FIB-4、sST2水平與心力衰竭及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

陶學(xué)嬌?盧均坤?陳嘉輝?高玉進(jìn)

【摘要】目的 探討肝纖維化指數(shù)-4（FIB-4）、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）水平與心力衰竭（心衰）及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法 選取114例心衰患者作為心衰組，選擇同期健康人群38名為對(duì)照組。比較2組一般情況及FIB-4、sST2表達(dá)水平的差異。按照NYHA心功能分級(jí)將心衰患者分為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，根據(jù)LVEF水平分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）。比較各組FIB-4和sST2水平，繪制FIB-4和sST2及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)心衰診斷價(jià)值的受試者操作特征（ROC）曲線并進(jìn)行分析。結(jié)果 心衰組FIB-4水平高于對(duì)照組，其中心功能Ⅳ級(jí)患者FIB-4水平高于Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者（P均< 0.01），Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。心衰組sST2水平高于對(duì)照組，其中心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者sST2水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。不同類型心衰患者FIB-4、sST2水平總體分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均<

0.05）。ROC曲線分析顯示，F(xiàn)IB-4診斷心衰的曲線下面積（AUC）為0.784，sST2診斷心衰的AUC為0.910，兩者聯(lián)合診斷心衰的AUC為0.922，均高于單獨(dú)診斷（P均< 0.001）。結(jié)論 心衰患者FIB-4和sST2水平高低與心衰及其嚴(yán)重程度、分型密切相關(guān)，兩者聯(lián)合診斷心衰比單獨(dú)診斷價(jià)值更高，對(duì)于心衰的診治和評(píng)估預(yù)后具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；FIB-4；sST2；LVEF；診斷

Study the correlation of FIB-4 and sST2 levels with heart failure Tao Xuejiao△， Lu Junkun， Chen Jiahui， Gao Yujin. △Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China

Corresponding author，Lu Junkun， E-mail： ljkuuu@163.com

【Abstract】Objective To investigate the correlation between hepatic fibrosis index-4 （FIB-4） and soluble growth stimulating gene 2 protein （sST2） with the incidence and severity of heart failure. Methods 114 patients with heart failure were selected in the heart failure group and 38 healthy controls in the same period were assigned into the control group. The differences in general conditions and the expression levels of FIB-4 and sST2 were compared between two groups. According to the NYHA cardiac function classification， all patients with heart failure were divided into grade Ⅱ-Ⅳ. According to the left ventricular ejection fraction （LVEF）， they were divided into heart failure with decreased ejection fraction （HFrEF）， heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） and heart failure with median ejection fraction （HFmrEF）. The levels of FIB-4 and sST2 were compared among all groups， and the receiver operating characteristic （ROC） curves of FIB-4 and sST2 and their combination and heart failure specificity were drawn. ResultsAccording to the New York Heart Association （NYHA） classification， the levels of FIB-4 in patients with heart failure were higher than those in healthy controls， and the levels of FIB-4 in grade Ⅳ patients were higher compared with those in grade Ⅱ and Ⅲ counterparts （all P < 0.01）， whereas no significant difference was observed between gradeⅡand grade Ⅲ individuals （P > 0.05）. Significant differences were found in the levels of sST2 among grade Ⅱ， grade Ⅲ and grade Ⅳ groups （all P < 0 05）. There were statistical differences in the overall distribution of FIB-4 and sST2 among patients with heart failure of different types （P < 0.05）. The ROC curve showed that the area under the ROC curve （AUC） of FIB-4 in the diagnosis of heart failure was 0.784， the AUC of heart failure diagnosed by ST2 was 0.910， and the AUC of these two combined in the diagnosis of heart failure was 0.922， and the specificity was higher than that of either single diagnosis （both P < 0.001）. Conclusions FIB-4 is related to the grading of cardiac function， and the level of sST2 is positively correlated with NYHA and LVEF classification. The combination of FIB-4 and sST2 yields higher specificity in the diagnosis of heart failure and can be utilized to evaluate the severity of heart failure， which is of great significance for the diagnosis， treatment and prognosis of heart failure.

【Key words】Heart failure； FIB-4； sST2； LVEF； Diagnosis

心力衰竭（心衰）常致外周循環(huán)淤血和臟器灌注不足，因此，患者常會(huì)出現(xiàn)肺、肝、腎等器官功能受損，終末期心衰治療效果不佳，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，且醫(yī)療費(fèi)用較高，所以如何能早期診斷心衰并進(jìn)行干預(yù)，有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)并改善預(yù)后極其重要［1］。肝纖維化指數(shù)-4（FIB-4）被認(rèn)為是肝纖維化的標(biāo)志物，被應(yīng)用于檢測(cè)病毒性肝炎、HIV和非酒精性脂肪性肝病患者的肝纖維化，近年越來(lái)越多被應(yīng)用于心衰領(lǐng)域。據(jù)靳之等［2］研究顯示FIB-4越高，射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者預(yù)后越差。而張麗偉等［3］研究表明高FIB-4的射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。目前的研究相對(duì)較少，且結(jié)果并不一致，所以需要更多的研究來(lái)深入探討FIB-4和心衰之間的關(guān)系。此外，可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）與心衰嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與腦鈉肽相比，穩(wěn)定性更高，受年齡、腎功能和肥胖等因素影響小，可作為心衰和心肌梗死的重要預(yù)后因子，具有重要臨床意義［4］。本研究通過(guò)對(duì)比114例心衰患者與同期健康人群FIB-4和sST2水平的差異，分析心衰患者FIB-4和sST2水平與疾病嚴(yán)重程度、心衰類型的關(guān)系，并分析其聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)和局限性，為心衰的臨床診斷和治療提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

樣本量估算按公式計(jì)算出心衰組114例，對(duì)照組38例，樣本總量為152例。選取廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬湛江第一中心醫(yī)院心內(nèi)科2021年1月至2022年12月心衰住院及門(mén)診患者114例為心衰組，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)推薦的心衰臨床評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。心衰組男66例、女48例。NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)57例，Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)25例。114例按LVEF分為HFrEF 49例，射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）20例，HFpEF 45例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)2018年心力衰竭指南LVEF分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診合并肝膽相關(guān)疾??；②合并嚴(yán)重腎功能不全；③合并惡性腫瘤；④合并嚴(yán)重感染性疾病、自身免疫性疾??；⑤合并失血性貧血以及其他各種類型的血液系統(tǒng)疾病；⑥近期內(nèi)使用影響免疫活性、具有肝損害、骨髓抑制的藥物。

另納入同期健康人群38名為對(duì)照組，男19名、女19名。2組年齡、性別等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)《赫爾辛基宣言》要求。所有研究對(duì)象均知情同意，并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理審批（倫理號(hào)：202023）。

二、檢測(cè)方法

所有入選者均詳細(xì)記錄病史（包括高血壓、糖尿病及高脂血癥等）、癥狀、體格檢查，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查均為2組入院時(shí)及門(mén)診進(jìn)行，使用血液分析儀檢測(cè)血小板數(shù)（PLT），使用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定2組AST、ALT水平，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)sST2。FIB-4 =［年齡（歲）×AST（U/L）］ /［PLT（×109 /L）×］。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPASS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用表示，若方差齊選擇兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若方差不齊選擇兩獨(dú)立樣本t′檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）即M（P25，P75）表示，比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，多組間比較選擇Kruskal Wallis檢驗(yàn)，并使用Bonferroni方法進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ 2檢驗(yàn)。繪制FIB-4和sST2及兩者聯(lián)合的受試者操作特征（ROC）曲線圖，比較曲線下面積（AUC）。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、研究組和對(duì)照組一般資料比較

心衰組和對(duì)照組年齡、性別、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、合并高血壓、合并高脂血癥、血糖、血紅蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、PLT水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。2組LVEF、N-端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、ALT、AST、FIB-4、sST2水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。見(jiàn)表1。

二、不同心功能、類型的心衰患者FIB-4和sST2水平比較

對(duì)照組FIB-4水平與心衰組心功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者FIB-4水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

均< 0.01），與心功能Ⅱ級(jí)患者的FIB-4比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。心衰組不同NYHA心功能分級(jí)患者的FIB-4水平總體分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H = 54.40，P < 0.01）；其中Ⅱ級(jí)和Ⅳ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者FIB-4比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.01），Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的患者FIB-4比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

對(duì)照組sST2水平與心衰組心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者sST2水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.01）。心衰組不同心功能患者的sST2水平總體分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H = 71.250，P < 0.01）；其中Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅳ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者sST2水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。見(jiàn)表2。

不同類型心衰患者FIB-4水平總體分布存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（H = 9.01，P = 0.01）；其中HFrEF和HFpEF患者FIB-4比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.02），HFrEF和HFmrEF、HFpEF和HFmrEF患者FIB-4比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。不同類型心衰患者的sST2水平總體分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H = 20.568，P < 0.01）；其中HFrEF和HFmrEF、HFrEF和HFpEF患者sST2水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.01），HFmrEF和HFpEF患者sST2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

三、FIB-4和sST2及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)心衰診斷價(jià)值

FIB-4診斷心衰的AUC為0.784 ［95%CI （0.709，0.859）］，靈敏度為0.623，特異度為0.868，截?cái)嘀禐?.621；sST2診斷心衰的AUC為0.910 ［95%CI（0.862，0.957）］，靈敏度為0.798，特異度為0.947，截?cái)嘀禐?3.12；兩者聯(lián)合診斷心衰的AUC為0.922［95%CI（0.878，0.965）］，高于單獨(dú)診斷（P均< 0.001）。見(jiàn)圖1。

討論

FIB-4是一種簡(jiǎn)單、快速、經(jīng)濟(jì)的非侵入性評(píng)估肝纖維化程度的指標(biāo)，通過(guò)年齡、AST、ALT和PLT四個(gè)因素的計(jì)算得出［5］。雖然FIB-4主要用于評(píng)估肝纖維化程度，但近年來(lái)的研究表明，F(xiàn)IB-4指標(biāo)值與心衰的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［3］。

心臟與肝臟之間存在著病理聯(lián)系。急慢性心衰均可引起肝臟充血和灌注不足，尤其是長(zhǎng)期持續(xù)慢性心衰可引起肝纖維化、我們稱為心源性肝硬化，使尿鈉排泄減少，體液潴留和動(dòng)脈硬化，嚴(yán)重?fù)p害左心室舒張功能。

我們研究發(fā)現(xiàn)FIB-4水平在心衰組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明心衰患者存在著一定程度的肝損傷。心衰患者隨著心衰程度加重，肝損傷也更加嚴(yán)重，這可能與心衰程度加重導(dǎo)致的肝淤血程度加重有關(guān)。心衰時(shí)心臟輸出量不足以滿足肝細(xì)胞的代謝需求時(shí)，肝細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)缺氧性壞死；心臟舒張功能障礙時(shí)血液回流受阻，肝淤血中心靜脈壓的升高也會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞萎縮和肝竇周水腫，同時(shí)肝竇中較高的靜水壓還會(huì)使小葉中心肝細(xì)胞壞死、AST的清除受損，導(dǎo)致肝纖維化和預(yù)后不良［5-6］。另外還可能與炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、血栓形成等心衰發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有研究顯示，F(xiàn)IB-4可以幫助預(yù)測(cè)心衰發(fā)生的可能性，且FIB-4升高與各種心衰病因患者的病死率有關(guān)［7-8］。

我們研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平隨著心功能分級(jí)不同而呈現(xiàn)差異性，心功能越差，sST2水平越高。生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）被發(fā)現(xiàn)于受生長(zhǎng)刺激的成纖維細(xì)胞中，是IL-1受體/Toll樣受體超家族的成員，主要分為sST2和跨模型ST2（ST2L）。研究表明sST2 作為“誘餌受體”，與ST2L競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-33削弱IL-33/ST2L軸對(duì)心臟的保護(hù)作用［9］。IL-33和ST2L結(jié)合能夠抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化，起到保護(hù)心臟的作用。在心肌受到損傷的過(guò)程中，有大量sST2產(chǎn)生，sST2作為競(jìng)爭(zhēng)性受體與ST2L競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-33，可以阻斷IL-33/ST2L的心血管保護(hù)等生物學(xué)作用。sST2水平的升高可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和纖維化、促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥大和心肌重構(gòu)，從而使心臟功能受損，加重心衰。在2018年的中國(guó)心衰指南中說(shuō)也明sST2是反映心肌纖維化、炎癥、氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，有助于心衰患者的危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估［10］。

本研究結(jié)果表明，隨著心功能分級(jí)升高，F(xiàn)IB-4和sST2水平也升高，表明這兩個(gè)指標(biāo)可用于評(píng)估心衰的疾病嚴(yán)重程度。雖然腦鈉肽水平能很好反映心衰的嚴(yán)重程度，但這種動(dòng)態(tài)變化隨著心衰癥狀好轉(zhuǎn)而降低，不能真正反映心臟重構(gòu)及纖維化程度，sST2水平更與心肌纖維化程度密切相關(guān)。在心肌梗死后的患者中也檢測(cè)到高水平的sST2，其結(jié)果與心肌缺血程度和反映心臟功能的參數(shù)呈正相關(guān)［11-12］。通過(guò)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，按照不同LVEF水平分型的心衰其FIB-4和sST2水平有所不同，3組總體分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HFrEF組、HFpEF組患者FIB-4、sST2水平較高，HFmrEF組FIB-4、sST2水平較低，考慮可能與樣本量較少、病例選擇有關(guān)。為了更深入地研究FIB-4和sST2與心衰中的應(yīng)用價(jià)值，我們采用ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)FIB-4、sST2兩者聯(lián)合診斷心衰的價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)診斷，這表明FIB-4和sST2兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于心衰的評(píng)估具有重要意義?？傊?，F(xiàn)IB-4和sST2水平高低與心衰及其嚴(yán)重程度、分型密切相關(guān)，兩者聯(lián)合應(yīng)用在心衰的診斷中有潛在的價(jià)值。然而，本研究存在樣本量較小、沒(méi)有長(zhǎng)期追蹤患者預(yù)后等局限性，需要進(jìn)一步開(kāi)展研究予以驗(yàn)證。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-05-12）

（本文編輯：楊江瑜）