚未達成共識，TCZ 用法用量多根據(jù)AE 的嚴重程度、對免疫治療的反應及用藥安全性進行調(diào)整。根據(jù)國外文獻報道及2022 年“中國自身免疫性腦病診治專家共識”推薦，對于難治性AE 成年患者，TCZ 最常見的用法用量為8 mg/kg，每月1 次，根據(jù)患者不良反應可酌情減量，推薦使用6 個月及以上［20-21］。對于兒童AE 患者，需根據(jù)體質(zhì)量用藥，30 kg 以下兒童推薦12 mg/kg，30 kg以上兒童推薦8 mg/kg，每月1次，維持治療6個月及以上［22］。

2.3 TCZ治療AE的安全性

根據(jù)文獻報道，TCZ整體安全性較高，不良反應較少。研究表明，TCZ最常見不良反應為感染，包括皮膚/軟組織感染及肺部感染［23-24］。此外，TCZ 不良反應包括肝損傷、高膽固醇血癥、中性粒細胞減少及過敏反應等［25］，大多數(shù)患者耐受性較好，不良反應較輕。

3 TCZ在難治性AE中的應用

AE 是一種與神經(jīng)元自身抗體密切相關(guān)的炎性腦病，血清和CSF 中神經(jīng)元自身抗體的檢測在AE的診斷中至關(guān)重要。此外，免疫治療方案的療效、腫瘤相關(guān)性和預后在很大程度上取決于自身抗體亞型［26］。

3.1 TCZ在抗體陰性的難治性AE中的應用

在相當大比例的疑似AE 患者中，盡管有強有力的證據(jù)表明存在免疫介導，但仍無法找到自身抗體［27］。2016年，Graus等［28］提出血清學陰性的AE的診斷標準。隨著這一診斷標準的提出，抗體陰性的AE逐漸得到重視，其相關(guān)研究逐漸增多。

Cantarín-Extremera［11］報道1 例血清陰性難治性AE 患者，臨床主要表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，TCZ 治療前血清及CSF 中IL-6 水平增高，經(jīng)一線免疫治療無效后加用TCZ，給藥劑量為4 mg/kg，10 d 后重復給藥，患者語言、運動及意識水平等神經(jīng)功能逐漸改善，血清及CSF 中IL-6 恢復至正常水平，未觀察到不良反應。該患者接受TCZ 治療療效及安全性均較好。

Jin 等［29］報道6 例抗體陰性AE 患者，均合并新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（new-onset refractory status epilepticus，NORSE），治療前檢測其血清及CSF 中IL-6水平，與非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者相比，其血清及CSF 中IL-6 水平均有所升高，且CSF 中IL-6 水平差異具有統(tǒng)計學意義?；颊呓邮芤痪€及二線免疫治療無效后給予TCZ（4 mg/kg）治療，每周1次，連用2周，1個月后應用1次TCZ（8 mg/kg）。4例患者癥狀得到明顯改善，其余2 例患者出現(xiàn)嚴重的肺部感染及膿毒癥，其中1 名患者治療無效死亡。2 例患者出現(xiàn)并發(fā)癥可能是由于TCZ使用劑量過大，也可能是由于患者NORSE及氣管切開時間過長導致，因此TCZ 安全性仍需要大量研究證實。以上研究表明，難治性AE患者急性或亞急性期接受一線或二線免疫治療無效后加用TCZ治療臨床癥狀可明顯改善，不良反應較少。Rachel等［30］報告了2例抗體陰性難治性AE 患者，其病史均4 年以上，接受一線及二線免疫治療后收效甚微，加用TCZ治療2 ～ 3周后患者癥狀緩解，隨訪6 個月無不良反應及復發(fā)。TCZ 在持續(xù)時間較長的AE中效果仍較好，RTX治療無效，加用TCZ后癥狀迅速改善，可能是由于長效漿細胞表面缺乏CD20 抗原，TCZ 可有效耗竭長效漿細胞，因此患者臨床特征得到極大改善。

Lee 等［27］對血清學抗體陰性的AE 進行臨床特征、治療及預后的隊列研究。研究納入147 例血清學抗體陰性且隨訪時間為2 年的AE 患者，分析預后不良的相關(guān)因素，將改良Rankin 量表（modified Rankin scale， mRS）評分 ≤ 2 分定義為預后良好，mRS 評分 ≥ 3 分定義為預后不良。將癥狀出現(xiàn)時mRS評分定義為基線評分，在基線評分差異無統(tǒng)計學意義的基礎上，加用TCZ組（8 mg/kg，每月1次）患者發(fā)病后1 個月、2 個月、6 個月及2 年mRS 評分改善率均優(yōu)于非進一步免疫治療組，TCZ 治療組預后良好，差異具有統(tǒng)計學意義。值得注意的是，該研究通過對血清學抗體陰性AE 與抗NMDAR 腦炎患者預后進行比較發(fā)現(xiàn)，抗體陰性AE患者預后較差，這可能是由于抗體陰性AE是由不可逆的細胞毒性損傷造成的。因此，抗體陰性AE 的致病機制及相關(guān)治療需進一步研究。

3.2 TCZ在抗體陽性的難治性AE中的應用

根據(jù)不同的神經(jīng)元抗體和相應的臨床綜合征，抗體陽性AE 可分為3 種類型：抗NMDAR 腦炎、邊緣葉腦炎及其他AE綜合征［3］。

3.2.1 TCZ 在抗NMDAR 腦炎中的應用 抗NMDAR 腦炎是AE 最常見的類型，TCZ 在難治性抗NMDAR腦炎中應用廣泛。2021年，國際抗NMDAR腦炎指南推薦一線免疫治療無效的兒童AE 患者，2 周后加用二線免疫治療，二線免疫治療無效1 ～3 個月后應加用TCZ 治療［22］。2022 年《中國自身免疫性腦病診治專家共識》［21］指出，一線及二線免疫治療無效的難治性AE患者應加用TCZ。

Sveinsson 等［31］報道1 例抗NMDAR 腦炎患者，經(jīng)過4 個月反復一線及二線免疫治療無效，加用TCZ（8 mg/kg），臨床癥狀未得到顯著改善，加用硼替佐米1個月后癥狀改善，影像學顯示，額顳葉萎縮有所減輕。該研究證實，硼替佐米對于長時程的AE患者效果似乎優(yōu)于TCZ，2種藥物對于難治性AE的效果仍有待驗證。

抗NMDAR 腦炎患者常合并自身免疫性疾病，Yamaguchi 等［32］報道1 例合并類風濕關(guān)節(jié)炎的抗NMDAR腦炎患者，患者經(jīng)反復一線免疫治療無效，加用TCZ 后癥狀好轉(zhuǎn)。Zhang 等［33］報道1 例以精神障礙起病的青年女性患者，血清學及影像學結(jié)果顯示，甲狀腺功能亢進，CSF抗體檢測顯示，抗NMDAR抗體及抗膠質(zhì)細胞纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein， GFAP）抗體陽性。經(jīng)一線及二線免疫治療無效后加用TCZ（8 mg/kg），每月1 次，連用5個月。患者mRS 評分改善3 分，無明顯不良反應。隨訪過程中預后較好，患者除輕度言語不清外無其他癥狀。TCZ對于合并其他自身免疫性疾病的難治性AE效果較好，但目前僅為個案報道，其療效及安全性仍需要進一步觀察。Lee 等［20］對抗NMDAR 腦炎患者進行隊列研究，共納入87例抗NMDAR 腦炎患者，按照治療方案不同分為一線免疫治療組、一線聯(lián)合二線免疫治療組、TCZ 治療組。對患者進行2年隨訪，發(fā)病1個月以內(nèi)進行TCZ治療組患者mRS評分更低，預后更好，其差異具有統(tǒng)計學意義。隨訪過程中最常見的不良反應為肺部感染，少數(shù)患者出現(xiàn)粒細胞減少，大多數(shù)患者耐受良好?；诓±龍蟮兰瓣犃醒芯?，難治性抗NMDAR 腦炎患者一線或二線免疫治療無效加用TCZ整體效果較好，因此建議難治性抗NMDAR腦炎患者應盡早加用TCZ。

3.2.2 TCZ 在邊緣葉腦炎中的應用 Krogias 等［34］報道1 例邊緣葉腦炎患者，其血清及CSF 均檢測出抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（anticontactin-associated protein 2， CASPR2）抗體，該患者一線免疫治療有效后加用TCZ（8 mg/kg）鞏固治療，每月1次，連用6個月?；颊甙Y狀改善，抗體滴度下降，隨訪7個月未復發(fā)。Benucci 等［35］報道1 例抗CASPR2 抗體腦炎，一線免疫治療無效，加用TCZ 后癥狀改善，影像學檢查顯示雙側(cè)海馬病灶消失、抗體滴度下降、mRS 評分改善。TCZ治療可改善抗CASPR2抗體腦炎患者的臨床癥狀，降低抗體滴度，且不良反應較少。

Jaafar 等［36］報道1 例谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase， GAD）抗體陽性難治性AE患者，經(jīng)一線免疫治療無效后給予TCZ（8 mg/kg）治療，每周1次，連用2周?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，出院時仍有輕度共濟失調(diào)，未有癲癇發(fā)作。1個月后隨訪再次追加TCZ，用量同前，患者癥狀完全好轉(zhuǎn)。Rachel 等［30］報告了1 例GAD 腦炎患者，患病6 年間接受一線及二線免疫治療后癥狀反復，加用TCZ 治療3 周后患者癥狀緩解，GAD 抗體滴度下降，隨訪7 個月無不良反應及復發(fā)。

盡管TCZ 治療邊緣葉腦炎多為個案報道，但TCZ對于一線免疫治療無效或一線二線免疫治療無效的AE患者療效較好、改善較快、安全性高，因此，難治性邊緣葉腦炎患者應酌情加用TCZ。

3.2.3 TCZ 在其他AE 綜合征中的應用 目前尚無其他AE 綜合征應用TCZ 的相關(guān)報道，根據(jù)TCZ應用于其他類型難治性AE 有效性及安全性，對于一線免疫治療聯(lián)合二線治療無效的其他AE綜合征患者，應酌情使用TCZ。

4 TCZ與RTX治療難治性AE的隊列研究

Woo 等［37］進行了RTX 及TCZ 治療難治性AE 的隊列研究，并對TCZ及RTX的療效及安全性進行評估。該隊列將符合AE 臨床診斷標準、一線治療及二線RTX（375 mg/m2，間隔1周給藥1次，連用4周）治療無效的患者納入隊列。將治療無效的91例AE患者分為3個亞組：TCZ治療組（8 mg/kg，每月1次，連用2個月）、RTX重復治療組（375 mg/m2，間隔1周給藥1次，連用4周）及對照組。對3組患者治療前、治療后1個月、2個月及隨訪終點（出院至少9個月）的mRS 評分及mRS 改善率進行比較，將治療后mRS≤2 分及mRS 改善≥ 2 分定義為預后良好，治療1 個月、2 個月及隨訪終點TCZ 組mRS 評分及改善率均高于其余2組，差異具有統(tǒng)計學意義。其中RTX 治療組出現(xiàn)皮疹、肺部感染及中性粒細胞減少等輕度不良反應，TCZ 組未觀察到不良反應。但該隊列研究存在一定的缺陷，91 例患者僅31 例血清檢測抗體陽性，且該研究未檢測患者治療前IL-6 水平，缺乏使用TCZ 的理由［19］。但基于這些數(shù)據(jù)研究，RTX治療無效或其他二線免疫治療無效的AE患者加用TCZ 后療效好，不良反應少，因此對于RTX 反應欠佳的難治性AE，應酌情給予TCZ治療。

5 小結(jié)與展望

TCZ 在各種難治性AE 患者中均有應用，整體療效較好，在降低抗體滴度、改善臨床癥狀及影像學表現(xiàn)、改善患者的長期預后等方面均發(fā)揮重要作用。TCZ 不良反應相對較少，但仍有部分患者出現(xiàn)嚴重不良反應，包括膿毒癥甚至死亡。因此，對一線免疫治療或二線免疫治療無效的AE患者應考慮盡早選用TCZ 治療，TCZ 治療過程中需監(jiān)測中性粒細胞和血小板計數(shù)、肝酶以及血脂水平，根據(jù)不良反應酌情減量。目前TCZ 治療AE 機制尚不清楚，使用時機及使用劑量尚未達成共識，因此TCZ的作用機制、使用時機及治療劑量，仍需要進一步深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突