• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胰高血糖素樣肽?2改善潰瘍性結(jié)腸炎的研究進展

    2023-08-25 15:03:56王韶軒
    關(guān)鍵詞:介素黏膜腸道

    岳 娜 王韶軒

    1.山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)研究生部,山東 濟南 250117; 2.濟寧市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科,山東 濟寧 272011

    潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis UC)是一種影響結(jié)腸、直腸的慢性特發(fā)性炎癥性疾病,可以發(fā)生在任何年齡,且男女發(fā)病率相似,發(fā)病率呈雙峰分布,最高峰在20 ~ 40 歲,第2 個較小的峰值出現(xiàn)在60 ~ 70 歲,60 歲之后的發(fā)病率高達10% ~ 15%[1-4]。UC 典型癥狀為黏液膿血便、腹瀉、腹痛、大便急迫和里急后重[5]。UC 患者伴有長期衰弱癥狀,如發(fā)燒、腹痛、便血、體質(zhì)量減輕和疲勞等[6],降低患者的生存質(zhì)量,嚴重者危及生命。目前,對于UC主要采用藥物治療,部分患者需行外科手術(shù)切除結(jié)腸。

    胰高血糖素樣肽-2(glucagon like peptide-2 GLP-2)是一種通過其受體發(fā)揮作用的腸道特異性營養(yǎng)因子。可對GLP-2 產(chǎn)生反應(yīng)的細胞包括腸細胞、杯狀細胞、神經(jīng)元、上皮下肌成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和某些腸內(nèi)分泌細胞。GLP-2對腸道有改善炎癥、促進黏膜增殖、增強屏障功能等作用,有望成為治療UC的新型藥物。

    1 UC的發(fā)病機制

    UC 的發(fā)病機制仍不清楚,可能是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙,進而黏膜損傷,最終導(dǎo)致慢性腸道炎癥[7]。目前,公認的危險因素包括腸道微生物失調(diào)導(dǎo)致的腸道屏障破壞、藥物、家族遺傳傾向、吸煙等[6]。首先,免疫反應(yīng)失調(diào)在UC 的發(fā)生、持續(xù)、進展中起著重要作用;免疫耐受的喪失導(dǎo)致由不同類型細胞分泌的各種促炎癥介質(zhì)增加從而引起炎癥;細胞因子參與各種生物過程、細胞活化和分化,是炎癥和免疫反應(yīng)發(fā)展的核心因素,可導(dǎo)致上皮損傷、腸屏障缺損和組織損傷[8]。其次,遺傳因素是UC 發(fā)病的重要因素之一,研究發(fā)現(xiàn),患有UC的患者,其一級親屬患UC的風險是正常人的4 倍[7]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)已確定了200多種與炎癥性腸病相關(guān)的基因,其中有30個基因有UC 特異性,137 種基因?qū)倏肆_恩與UC 共有[9-11]。再次,腸道菌群失調(diào)也是UC發(fā)病的關(guān)鍵因素,UC 患者腸道微生物群的組成與正常人明顯不同,UC 患者菌群多樣性差,腸桿菌屬比例較高,厚壁菌門及擬桿菌屬比例較低[7]。除此之外,一些藥物的使用也是UC 發(fā)病不可忽視的因素,如非甾體類抗炎藥、類固醇、避孕藥等。另外,報道稱煙草、高膳食纖維飲食、闌尾手術(shù)是UC的保護因素,但具體機制尚不清楚[12]。

    2 GLP-2的生理學

    胰高血糖素原在腸道和大腦中通過激素原轉(zhuǎn)化酶PC1/3 裂解生成胰高血糖素樣肽-1、GLP-2、腸高血糖素、胃泌酸調(diào)節(jié)素[13]。GLP-2 位于胰高血糖素原基因的第126 ~ 158 位[14],通過與GLP-2R 結(jié)合后發(fā)揮生物活性,GLP-2R 在腸上皮下肌成纖維細胞、腸內(nèi)分泌細胞和腸神經(jīng)元細胞中表達[15]。GLP-2水平與小腸長度和腸外營養(yǎng)輸注的頻率均呈負相關(guān)[16];營養(yǎng)不良會引起GLP-2濃度降低[17];腸道菌群的改變也會導(dǎo)致GLP-2 分泌減少[18]。Hartmann等[19]通過N-末端放射免疫分析法、側(cè)視放射免疫分析法和高效液相色譜法測定血漿中GLP-2 的濃度,發(fā)現(xiàn)GLP-2有2種主要的分子循環(huán)形式,GLP-21-33和GLP-23-33,其中GLP-23-33是無活性的。GLP-2 可能通過二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)在人體內(nèi)廣泛降解,產(chǎn)生無活性的GLP-23-33。

    3 GLP-2對腸道的作用

    3.1 修復(fù)腸道損傷、改善腸道屏障功能

    Feng 等[20]對實驗小鼠接受全腸外營養(yǎng)或腸內(nèi)營養(yǎng),分別給予GLP-2 單獨治療或與受體拮抗劑GLP-23-33聯(lián)合治療。收集空腸,通過組織學、基因和蛋白質(zhì)表達分析評估黏膜萎縮和腸上皮細胞反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn),在接受全腸外營養(yǎng)的小鼠中,外源性GLP-2可減輕黏膜萎縮,恢復(fù)腸上皮細胞增殖,由此得出GLP-2 可修復(fù)腸道損傷,甚至可進一步改善腸道屏障功能。

    3.2 調(diào)節(jié)腸道菌群

    腸道微生物群在宿主營養(yǎng)、糖脂代謝、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用[21]。Wu等[22]探討了衰老和GLP-2對大鼠腸道微生物群的影響,將12只3 月齡雄性SD 大鼠隨機分為2 組:年輕對照組(C 組)和年輕GLP-2 治療組(G 組);12 只26 月齡雄性SD 大鼠隨機分為2組:老年對照組(L 組)和老年GLP-2 治療組(T 組)。治療組大鼠腹腔注射GLP-2 14 d,通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)評估大鼠血漿GLP-2濃度。收集各組大鼠的新鮮腸道糞便樣本,并從中提取總糞便細菌基因組DNA,再通過Miseq 高通量測序分析糞便樣本的細菌組成,并與SRA數(shù)據(jù)庫進行比較。該研究發(fā)現(xiàn),SD大鼠腸道微生物群的多樣性隨著年齡的增加而顯著降低,而GLP-2 對腸道微生物群多樣性沒有顯著影響;但是GLP-2 治療可顯著降低幼鼠及老年大鼠致病細菌屬的感染率,并增加一些潛在的有益細菌。

    3.3 抑制胃腸運動

    格列帕魯肽是一種長效GLP-2 類似物。Hvistendahl 等[23]將18 例短腸綜合征患者隨機分為3組,分別給予0.1、1.0、10.0 mg格列帕魯肽,每日皮下注射,連續(xù)3周,通過閃爍掃描測量胃腸道傳輸時間基線的變化,發(fā)現(xiàn)格列帕魯肽使固體的胃排空時間增加了10%,液體的胃排空時間增加了50%,固體的小腸排空時間增加了10%。該研究表明,格列帕魯肽治療后可通過抑制胃腸運動導(dǎo)致胃腸道轉(zhuǎn)運時間延長。

    3.4 增加腸系膜血流

    Hansen 等[24]研究了GLP-2 在健康志愿者和短腸綜合征患者中的基本生理作用,在餐后刺激和GLP-2 給藥后重點觀察其對腸系膜血流、其他血管部位血流和心臟參數(shù)的影響。該研究顯示,GLP-2可增加健康人和短腸綜合征患者的腸系膜血流量,且呈劑量依賴性;其他動脈血管部位的血流量未增加。據(jù)此可推測GLP-2 雖然未顯著改變血壓的作用,但可能代償性增加脈搏率和心輸出量。

    3.5 促進腸道隱窩增殖、腸道生長

    阿普魯肽是一種新型長效GLP-2 類似物,Martchenko 等[25]研究了阿普魯肽對腸道生長的影響,對小鼠用阿普魯肽皮下注射給藥3 mg/kg,每周3次,分別治療3周、7周和10周,發(fā)現(xiàn)阿普魯肽治療3 周后,小鼠小腸重量相比于對照組顯著增加了80%,治療10 周后進一步增加51%,達到對照組小腸重量的231%。另外,小腸長度在阿普魯肽治療3周后增加了13%,與治療3周相比,治療10周后小腸長度增加15%。除此之外,小鼠經(jīng)阿普魯肽治療3周后,可增加小鼠腸道的絨毛高度和隱窩深度(分別增加36%和37%),但是在治療7周或10周后,絨毛高度和隱窩深度沒有進一步增加。與之相反,在小鼠給予阿普魯肽治療3 周后,其腸道隱窩數(shù)和腸道周長均未顯著增加,但在治療7周和10周后分別增加16% ~ 18%和22% ~ 23%。由此推測,阿普魯肽可顯著促進腸道生長,且具有時間依賴性,并且可促進腸道隱窩增殖。

    3.6 保護腸黏膜的通透性、減輕炎癥反應(yīng)

    脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)在腸道中的移位會導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥,與敗血癥和嚴重的急性疾病有關(guān),從而引發(fā)全身炎癥。全身炎癥還會增加腸細胞旁通透性,與內(nèi)毒素血癥相關(guān),進一步增加全身炎癥。Koji等[26]麻醉大鼠后向其十二指腸內(nèi)注射油酸/牛磺膽酸(oleinic acid/taurocholic acid,OA/TCA),觀察了異硫氰酸熒光素(fluorescein isothiocyanate,F(xiàn)ITC)LPS 進入門靜脈和腸系膜淋巴的情況。該研究發(fā)現(xiàn),LPS 大部分通過門靜脈進入肝臟,GLP-2抑制了門靜脈對LPS的攝取,表明GLP-2 可減少LPS 進入門靜脈,GLP-2 可通過“腸-肝軸”減少全身炎癥。Maruta 等[27]通過測量大鼠十二指腸內(nèi)灌注FITC-dextran 4000(FD4)至門靜脈來評價小腸細胞旁通透性,發(fā)現(xiàn)LPS處理6 h后通過給予外源性GLP-2,可使LPS 處理24 h 后門靜脈FD4 濃度高于LPS處理6 h后FD4濃度。該研究表明,GLP-2可降低LPS 引起的通透性增加,因此外源性GLP-2治療可預(yù)防內(nèi)毒素血癥相關(guān)的細胞旁通透性增加。

    3.7 減少胃酸分泌

    Meier等[28]將15名健康男性志愿者在禁食狀態(tài)下靜脈滴注GLP-2或安慰劑120 min,觀察五肽胃泌素對胃酸分泌的影響,發(fā)現(xiàn)給予GLP-2 可使五肽胃泌素刺激的胃酸和氯化物分泌減少約15%。

    3.8 促進營養(yǎng)吸收

    Eliasson 等[29]研究了短腸綜合征伴腸功能不全(short bowel syndrome with intestinal insufficiency,SBS II)和短腸綜合征伴腸功能衰竭(short bowel syndrome with intestinal failure,SBS-IF)患者應(yīng)用阿普魯肽對腸道吸收的影響。他們對患者每周皮下注射1次5 mg阿普魯肽,共注射4周,最后測量患者濕重(指液體吸收)、電解質(zhì)和腸吸收能量的基線變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿普魯肽能顯著改善液體、電解質(zhì)和能量的吸收。

    4 GLP-2治療UC的機制

    4.1 減輕炎癥

    研究發(fā)現(xiàn),UC 發(fā)生有眾多炎癥因子參與,如:促炎因子白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、白細胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、白細胞介素-17(interleukin-17,IL-17)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ);抗炎因子白細胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、白細胞介素-13(interleukin-13,IL-13)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)等[30]。Sigalet 等[31]假設(shè)了GLP-2 通過激活黏膜下神經(jīng)叢的血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)神經(jīng)元減輕腸黏膜炎癥。該研究選用體質(zhì)量在280 ~ 300 g之間的雄性大鼠,將其分為對照組和實驗組,通過在飲用水中加入右旋糖酐硫酸鈉(dextran sodium sulfate,DSS)誘導(dǎo)大鼠導(dǎo)致結(jié)腸炎,在實驗組動物的炎癥形成后立即或2天后給予GLP-2治療,通過同時給予GLP-2 和VIP拮抗劑以及GLP-2激活的神經(jīng)元的免疫組織化學標記評估VIP神經(jīng)元的參與。該研究發(fā)現(xiàn),對于GLP-2治療結(jié)腸炎,無論是立即給藥還是延遲給藥,都能導(dǎo)致動物體質(zhì)量及黏膜炎癥指數(shù)(髓過氧化物酶水平、組織學黏膜評分)升高,炎癥細胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-1β)和誘導(dǎo)型一氧化氮水平降低。而GLP-2與VIP拮抗劑合用可消除上述效應(yīng)。該研究還發(fā)現(xiàn)GLP-2能激活回腸黏膜下神經(jīng)叢中的神經(jīng)元并增加表達VIP 的細胞數(shù)量。這些發(fā)現(xiàn)表明,GLP-2 通過激活腸VIP 神經(jīng)元而發(fā)揮抗炎作用,導(dǎo)致促炎因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β 水平降低,表明GLP-2可通過降低促炎因子IL-1β、TNF-α、IFN-γ 水平,緩解UC的腸道炎癥。

    4.2 對腸道屏障保護作用

    研究發(fā)現(xiàn),DPP-IV可消除GLP-2的活性,產(chǎn)生無活性的GLP-23-33,同時GLP-23-33是GLP-2R拮抗劑[19]。西他列汀是首個被批準用于治療2型糖尿病的DPPIV 抑制劑[32]。Ning 等[33]選用雄性BALB/c 小鼠隨機分為5 組:正常對照組、DSS 對照組、DSS+西他列汀組、DSS+GLP-23-33組和DSS+西他列汀+GLP-23-33組。除正常對照組外,其余小鼠均給予3% DSS 誘導(dǎo)UC模型建立,通過TUNEL分析研究細胞凋亡,通過Ki-67免疫反應(yīng)性評估細胞增殖,發(fā)現(xiàn)給予西他列汀顯著降低了凋亡細胞與結(jié)腸上皮的比率,并增加了增殖細胞的比率。單獨給予GLP-23-33對這2個比率沒有顯著影響,GLP-23-33與西他列汀聯(lián)合給藥可逆轉(zhuǎn)西他列汀的這些影響。因此可得知,西他列汀對DSS誘導(dǎo)UC 的腸道保護作用依賴于通過增強GLP-2 作用從而減少上皮細胞凋亡和增加腸上皮細胞增殖。

    4.3 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

    Li 等[34]使用UC 患者和健康對照受試者的腸黏膜活檢進行了研究。通過高通量16S rRNA 基因測序,以估計微生物群組成和豐度,以及它們與臨床指標(如病變嚴重程度)的關(guān)聯(lián)。通過ELISA測定血清GLP-2水平。該研究結(jié)果表明,UC患者腸道微生物群的多樣性和豐度顯著低于健康受試者;此外腸道微生物組譜的變化與GLP-2 水平呈正相關(guān),且隨著疾病嚴重程度的增加,相關(guān)性增強。這些結(jié)果表明,增加腸黏膜中GLP-2水平可能對UC的治療有效。

    5 結(jié) 論

    GLP-2 作為一種腸道特異性營養(yǎng)因子,具有非常廣闊的應(yīng)用前景。GLP-2在改善結(jié)腸炎的腸道炎癥、修復(fù)腸道損傷、保護結(jié)腸黏膜等方面大有裨益。GLP-2 可通過減輕炎癥、提高腸道屏障保護作用和調(diào)節(jié)腸道菌群,進而發(fā)揮治療UC的作用,但是具體機制尚未明確,需要進行深入研究。GLP-2 在人類腸道作用中最佳效用的劑量以及起效時間等方面,也仍需更多實驗來證明。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

    猜你喜歡
    介素黏膜腸道
    腸道臟了翻出來洗洗
    大自然探索(2024年1期)2024-03-19 19:01:03
    70%的能量,號稱“腸道修復(fù)菌之王”的它,還有哪些未知待探索?
    Tiger17促進口腔黏膜成纖維細胞的增殖和遷移
    夏季謹防腸道傳染病
    心力衰竭患者白細胞介素6、CRP表達水平與預(yù)后的相關(guān)性探討
    常做9件事腸道不會差
    內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療胃竇黏膜脫垂10 例臨床效果報道
    吸煙對種植體周圍炎患者齦溝液中白細胞介素-1β表達的影響
    內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在早期胃癌診療中的應(yīng)用
    白細胞介素17在濕疹發(fā)病機制中的作用
    欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产精品久久久久久精品古装| 99九九在线精品视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 窝窝影院91人妻| 午夜激情久久久久久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 日韩三级视频一区二区三区| 涩涩av久久男人的天堂| 91成人精品电影| 久久久水蜜桃国产精品网| 又大又爽又粗| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美精品亚洲一区二区| 久久久精品免费免费高清| 亚洲av日韩在线播放| 老司机午夜十八禁免费视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 天天影视国产精品| 亚洲欧美精品自产自拍| av网站在线播放免费| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产精品久久久人人做人人爽| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲国产欧美网| 三上悠亚av全集在线观看| 十八禁网站免费在线| 国产精品偷伦视频观看了| 成人影院久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲国产av新网站| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产一级毛片在线| 久久精品人人爽人人爽视色| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产1区2区3区精品| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久女婷五月综合色啪小说| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲专区字幕在线| 久久亚洲精品不卡| 在线观看免费日韩欧美大片| 丁香六月欧美| av在线老鸭窝| 亚洲av欧美aⅴ国产| 精品欧美一区二区三区在线| 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美日韩一级在线毛片| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| av在线app专区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 中文欧美无线码| 久久热在线av| 999久久久国产精品视频| 国产一区二区激情短视频 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 日本a在线网址| 中文字幕色久视频| 午夜激情av网站| avwww免费| 啪啪无遮挡十八禁网站| 丰满迷人的少妇在线观看| 99热全是精品| www.av在线官网国产| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美精品高潮呻吟av久久| 免费观看人在逋| 国产成人欧美在线观看 | 中文字幕高清在线视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产男女内射视频| 亚洲精品在线美女| 国产亚洲欧美在线一区二区| 精品久久蜜臀av无| 日韩一区二区三区影片| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久久国产成人免费| av在线播放精品| 韩国精品一区二区三区| 精品国产乱码久久久久久男人| 夜夜夜夜夜久久久久| 99久久99久久久精品蜜桃| av在线老鸭窝| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产成人精品久久二区二区免费| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 欧美日韩av久久| 国产欧美日韩一区二区三 | a级毛片黄视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产99久久九九免费精品| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲成国产人片在线观看| 老司机亚洲免费影院| avwww免费| 最新的欧美精品一区二区| 国产片内射在线| 亚洲三区欧美一区| 国产成人精品在线电影| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲熟女毛片儿| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲av男天堂| 美女国产高潮福利片在线看| 捣出白浆h1v1| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲av男天堂| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产免费视频播放在线视频| av免费在线观看网站| 999久久久精品免费观看国产| 韩国高清视频一区二区三区| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲精品在线美女| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 精品少妇内射三级| 男男h啪啪无遮挡| 又黄又粗又硬又大视频| 老司机亚洲免费影院| 国产日韩欧美视频二区| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 99国产极品粉嫩在线观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 极品人妻少妇av视频| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 日韩大片免费观看网站| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| videosex国产| 亚洲国产av影院在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 男人爽女人下面视频在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看 | 热re99久久国产66热| 午夜影院在线不卡| 后天国语完整版免费观看| 色播在线永久视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 美女国产高潮福利片在线看| videosex国产| 久久影院123| 亚洲精品国产av蜜桃| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品一区在线观看国产| 好男人电影高清在线观看| 日韩欧美免费精品| 精品第一国产精品| 国产在线观看jvid| 十八禁人妻一区二区| 国精品久久久久久国模美| 一个人免费看片子| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 精品国产国语对白av| 在线观看免费视频网站a站| tocl精华| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 深夜精品福利| 91麻豆av在线| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 制服人妻中文乱码| 少妇精品久久久久久久| 久久久国产成人免费| 日韩免费高清中文字幕av| 久久久欧美国产精品| 日韩有码中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 制服人妻中文乱码| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产黄色免费在线视频| 99九九在线精品视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲伊人久久精品综合| 在线观看www视频免费| 久久国产精品大桥未久av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 18禁观看日本| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 99久久综合免费| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产成人欧美在线观看 | 黄色视频在线播放观看不卡| 90打野战视频偷拍视频| 青青草视频在线视频观看| av线在线观看网站| 国产精品一区二区在线观看99| a在线观看视频网站| 操出白浆在线播放| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲精品成人av观看孕妇| 少妇粗大呻吟视频| 国产免费av片在线观看野外av| 最近最新中文字幕大全免费视频| 热99re8久久精品国产| 精品第一国产精品| 免费日韩欧美在线观看| 999久久久国产精品视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久久久国内视频| 久久久精品94久久精品| 亚洲国产欧美网| 18禁观看日本| 在线精品无人区一区二区三| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 极品人妻少妇av视频| xxxhd国产人妻xxx| 老司机靠b影院| 在线看a的网站| 久久久久久久精品精品| 精品人妻在线不人妻| 精品一区二区三区四区五区乱码| 热re99久久精品国产66热6| 欧美大码av| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩视频一区二区在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久亚洲精品不卡| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 18在线观看网站| 亚洲av片天天在线观看| 91精品三级在线观看| 成人三级做爰电影| 丁香六月天网| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 手机成人av网站| 午夜福利免费观看在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 美女午夜性视频免费| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 色老头精品视频在线观看| 国产欧美亚洲国产| 91老司机精品| 蜜桃在线观看..| 国产区一区二久久| 成人国产一区最新在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产精品1区2区在线观看. | 欧美+亚洲+日韩+国产| 午夜福利在线观看吧| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲欧洲日产国产| 日韩视频在线欧美| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲精品中文字幕在线视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 啦啦啦 在线观看视频| 国产片内射在线| 无遮挡黄片免费观看| 国产av又大| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲人成77777在线视频| av一本久久久久| 乱人伦中国视频| 两性夫妻黄色片| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 视频区欧美日本亚洲| 国产一区二区 视频在线| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 首页视频小说图片口味搜索| 日韩欧美国产一区二区入口| 免费在线观看黄色视频的| 国产精品一二三区在线看| 69av精品久久久久久 | 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久这里只有精品19| 动漫黄色视频在线观看| 国产成人影院久久av| 国产老妇伦熟女老妇高清| 视频区欧美日本亚洲| 久久综合国产亚洲精品| 18禁国产床啪视频网站| 男女高潮啪啪啪动态图| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 在线av久久热| videos熟女内射| 69精品国产乱码久久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 老司机在亚洲福利影院| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 色播在线永久视频| 亚洲av电影在线进入| 精品国内亚洲2022精品成人 | 老司机靠b影院| 十八禁人妻一区二区| 欧美日韩av久久| 国产伦人伦偷精品视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 女人久久www免费人成看片| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲成人国产一区在线观看| 制服人妻中文乱码| 黄片小视频在线播放| 亚洲欧洲日产国产| 80岁老熟妇乱子伦牲交| www.熟女人妻精品国产| 一区二区日韩欧美中文字幕| 午夜久久久在线观看| av在线老鸭窝| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产精品久久久久成人av| 免费高清在线观看日韩| netflix在线观看网站| www.av在线官网国产| 天堂8中文在线网| 另类亚洲欧美激情| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美黄色片欧美黄色片| 高清在线国产一区| 国产一卡二卡三卡精品| 两个人看的免费小视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美大码av| 他把我摸到了高潮在线观看 | 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| a 毛片基地| 狠狠狠狠99中文字幕| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产精品.久久久| 国产99久久九九免费精品| 99re6热这里在线精品视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久久精品免费免费高清| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美黑人精品巨大| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 精品一品国产午夜福利视频| √禁漫天堂资源中文www| 欧美97在线视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 丝袜喷水一区| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 亚洲成人国产一区在线观看| 人人澡人人妻人| 亚洲精品一二三| 制服人妻中文乱码| 99国产精品免费福利视频| 国产精品一区二区免费欧美 | 9191精品国产免费久久| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 国产成+人综合+亚洲专区| 丝袜美腿诱惑在线| 色婷婷久久久亚洲欧美| 母亲3免费完整高清在线观看| 手机成人av网站| av网站免费在线观看视频| 亚洲一区中文字幕在线| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美日韩精品网址| 中国美女看黄片| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲精品自拍成人| 久久久精品区二区三区| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲 国产 在线| 国产麻豆69| 国产精品影院久久| 日韩大片免费观看网站| 国产日韩欧美亚洲二区| 中亚洲国语对白在线视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久精品人人爽人人爽视色| 淫妇啪啪啪对白视频 | 国产伦人伦偷精品视频| 黄片播放在线免费| av欧美777| 黄色片一级片一级黄色片| 成年人午夜在线观看视频| 1024香蕉在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 午夜激情av网站| 一个人免费在线观看的高清视频 | 一边摸一边做爽爽视频免费| 两人在一起打扑克的视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 欧美 亚洲 国产 日韩一| www.999成人在线观看| 黑人猛操日本美女一级片| 两个人免费观看高清视频| 搡老乐熟女国产| 亚洲男人天堂网一区| 天堂8中文在线网| 欧美日本中文国产一区发布| netflix在线观看网站| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 曰老女人黄片| 黄片大片在线免费观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲国产av影院在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 多毛熟女@视频| 成年动漫av网址| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美黄色片欧美黄色片| 男男h啪啪无遮挡| 国产有黄有色有爽视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 久久免费观看电影| 动漫黄色视频在线观看| 三级毛片av免费| 日本91视频免费播放| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 淫妇啪啪啪对白视频 | 国产成人av激情在线播放| 十八禁网站网址无遮挡| 咕卡用的链子| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲人成电影观看| 18禁观看日本| 777米奇影视久久| 久久久精品免费免费高清| 9色porny在线观看| 国产成人精品在线电影| 国产老妇伦熟女老妇高清| 男女边摸边吃奶| 性色av一级| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲成人免费av在线播放| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 老司机深夜福利视频在线观看 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 99久久精品国产亚洲精品| 美女午夜性视频免费| 国产高清videossex| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 婷婷成人精品国产| 最新在线观看一区二区三区| av视频免费观看在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 久久女婷五月综合色啪小说| 国产精品久久久久久精品电影小说| 最新的欧美精品一区二区| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久久久视频综合| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲成人手机| 欧美在线一区亚洲| 999精品在线视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久久久久久久免费视频了| 成在线人永久免费视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 午夜精品久久久久久毛片777| av在线app专区| 国产成人啪精品午夜网站| 99re6热这里在线精品视频| 9191精品国产免费久久| 日韩人妻精品一区2区三区| 性色av一级| 极品人妻少妇av视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲九九香蕉| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久这里只有精品19| 国产淫语在线视频| 我的亚洲天堂| 免费观看av网站的网址| 日韩中文字幕欧美一区二区| 免费不卡黄色视频| 两个人免费观看高清视频| 国产av国产精品国产| 天堂中文最新版在线下载| 欧美成人午夜精品| 日本vs欧美在线观看视频| 久久亚洲精品不卡| 中文字幕av电影在线播放| 51午夜福利影视在线观看| 日韩一区二区三区影片| 性少妇av在线| 另类亚洲欧美激情| 大片免费播放器 马上看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 久久久久久久大尺度免费视频| 一本色道久久久久久精品综合| 国产免费av片在线观看野外av| 黄色毛片三级朝国网站| 永久免费av网站大全| 欧美日韩黄片免| 免费不卡黄色视频| 亚洲成人国产一区在线观看| 91九色精品人成在线观看| 亚洲精华国产精华精| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲av美国av| 老司机深夜福利视频在线观看 | av在线app专区| 国产人伦9x9x在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 少妇 在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 午夜福利乱码中文字幕| 中文字幕av电影在线播放| 永久免费av网站大全| 12—13女人毛片做爰片一| 婷婷丁香在线五月| 捣出白浆h1v1| a级毛片黄视频| 欧美日韩一级在线毛片| h视频一区二区三区| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 悠悠久久av| 亚洲综合色网址| 一二三四社区在线视频社区8| 国产精品熟女久久久久浪| 波多野结衣一区麻豆| 免费黄频网站在线观看国产| 丰满迷人的少妇在线观看| 91av网站免费观看| 婷婷成人精品国产| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲av美国av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 一区在线观看完整版| 午夜影院在线不卡| av在线播放精品| 亚洲av欧美aⅴ国产| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美中文综合在线视频| 国产精品一区二区在线观看99| 秋霞在线观看毛片| 欧美黄色淫秽网站| www.999成人在线观看| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 国产精品一二三区在线看| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 99精品久久久久人妻精品| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久精品成人免费网站| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 精品一区二区三区av网在线观看 | 后天国语完整版免费观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 91精品国产国语对白视频| av超薄肉色丝袜交足视频| 嫩草影视91久久| 制服人妻中文乱码| 天堂中文最新版在线下载| 国产高清视频在线播放一区 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产精品1区2区在线观看. | 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 悠悠久久av| 国产精品 欧美亚洲| 久久国产精品大桥未久av| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 99国产精品一区二区蜜桃av | 黄色 视频免费看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产精品一区二区在线观看99| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲av美国av| 久久久久网色| 国产一区二区在线观看av| 午夜福利,免费看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 日本wwww免费看| 他把我摸到了高潮在线观看 | 精品一区二区三卡| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲五月婷婷丁香| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产高清videossex| www.av在线官网国产| 91九色精品人成在线观看| 伊人亚洲综合成人网| 国产成人欧美| 日本wwww免费看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| av在线老鸭窝| 国产精品 欧美亚洲| 日本精品一区二区三区蜜桃| 99久久综合免费| 人成视频在线观看免费观看| 麻豆乱淫一区二区| 热99re8久久精品国产| 欧美97在线视频|