• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胰高血糖素樣肽?2改善潰瘍性結(jié)腸炎的研究進展

    2023-08-25 15:03:56王韶軒
    關(guān)鍵詞:介素黏膜腸道

    岳 娜 王韶軒

    1.山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)研究生部,山東 濟南 250117; 2.濟寧市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科,山東 濟寧 272011

    潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis UC)是一種影響結(jié)腸、直腸的慢性特發(fā)性炎癥性疾病,可以發(fā)生在任何年齡,且男女發(fā)病率相似,發(fā)病率呈雙峰分布,最高峰在20 ~ 40 歲,第2 個較小的峰值出現(xiàn)在60 ~ 70 歲,60 歲之后的發(fā)病率高達10% ~ 15%[1-4]。UC 典型癥狀為黏液膿血便、腹瀉、腹痛、大便急迫和里急后重[5]。UC 患者伴有長期衰弱癥狀,如發(fā)燒、腹痛、便血、體質(zhì)量減輕和疲勞等[6],降低患者的生存質(zhì)量,嚴重者危及生命。目前,對于UC主要采用藥物治療,部分患者需行外科手術(shù)切除結(jié)腸。

    胰高血糖素樣肽-2(glucagon like peptide-2 GLP-2)是一種通過其受體發(fā)揮作用的腸道特異性營養(yǎng)因子。可對GLP-2 產(chǎn)生反應(yīng)的細胞包括腸細胞、杯狀細胞、神經(jīng)元、上皮下肌成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和某些腸內(nèi)分泌細胞。GLP-2對腸道有改善炎癥、促進黏膜增殖、增強屏障功能等作用,有望成為治療UC的新型藥物。

    1 UC的發(fā)病機制

    UC 的發(fā)病機制仍不清楚,可能是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙,進而黏膜損傷,最終導(dǎo)致慢性腸道炎癥[7]。目前,公認的危險因素包括腸道微生物失調(diào)導(dǎo)致的腸道屏障破壞、藥物、家族遺傳傾向、吸煙等[6]。首先,免疫反應(yīng)失調(diào)在UC 的發(fā)生、持續(xù)、進展中起著重要作用;免疫耐受的喪失導(dǎo)致由不同類型細胞分泌的各種促炎癥介質(zhì)增加從而引起炎癥;細胞因子參與各種生物過程、細胞活化和分化,是炎癥和免疫反應(yīng)發(fā)展的核心因素,可導(dǎo)致上皮損傷、腸屏障缺損和組織損傷[8]。其次,遺傳因素是UC 發(fā)病的重要因素之一,研究發(fā)現(xiàn),患有UC的患者,其一級親屬患UC的風險是正常人的4 倍[7]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)已確定了200多種與炎癥性腸病相關(guān)的基因,其中有30個基因有UC 特異性,137 種基因?qū)倏肆_恩與UC 共有[9-11]。再次,腸道菌群失調(diào)也是UC發(fā)病的關(guān)鍵因素,UC 患者腸道微生物群的組成與正常人明顯不同,UC 患者菌群多樣性差,腸桿菌屬比例較高,厚壁菌門及擬桿菌屬比例較低[7]。除此之外,一些藥物的使用也是UC 發(fā)病不可忽視的因素,如非甾體類抗炎藥、類固醇、避孕藥等。另外,報道稱煙草、高膳食纖維飲食、闌尾手術(shù)是UC的保護因素,但具體機制尚不清楚[12]。

    2 GLP-2的生理學

    胰高血糖素原在腸道和大腦中通過激素原轉(zhuǎn)化酶PC1/3 裂解生成胰高血糖素樣肽-1、GLP-2、腸高血糖素、胃泌酸調(diào)節(jié)素[13]。GLP-2 位于胰高血糖素原基因的第126 ~ 158 位[14],通過與GLP-2R 結(jié)合后發(fā)揮生物活性,GLP-2R 在腸上皮下肌成纖維細胞、腸內(nèi)分泌細胞和腸神經(jīng)元細胞中表達[15]。GLP-2水平與小腸長度和腸外營養(yǎng)輸注的頻率均呈負相關(guān)[16];營養(yǎng)不良會引起GLP-2濃度降低[17];腸道菌群的改變也會導(dǎo)致GLP-2 分泌減少[18]。Hartmann等[19]通過N-末端放射免疫分析法、側(cè)視放射免疫分析法和高效液相色譜法測定血漿中GLP-2 的濃度,發(fā)現(xiàn)GLP-2有2種主要的分子循環(huán)形式,GLP-21-33和GLP-23-33,其中GLP-23-33是無活性的。GLP-2 可能通過二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)在人體內(nèi)廣泛降解,產(chǎn)生無活性的GLP-23-33。

    3 GLP-2對腸道的作用

    3.1 修復(fù)腸道損傷、改善腸道屏障功能

    Feng 等[20]對實驗小鼠接受全腸外營養(yǎng)或腸內(nèi)營養(yǎng),分別給予GLP-2 單獨治療或與受體拮抗劑GLP-23-33聯(lián)合治療。收集空腸,通過組織學、基因和蛋白質(zhì)表達分析評估黏膜萎縮和腸上皮細胞反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn),在接受全腸外營養(yǎng)的小鼠中,外源性GLP-2可減輕黏膜萎縮,恢復(fù)腸上皮細胞增殖,由此得出GLP-2 可修復(fù)腸道損傷,甚至可進一步改善腸道屏障功能。

    3.2 調(diào)節(jié)腸道菌群

    腸道微生物群在宿主營養(yǎng)、糖脂代謝、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用[21]。Wu等[22]探討了衰老和GLP-2對大鼠腸道微生物群的影響,將12只3 月齡雄性SD 大鼠隨機分為2 組:年輕對照組(C 組)和年輕GLP-2 治療組(G 組);12 只26 月齡雄性SD 大鼠隨機分為2組:老年對照組(L 組)和老年GLP-2 治療組(T 組)。治療組大鼠腹腔注射GLP-2 14 d,通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)評估大鼠血漿GLP-2濃度。收集各組大鼠的新鮮腸道糞便樣本,并從中提取總糞便細菌基因組DNA,再通過Miseq 高通量測序分析糞便樣本的細菌組成,并與SRA數(shù)據(jù)庫進行比較。該研究發(fā)現(xiàn),SD大鼠腸道微生物群的多樣性隨著年齡的增加而顯著降低,而GLP-2 對腸道微生物群多樣性沒有顯著影響;但是GLP-2 治療可顯著降低幼鼠及老年大鼠致病細菌屬的感染率,并增加一些潛在的有益細菌。

    3.3 抑制胃腸運動

    格列帕魯肽是一種長效GLP-2 類似物。Hvistendahl 等[23]將18 例短腸綜合征患者隨機分為3組,分別給予0.1、1.0、10.0 mg格列帕魯肽,每日皮下注射,連續(xù)3周,通過閃爍掃描測量胃腸道傳輸時間基線的變化,發(fā)現(xiàn)格列帕魯肽使固體的胃排空時間增加了10%,液體的胃排空時間增加了50%,固體的小腸排空時間增加了10%。該研究表明,格列帕魯肽治療后可通過抑制胃腸運動導(dǎo)致胃腸道轉(zhuǎn)運時間延長。

    3.4 增加腸系膜血流

    Hansen 等[24]研究了GLP-2 在健康志愿者和短腸綜合征患者中的基本生理作用,在餐后刺激和GLP-2 給藥后重點觀察其對腸系膜血流、其他血管部位血流和心臟參數(shù)的影響。該研究顯示,GLP-2可增加健康人和短腸綜合征患者的腸系膜血流量,且呈劑量依賴性;其他動脈血管部位的血流量未增加。據(jù)此可推測GLP-2 雖然未顯著改變血壓的作用,但可能代償性增加脈搏率和心輸出量。

    3.5 促進腸道隱窩增殖、腸道生長

    阿普魯肽是一種新型長效GLP-2 類似物,Martchenko 等[25]研究了阿普魯肽對腸道生長的影響,對小鼠用阿普魯肽皮下注射給藥3 mg/kg,每周3次,分別治療3周、7周和10周,發(fā)現(xiàn)阿普魯肽治療3 周后,小鼠小腸重量相比于對照組顯著增加了80%,治療10 周后進一步增加51%,達到對照組小腸重量的231%。另外,小腸長度在阿普魯肽治療3周后增加了13%,與治療3周相比,治療10周后小腸長度增加15%。除此之外,小鼠經(jīng)阿普魯肽治療3周后,可增加小鼠腸道的絨毛高度和隱窩深度(分別增加36%和37%),但是在治療7周或10周后,絨毛高度和隱窩深度沒有進一步增加。與之相反,在小鼠給予阿普魯肽治療3 周后,其腸道隱窩數(shù)和腸道周長均未顯著增加,但在治療7周和10周后分別增加16% ~ 18%和22% ~ 23%。由此推測,阿普魯肽可顯著促進腸道生長,且具有時間依賴性,并且可促進腸道隱窩增殖。

    3.6 保護腸黏膜的通透性、減輕炎癥反應(yīng)

    脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)在腸道中的移位會導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥,與敗血癥和嚴重的急性疾病有關(guān),從而引發(fā)全身炎癥。全身炎癥還會增加腸細胞旁通透性,與內(nèi)毒素血癥相關(guān),進一步增加全身炎癥。Koji等[26]麻醉大鼠后向其十二指腸內(nèi)注射油酸/牛磺膽酸(oleinic acid/taurocholic acid,OA/TCA),觀察了異硫氰酸熒光素(fluorescein isothiocyanate,F(xiàn)ITC)LPS 進入門靜脈和腸系膜淋巴的情況。該研究發(fā)現(xiàn),LPS 大部分通過門靜脈進入肝臟,GLP-2抑制了門靜脈對LPS的攝取,表明GLP-2 可減少LPS 進入門靜脈,GLP-2 可通過“腸-肝軸”減少全身炎癥。Maruta 等[27]通過測量大鼠十二指腸內(nèi)灌注FITC-dextran 4000(FD4)至門靜脈來評價小腸細胞旁通透性,發(fā)現(xiàn)LPS處理6 h后通過給予外源性GLP-2,可使LPS 處理24 h 后門靜脈FD4 濃度高于LPS處理6 h后FD4濃度。該研究表明,GLP-2可降低LPS 引起的通透性增加,因此外源性GLP-2治療可預(yù)防內(nèi)毒素血癥相關(guān)的細胞旁通透性增加。

    3.7 減少胃酸分泌

    Meier等[28]將15名健康男性志愿者在禁食狀態(tài)下靜脈滴注GLP-2或安慰劑120 min,觀察五肽胃泌素對胃酸分泌的影響,發(fā)現(xiàn)給予GLP-2 可使五肽胃泌素刺激的胃酸和氯化物分泌減少約15%。

    3.8 促進營養(yǎng)吸收

    Eliasson 等[29]研究了短腸綜合征伴腸功能不全(short bowel syndrome with intestinal insufficiency,SBS II)和短腸綜合征伴腸功能衰竭(short bowel syndrome with intestinal failure,SBS-IF)患者應(yīng)用阿普魯肽對腸道吸收的影響。他們對患者每周皮下注射1次5 mg阿普魯肽,共注射4周,最后測量患者濕重(指液體吸收)、電解質(zhì)和腸吸收能量的基線變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿普魯肽能顯著改善液體、電解質(zhì)和能量的吸收。

    4 GLP-2治療UC的機制

    4.1 減輕炎癥

    研究發(fā)現(xiàn),UC 發(fā)生有眾多炎癥因子參與,如:促炎因子白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、白細胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、白細胞介素-17(interleukin-17,IL-17)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ);抗炎因子白細胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、白細胞介素-13(interleukin-13,IL-13)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)等[30]。Sigalet 等[31]假設(shè)了GLP-2 通過激活黏膜下神經(jīng)叢的血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)神經(jīng)元減輕腸黏膜炎癥。該研究選用體質(zhì)量在280 ~ 300 g之間的雄性大鼠,將其分為對照組和實驗組,通過在飲用水中加入右旋糖酐硫酸鈉(dextran sodium sulfate,DSS)誘導(dǎo)大鼠導(dǎo)致結(jié)腸炎,在實驗組動物的炎癥形成后立即或2天后給予GLP-2治療,通過同時給予GLP-2 和VIP拮抗劑以及GLP-2激活的神經(jīng)元的免疫組織化學標記評估VIP神經(jīng)元的參與。該研究發(fā)現(xiàn),對于GLP-2治療結(jié)腸炎,無論是立即給藥還是延遲給藥,都能導(dǎo)致動物體質(zhì)量及黏膜炎癥指數(shù)(髓過氧化物酶水平、組織學黏膜評分)升高,炎癥細胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-1β)和誘導(dǎo)型一氧化氮水平降低。而GLP-2與VIP拮抗劑合用可消除上述效應(yīng)。該研究還發(fā)現(xiàn)GLP-2能激活回腸黏膜下神經(jīng)叢中的神經(jīng)元并增加表達VIP 的細胞數(shù)量。這些發(fā)現(xiàn)表明,GLP-2 通過激活腸VIP 神經(jīng)元而發(fā)揮抗炎作用,導(dǎo)致促炎因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β 水平降低,表明GLP-2可通過降低促炎因子IL-1β、TNF-α、IFN-γ 水平,緩解UC的腸道炎癥。

    4.2 對腸道屏障保護作用

    研究發(fā)現(xiàn),DPP-IV可消除GLP-2的活性,產(chǎn)生無活性的GLP-23-33,同時GLP-23-33是GLP-2R拮抗劑[19]。西他列汀是首個被批準用于治療2型糖尿病的DPPIV 抑制劑[32]。Ning 等[33]選用雄性BALB/c 小鼠隨機分為5 組:正常對照組、DSS 對照組、DSS+西他列汀組、DSS+GLP-23-33組和DSS+西他列汀+GLP-23-33組。除正常對照組外,其余小鼠均給予3% DSS 誘導(dǎo)UC模型建立,通過TUNEL分析研究細胞凋亡,通過Ki-67免疫反應(yīng)性評估細胞增殖,發(fā)現(xiàn)給予西他列汀顯著降低了凋亡細胞與結(jié)腸上皮的比率,并增加了增殖細胞的比率。單獨給予GLP-23-33對這2個比率沒有顯著影響,GLP-23-33與西他列汀聯(lián)合給藥可逆轉(zhuǎn)西他列汀的這些影響。因此可得知,西他列汀對DSS誘導(dǎo)UC 的腸道保護作用依賴于通過增強GLP-2 作用從而減少上皮細胞凋亡和增加腸上皮細胞增殖。

    4.3 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

    Li 等[34]使用UC 患者和健康對照受試者的腸黏膜活檢進行了研究。通過高通量16S rRNA 基因測序,以估計微生物群組成和豐度,以及它們與臨床指標(如病變嚴重程度)的關(guān)聯(lián)。通過ELISA測定血清GLP-2水平。該研究結(jié)果表明,UC患者腸道微生物群的多樣性和豐度顯著低于健康受試者;此外腸道微生物組譜的變化與GLP-2 水平呈正相關(guān),且隨著疾病嚴重程度的增加,相關(guān)性增強。這些結(jié)果表明,增加腸黏膜中GLP-2水平可能對UC的治療有效。

    5 結(jié) 論

    GLP-2 作為一種腸道特異性營養(yǎng)因子,具有非常廣闊的應(yīng)用前景。GLP-2在改善結(jié)腸炎的腸道炎癥、修復(fù)腸道損傷、保護結(jié)腸黏膜等方面大有裨益。GLP-2 可通過減輕炎癥、提高腸道屏障保護作用和調(diào)節(jié)腸道菌群,進而發(fā)揮治療UC的作用,但是具體機制尚未明確,需要進行深入研究。GLP-2 在人類腸道作用中最佳效用的劑量以及起效時間等方面,也仍需更多實驗來證明。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

    猜你喜歡
    介素黏膜腸道
    腸道臟了翻出來洗洗
    大自然探索(2024年1期)2024-03-19 19:01:03
    70%的能量,號稱“腸道修復(fù)菌之王”的它,還有哪些未知待探索?
    Tiger17促進口腔黏膜成纖維細胞的增殖和遷移
    夏季謹防腸道傳染病
    心力衰竭患者白細胞介素6、CRP表達水平與預(yù)后的相關(guān)性探討
    常做9件事腸道不會差
    內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療胃竇黏膜脫垂10 例臨床效果報道
    吸煙對種植體周圍炎患者齦溝液中白細胞介素-1β表達的影響
    內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在早期胃癌診療中的應(yīng)用
    白細胞介素17在濕疹發(fā)病機制中的作用
    国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 人妻系列 视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 少妇精品久久久久久久| 不卡视频在线观看欧美| 国产成人精品福利久久| 黄色欧美视频在线观看| 久久97久久精品| av视频免费观看在线观看| av国产精品久久久久影院| 日本wwww免费看| 黄片无遮挡物在线观看| 黑丝袜美女国产一区| 极品教师在线视频| 嫩草影院新地址| 亚洲第一av免费看| 国产成人aa在线观看| 91精品国产九色| 美女视频免费永久观看网站| 婷婷色av中文字幕| 国产精品久久久久久av不卡| 美女福利国产在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 女性被躁到高潮视频| a级毛片在线看网站| 久久精品国产a三级三级三级| av不卡在线播放| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 各种免费的搞黄视频| 中文欧美无线码| 插逼视频在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 免费高清在线观看视频在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 青青草视频在线视频观看| 一级毛片电影观看| 国产精品国产三级专区第一集| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 丰满乱子伦码专区| 五月玫瑰六月丁香| 蜜臀久久99精品久久宅男| 麻豆成人av视频| 99久国产av精品国产电影| 亚洲精品色激情综合| 欧美精品一区二区大全| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 纯流量卡能插随身wifi吗| 一本色道久久久久久精品综合| 永久免费av网站大全| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 美女cb高潮喷水在线观看| 搡老乐熟女国产| 草草在线视频免费看| 国产av一区二区精品久久| 五月天丁香电影| 国产男女内射视频| 97超视频在线观看视频| 国产成人精品婷婷| 国产熟女午夜一区二区三区 | 国产色爽女视频免费观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美一级a爱片免费观看看| 在线播放无遮挡| 日本免费在线观看一区| 欧美精品一区二区免费开放| 久久久久久伊人网av| 日韩强制内射视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 2022亚洲国产成人精品| 午夜av观看不卡| 久久国产精品大桥未久av | 国产精品.久久久| 国产亚洲一区二区精品| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲国产欧美在线一区| 少妇的逼好多水| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美最新免费一区二区三区| 中国三级夫妇交换| 午夜激情福利司机影院| 黄色一级大片看看| 最新中文字幕久久久久| 国产精品免费大片| 国产成人精品婷婷| 亚洲av成人精品一区久久| 极品教师在线视频| 婷婷色av中文字幕| 免费av不卡在线播放| 精品一区二区免费观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产色爽女视频免费观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 国精品久久久久久国模美| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 又爽又黄a免费视频| 大陆偷拍与自拍| 大码成人一级视频| 欧美3d第一页| av.在线天堂| 十分钟在线观看高清视频www | 国产精品久久久久久精品电影小说| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国产av精品麻豆| 亚洲欧美精品专区久久| 一区二区三区免费毛片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| av网站免费在线观看视频| 日日爽夜夜爽网站| 综合色丁香网| 青青草视频在线视频观看| 少妇的逼好多水| 一级毛片电影观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 女性被躁到高潮视频| 99久国产av精品国产电影| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲美女搞黄在线观看| 赤兔流量卡办理| 欧美激情国产日韩精品一区| av福利片在线观看| 国产在线免费精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 久久婷婷青草| 免费看日本二区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 男的添女的下面高潮视频| 国产精品久久久久久久电影| 国产精品人妻久久久久久| 国产乱人偷精品视频| 一个人免费看片子| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩成人伦理影院| 亚洲伊人久久精品综合| 国产 精品1| 国产在线男女| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 少妇人妻 视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 天美传媒精品一区二区| 一本一本综合久久| 国产日韩欧美视频二区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久狼人影院| 少妇的逼水好多| 人妻 亚洲 视频| 在线观看一区二区三区激情| 久久久久久久亚洲中文字幕| 内射极品少妇av片p| 在线观看人妻少妇| 午夜免费观看性视频| tube8黄色片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 免费看不卡的av| 欧美一级a爱片免费观看看| 性色av一级| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 看十八女毛片水多多多| 亚洲天堂av无毛| 伦理电影免费视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 男男h啪啪无遮挡| 综合色丁香网| 一级二级三级毛片免费看| 99九九线精品视频在线观看视频| 一区二区三区免费毛片| 少妇 在线观看| 国产在线免费精品| 亚洲精品国产成人久久av| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 少妇精品久久久久久久| 日韩在线高清观看一区二区三区| 中国美白少妇内射xxxbb| 成人美女网站在线观看视频| 精品一区二区三卡| 国产在线男女| 国产av精品麻豆| 久久久久久久久大av| 欧美精品亚洲一区二区| 国产熟女欧美一区二区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 久久久久久久大尺度免费视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲国产日韩一区二区| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲国产精品999| 国产精品久久久久久久电影| 最近中文字幕2019免费版| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美三级亚洲精品| 天天操日日干夜夜撸| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产在线免费精品| .国产精品久久| 国产黄频视频在线观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 乱系列少妇在线播放| 国产在线免费精品| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产美女午夜福利| 在线观看免费视频网站a站| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 天天操日日干夜夜撸| 日韩伦理黄色片| 国产高清有码在线观看视频| 在线观看国产h片| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久韩国三级中文字幕| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲人成网站在线播| 亚洲美女搞黄在线观看| 人妻 亚洲 视频| 在线播放无遮挡| 国产成人精品无人区| 欧美bdsm另类| 亚洲国产av新网站| 一级毛片 在线播放| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 一级片'在线观看视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 精品久久久久久久久亚洲| 大码成人一级视频| 青青草视频在线视频观看| 好男人视频免费观看在线| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲三级黄色毛片| 99视频精品全部免费 在线| 一区二区av电影网| 久久ye,这里只有精品| 一本色道久久久久久精品综合| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 久久免费观看电影| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 少妇人妻久久综合中文| 久久久久久久亚洲中文字幕| 麻豆成人av视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 美女福利国产在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美成人精品欧美一级黄| 欧美丝袜亚洲另类| 91成人精品电影| 国产欧美亚洲国产| 亚洲av.av天堂| 精品久久久精品久久久| 男人和女人高潮做爰伦理| 另类精品久久| 国产色婷婷99| 国产成人精品无人区| 欧美少妇被猛烈插入视频| 午夜免费鲁丝| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 纯流量卡能插随身wifi吗| 中文在线观看免费www的网站| 日韩一区二区视频免费看| 日本黄大片高清| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产av一区二区精品久久| 国产一区二区三区av在线| 久久综合国产亚洲精品| 嫩草影院新地址| av国产久精品久网站免费入址| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲欧美成人精品一区二区| 伊人亚洲综合成人网| 成人无遮挡网站| 久久精品国产亚洲av涩爱| 日韩中文字幕视频在线看片| 五月天丁香电影| 久久久久久人妻| 精品久久久噜噜| 赤兔流量卡办理| 永久网站在线| 亚洲国产精品专区欧美| 卡戴珊不雅视频在线播放| 97在线人人人人妻| 亚洲电影在线观看av| 高清黄色对白视频在线免费看 | 视频中文字幕在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲精品一区蜜桃| av.在线天堂| 啦啦啦在线观看免费高清www| 最近手机中文字幕大全| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 色视频www国产| 国产又色又爽无遮挡免| 插逼视频在线观看| 桃花免费在线播放| 嫩草影院新地址| av在线app专区| 国产伦在线观看视频一区| www.av在线官网国产| 高清黄色对白视频在线免费看 | 老司机影院成人| 男女无遮挡免费网站观看| 精品熟女少妇av免费看| 少妇人妻 视频| 欧美性感艳星| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久久亚洲精品成人影院| 亚州av有码| 美女内射精品一级片tv| 亚洲国产成人一精品久久久| a级片在线免费高清观看视频| 国产av码专区亚洲av| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 蜜臀久久99精品久久宅男| a级毛片免费高清观看在线播放| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 在线天堂最新版资源| 日韩三级伦理在线观看| 久久精品夜色国产| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 日韩欧美一区视频在线观看 | 久久6这里有精品| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲怡红院男人天堂| 午夜激情福利司机影院| 国产精品国产三级专区第一集| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产日韩欧美亚洲二区| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 99久国产av精品国产电影| 97在线人人人人妻| 日韩人妻高清精品专区| 成人影院久久| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲伊人久久精品综合| 国产亚洲最大av| 少妇人妻精品综合一区二区| 免费人成在线观看视频色| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 一本久久精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲色图综合在线观看| 美女中出高潮动态图| 五月伊人婷婷丁香| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 在线看a的网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 久久6这里有精品| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日日撸夜夜添| 亚洲第一av免费看| 精品一区二区免费观看| 国产成人aa在线观看| 亚洲经典国产精华液单| 少妇人妻久久综合中文| 国产免费一区二区三区四区乱码| 老熟女久久久| 亚洲精品视频女| 亚洲精品国产成人久久av| 美女cb高潮喷水在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国模一区二区三区四区视频| 少妇高潮的动态图| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 人人澡人人妻人| 国产乱来视频区| 欧美激情国产日韩精品一区| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲欧美一区二区三区国产| 黄色一级大片看看| 亚洲精品色激情综合| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 在线精品无人区一区二区三| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 51国产日韩欧美| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 99热这里只有是精品50| 亚洲精品视频女| 午夜免费鲁丝| 国产色婷婷99| 草草在线视频免费看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 人人妻人人看人人澡| 亚洲欧美精品专区久久| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久久久久久国产电影| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品欧美亚洲77777| 啦啦啦啦在线视频资源| 高清午夜精品一区二区三区| 伦理电影免费视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 欧美日本中文国产一区发布| av在线观看视频网站免费| av卡一久久| 精品一品国产午夜福利视频| 国产伦精品一区二区三区视频9| 热re99久久国产66热| 老熟女久久久| 在线观看av片永久免费下载| av国产精品久久久久影院| 成年女人在线观看亚洲视频| 桃花免费在线播放| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| av网站免费在线观看视频| 天美传媒精品一区二区| 精品久久久噜噜| 久久精品国产自在天天线| 精品少妇内射三级| 日本欧美视频一区| 国产精品成人在线| 日韩成人av中文字幕在线观看| 99热这里只有精品一区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产高清有码在线观看视频| 涩涩av久久男人的天堂| 最新的欧美精品一区二区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 一本久久精品| 色94色欧美一区二区| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 久久热精品热| 日本爱情动作片www.在线观看| 少妇精品久久久久久久| 大片电影免费在线观看免费| 欧美日韩精品成人综合77777| 精品国产国语对白av| 国产精品人妻久久久久久| 在线观看三级黄色| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲国产av新网站| 成年女人在线观看亚洲视频| 9色porny在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 国产亚洲最大av| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国内揄拍国产精品人妻在线| 人妻系列 视频| 国产高清不卡午夜福利| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久久精品免费免费高清| 亚洲美女黄色视频免费看| 老司机亚洲免费影院| 一个人看视频在线观看www免费| 成人影院久久| 国产精品.久久久| 久久国内精品自在自线图片| 熟女电影av网| 亚洲精品国产av成人精品| 色网站视频免费| av在线播放精品| 精品一区二区三卡| 久久99精品国语久久久| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产日韩欧美在线精品| 婷婷色综合大香蕉| 少妇 在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久综合国产亚洲精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 观看av在线不卡| 日韩欧美精品免费久久| 午夜福利,免费看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 亚洲,欧美,日韩| 久久久国产一区二区| 日韩视频在线欧美| 黑人高潮一二区| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 偷拍熟女少妇极品色| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美日韩视频精品一区| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲中文av在线| 国产综合精华液| 亚洲欧美成人精品一区二区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产精品国产av在线观看| 久久 成人 亚洲| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 极品教师在线视频| 国产亚洲91精品色在线| 中文在线观看免费www的网站| 最新中文字幕久久久久| 日韩一区二区三区影片| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 精品少妇内射三级| 看十八女毛片水多多多| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 春色校园在线视频观看| 伦理电影大哥的女人| 大片免费播放器 马上看| 日韩欧美 国产精品| 18禁动态无遮挡网站| 午夜激情久久久久久久| 九草在线视频观看| 人妻少妇偷人精品九色| 国产免费福利视频在线观看| 午夜老司机福利剧场| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲av.av天堂| 91精品国产九色| 国产精品福利在线免费观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 欧美成人午夜免费资源| 精品一区在线观看国产| 大陆偷拍与自拍| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲,欧美,日韩| 多毛熟女@视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 妹子高潮喷水视频| 国产极品天堂在线| 国产美女午夜福利| 国产永久视频网站| 一本一本综合久久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 一级毛片电影观看| h视频一区二区三区| 我的女老师完整版在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 久久国产精品大桥未久av | 国产毛片在线视频| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产av一区二区精品久久| 久久影院123| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 最近中文字幕高清免费大全6| 91久久精品电影网| 成年av动漫网址| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 夜夜爽夜夜爽视频| 在线观看三级黄色| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲国产av新网站| 一个人免费看片子| 在线观看三级黄色| 成年女人在线观看亚洲视频| 成人特级av手机在线观看| 日韩电影二区| 亚洲内射少妇av| 免费看不卡的av| 国产视频首页在线观看| 内射极品少妇av片p| 亚洲国产精品成人久久小说| 草草在线视频免费看| 色5月婷婷丁香| 成年人午夜在线观看视频| 只有这里有精品99| 中文字幕亚洲精品专区| 少妇人妻久久综合中文| 乱人伦中国视频| 色吧在线观看| 日本欧美视频一区| 男女国产视频网站| 久久久欧美国产精品| 日本av手机在线免费观看| 亚洲国产日韩一区二区| 精品少妇内射三级| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲人与动物交配视频| 交换朋友夫妻互换小说| 熟女人妻精品中文字幕| av在线观看视频网站免费| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲国产av新网站| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲四区av| 草草在线视频免费看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 国产美女午夜福利| 免费人妻精品一区二区三区视频| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲第一av免费看| xxx大片免费视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产高清国产精品国产三级|