一氧化氮參數(shù)在兒童支氣管哮喘中的臨床應(yīng)用價(jià)值

韋紫倩?依力木古麗·阿卜杜克熱木?吳葆菁

【摘要】 呼出氣一氧化氮（eNO）作為嗜酸性氣道炎癥的標(biāo)志物，在哮喘的診療中應(yīng)用廣泛?？诤舫鰵庖谎趸‵eNO）主要反映大氣道炎癥水平，通過(guò)建立肺動(dòng)力學(xué)模型對(duì)其進(jìn)行擴(kuò)展分析，可以獲得一氧化氮參數(shù)，有助于更好地了解呼吸道炎癥水平。該文回顧近年相關(guān)研究，就一氧化氮參數(shù)在哮喘治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值做一綜述，以期為哮喘的評(píng)估和管理研究增加新的維度。

【關(guān)鍵詞】 呼出氣一氧化氮；一氧化氮參數(shù)；哮喘；氣道炎癥

Clinical value of nitric oxide parameters in children with bronchial asthma Wei Ziqian△， Yilimuguli Abudukeremu， Wu Baojing.△Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Wu Baojing， E-mail： w_b_jing@163.com

【Abstract】 Exhaled nitric oxide （eNO）， as a marker of eosinophilic inflammation in the airway， has been widely utilized in the diagnosis and treatment of asthma. The fractional concentration of exhaled NO （FeNO） mainly reflects the degree of airway inflammation. By establishing a pulmonary dynamic model for extended analysis， nitric oxide parameters can be obtained， which contribute to deepen the understanding of the degree of airway inflammation. In this article， recent studies were reviewed to summarize the clinical value of nitric oxide parameters in asthma， aiming to supplement a novel dimension for the evaluation and management of asthma.

【Key words】 Exhaled nitric oxide； Nitric oxide parameter； Asthma； Airway inflammation

支氣管哮喘（哮喘）是一種以慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和可變的氣流受限為特征的慢性氣道疾病。呼出氣一氧化氮（eNO）具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，在哮喘的輔助診斷和治療中廣泛應(yīng)用。然而，單一的口呼出氣一氧化氮（FeNO）主要反映中央大氣道炎癥水平，不能反映小氣道炎癥水平。FeNO主要應(yīng)用于哮喘的診治及預(yù)后評(píng)估，隨著檢測(cè)技術(shù)的升級(jí)，越來(lái)越多研究者關(guān)注一氧化氮（NO）參數(shù)在哮喘中的應(yīng)用，為此本文就其在哮喘中的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

一、NO與哮喘

氣道中的NO主要由氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生。在NO合酶（NOS）的催化下，氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的L-精氨酸脫氨基生成L-瓜氨酸和內(nèi)源性NO。在炎癥、感染等因素作用下，氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的NOS合成增多，催化L-精氨酸生成的NO也增多。NOS的同工酶有3種，即神經(jīng)型NOS、誘導(dǎo)型NOS（iNOS）和內(nèi)皮型NOS。3種酶在肺內(nèi)均有分布，其中iNOS在哮喘患者NO增多中起主要作用。

哮喘的病理生理機(jī)制與多種炎癥細(xì)胞及炎癥因子有關(guān)。2型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th2）因子驅(qū)動(dòng)的哮喘炎癥類型統(tǒng)稱為2型炎癥，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起主要作用。嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）為2型炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞。當(dāng)氣道受到外界刺激誘發(fā)2型炎癥時(shí)，可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞內(nèi)iNOS表達(dá)增多，從而催化L-精氨酸產(chǎn)生大量NO。在細(xì)胞中，NO可與超氧化物反應(yīng)，生成亞硝酸鹽（NO2-）、硝酸鹽和活性氮等產(chǎn)物。NO2-代謝的最終產(chǎn)物3-硝基酪氨酸可使蛋白質(zhì)發(fā)生硝化反應(yīng)。研究表明，硝化反應(yīng)可導(dǎo)致酶失活，從而引起細(xì)胞損傷。3-氨基甲酰丙酰基可通過(guò)減少肺組織蛋白質(zhì)的硝化水平，減輕過(guò)敏性哮喘的氣道炎癥和高反應(yīng)性［1］。

NO與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合稱為亞硝基化。NO與半胱氨酸的硫醇亞基結(jié)合可以生成有益的S-亞硝基硫醇（RSNO）。RSNO的衍生物S-亞硝基谷胱甘肽（GSNO）具有支氣管擴(kuò)張作用。而FeNO可以反映GSNO在體內(nèi)的分解代謝情況［2］。GSNO的分解代謝與S-亞硝基谷胱甘肽還原酶（GSNOR）的表達(dá)及活性有關(guān)。GSNOR表達(dá)增加或活性升高會(huì)使GSNO分解加快，在降低支氣管擴(kuò)張作用的同時(shí)增加支氣管反應(yīng)性。

二、NO參數(shù)

1. FeNO與NO參數(shù)

eNO是流速依賴性指標(biāo)。臨床上FeNO指FeNO50，即口呼出氣流速為50 mL/s時(shí)的NO濃度，主要反映以氣管、支氣管為主的大氣道NO動(dòng)力學(xué)，難以反映小氣道和肺實(shí)質(zhì)的NO動(dòng)力學(xué)變化。單獨(dú)應(yīng)用FeNO無(wú)法評(píng)估小氣道及肺實(shí)質(zhì)的炎癥水平，因此需要對(duì)FeNO進(jìn)行擴(kuò)展分析［3］。FeNO擴(kuò)展分析又稱NO參數(shù)，其指標(biāo)包括肺泡NO濃度（CaNO）、氣道室NO通量（JawNO）、支氣管壁NO向氣道擴(kuò)散的能力（DawNO）和支氣管壁NO濃度（CawNO），見表1。NO參數(shù)彌補(bǔ)了FeNO的不足，為肺部炎癥的評(píng)估提供了參考依據(jù)，也有助于了解支氣管內(nèi)NO產(chǎn)生、擴(kuò)散的水平。

2. NO參數(shù)的計(jì)算

NO參數(shù)非直接測(cè)量所得，為構(gòu)建肺NO動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算得出。雙室模型為最常用的肺NO動(dòng)力學(xué)模型。雙室模型將肺分為氣道室和肺泡室。氣道室包括第17級(jí)氣道在內(nèi)的傳導(dǎo)性氣道，而肺泡室包括呼吸性細(xì)支氣管及肺泡。DawNO與CaNO匯合，組成JawNO。由于肺泡NO通量較低，氣道室NO主要取決于氣道壁產(chǎn)生的NO及其向氣道擴(kuò)散的能力。

雙室模型可分為非線性模型和線性模型。非線性模型又稱H?gman & Meril?nen算法（HMA），用于估計(jì)JawNO、CaNO、CawNO和DawNO。HMA

要求在低口呼氣流速（≤20 mL/s）、中口呼氣流速（100 mL/s） 和高口呼氣流速（350 mL/s或400 mL/s）

條件下分別測(cè)量2次，結(jié)果取平均值，對(duì)于因有阻塞性呼氣困難而無(wú)法完成高流速測(cè)量的成人或兒童，若FeNO50 >5 ppb，則可接受較低流速的口呼出氣測(cè)量［4］。線性模型又稱Tsoukias & George算法，用于估計(jì)JawNO和CaNO。線性模型同樣要求在低、中、高口呼出氣流速條件下測(cè)量。其中，低口呼出氣流速不得低于100 mL/s，高口呼出氣流速最高可達(dá)350 mL/s或400 mL/s。每種流速下至少進(jìn)行2次測(cè)量［4］。傳統(tǒng)方法較為繁瑣，實(shí)際操作存在一定困難，因此可通過(guò)簡(jiǎn)化版的線性模型，根據(jù)50 mL/s、200 mL/s流速下的FeNO50和FeNO200測(cè)定結(jié)果，計(jì)算得到CaNO［5］。由于部分氣道室NO會(huì)反向擴(kuò)散至肺泡，使CaNO升高，故可對(duì)模型進(jìn)行校正，但校正模型僅推薦用于健康人群或不伴阻塞性通氣障礙的患者。

3. NO參數(shù)的參考值

目前，NO參數(shù)尚無(wú)公認(rèn)的參考值范圍。2016—2019年中國(guó)6～18歲的兒童與青少年FeNO參考值范圍多中心研究推薦，對(duì)于12～18歲的青少年，F(xiàn)eNO值診斷界值為16 ppb，對(duì)于11歲以下的兒童，年齡每減小1歲，F(xiàn)eNO診斷界值就下降1 ppb［6］。2021年兒童eNO檢測(cè)及臨床應(yīng)用專家共識(shí)推薦對(duì)于12歲或以下的兒童，F(xiàn)eNO的診斷界值為20 ppb，

對(duì)于12歲以上的兒童，F(xiàn)eNO的診斷界值為25 ppb，

且推薦兒童CaNO診斷界值為5 ppb［7］。部分研究中兒童的NO參數(shù)參考值范圍見表2。

4. NO參數(shù)的影響因素

研究顯示，20歲以下、20～49歲與≥50歲組間NO參數(shù)存在差異，但缺乏對(duì)20歲以下不同年齡段的分析，且僅在20～49歲人群中觀察到了NO參數(shù)的性別差異［10］。年齡可能對(duì)NO參數(shù)產(chǎn)生影響，但在兒童中的影響尚不明確。此外，身高對(duì)NO參數(shù)的影響存在爭(zhēng)議［9］。Eckel等［12］的研究納入了

1 635名兒童，探討交通相關(guān)空氣污染暴露對(duì)近端及遠(yuǎn)端氣道炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)室內(nèi)NO濃度與CaNO升高有關(guān)，且室內(nèi)NO每升高10 ppb，CaNO升高0.10 ppb（95% CI 0.04～0.16），相當(dāng)于升高7.1%，

JawNO升高4.0%（95% CI 2.8～11.3），DawNO降低0.2%（95% CI 4.8～4.6）。

三、NO參數(shù)與哮喘診療的關(guān)系

1. NO參數(shù)與哮喘診斷

對(duì)于6歲以下兒童，哮喘診斷存在困難。哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)（API）與哮喘預(yù)測(cè)評(píng)分（APS）對(duì)兒童哮喘有預(yù)測(cè)價(jià)值。有研究表明，在6歲以下兒童中，APS的預(yù)測(cè)價(jià)值大于API［13］。目前，歐洲呼吸協(xié)會(huì)推薦將FeNO檢測(cè)用于5～16歲兒童哮喘的診斷，其中FeNO>25 ppb為哮喘的診斷依據(jù)，但FeNO<25 ppb不能排除哮喘［14］。由于FeNO影響因素較多，國(guó)內(nèi)診療指南尚未將FeNO作為兒童哮喘診斷的標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)納入了8項(xiàng)研究、2 933例研究對(duì)象的薈萃分析指出，F(xiàn)eNO在兒童哮喘診斷的靈敏度、特異度、診斷優(yōu)勢(shì)比和ROC曲線下面積分別為0.76（95% CI 0.64～0.89）、0.81（95% CI 0.66～0.90）、16.52 （95% CI 7.64～35.71）和0.87（95% CI 0.84～0.90），提示FeNO對(duì)兒童哮喘有中等診斷效能［15］。

近年的多項(xiàng)研究證實(shí)，聯(lián)合FeNO及肺功能各項(xiàng)指標(biāo)有助于提高哮喘的診斷效能。對(duì)于兒童典型哮喘，用力呼出25%～75%肺活量的呼氣流速（FEF25%～75%）預(yù)測(cè)值聯(lián)合FeNO診斷的ROC曲線下面積（AUC）為0.907（95% CI 0.86～0.93），高于兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷的效能［16］。而FeNO聯(lián)合CaNO以及FeNO或CaNO聯(lián)合肺功能的診斷效能均高于FeNO、CaNO單獨(dú)檢測(cè)［17-18］。對(duì)于兒童非典型哮喘，胸悶變異性哮喘（CTVA）患兒的FeNO水平比與健康兒童升高，同時(shí)通氣功能FEV1/FVC、最大呼氣流量及小氣道功能指標(biāo)降低；與非急性發(fā)作期的典型哮喘患兒相比，肺通氣功能相近，但CTVA患兒的FeNO水平及氣道高反應(yīng)性的程度均下降［19］。另有研究顯示，在CTVA患兒中單獨(dú)應(yīng)用FEV1和FeNO診斷哮喘具有相似的AUC，分別為0.79與0.78，但FEV1和FeNO聯(lián)合診斷的AUC較高，為0.86（95% CI 0.78～0.93）［20］。

2. NO參數(shù)與哮喘的評(píng)估

FeNO測(cè)定可用于哮喘的評(píng)估，主要用于評(píng)估氣道炎癥水平及預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作。CaNO在哮喘控制水平的評(píng)估中也可發(fā)揮類似的作用。有研究表明，CaNO升高提示較差的哮喘控制水平與較高的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。在成人哮喘患者中，頻繁與非頻繁發(fā)作的哮喘患者的FeNO、CaNO與JawNO相近，但CaNO在近1個(gè)月內(nèi)有急性發(fā)作的哮喘患者中升高，提示CaNO在短期預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作的方面可能有一定作用［21］。《兒童呼出氣一氧化氮檢測(cè)及臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2021版）》已將CaNO作為哮喘的評(píng)估指標(biāo)［7］。

然而，JawNO與FeNO相關(guān)，而JawNO與CaNO

不相關(guān)，因近端炎癥水平與遠(yuǎn)端炎癥水平不相關(guān)［8］。進(jìn)行FeNO檢測(cè)的同時(shí)完善NO擴(kuò)展分析可得到更全面的氣道炎癥水平信息，更好地評(píng)估哮喘控制水平，而納入NO參數(shù)也可以為哮喘評(píng)估提供新的分類方法。王健等［22］研究顯示，CVA患兒的哮喘控制測(cè)試評(píng)分在FeNO升高+CaNO升高組最低，而FeNO正常+CaNO升高組的評(píng)分低于FeNO升高+CaNO正常組和FeNO正常+CaNO正常組。不同的炎癥指標(biāo)揭示不同方面的炎癥水平，聯(lián)合應(yīng)用血EOS、FeNO、NO參數(shù)等各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估哮喘控制水平，可以得到更加全面的炎癥信息。一項(xiàng)研究結(jié)合FeNO與血EOS水平推導(dǎo)出了12歲以上哮喘人群哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)量表，且結(jié)果表明通過(guò)該量表預(yù)測(cè)的哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與衍生試驗(yàn)對(duì)照組患者中觀察到的哮喘發(fā)作概率相當(dāng)［23］。另外，CaNO在難治性哮喘患兒中升高，因此CaNO升高也可以鑒別難治性哮喘與重癥哮喘。在兒童哮喘患者中，Sprio等［21］的研究指出，近1個(gè)月內(nèi)檢出CaNO>6 ppb時(shí)，患兒更容易出現(xiàn)哮喘反復(fù)發(fā)作。

隨著研究的深入，NO參數(shù)在哮喘兒童運(yùn)動(dòng)性支氣管收縮（EIB）的評(píng)估方面的應(yīng)用也受到關(guān)注。有研究表明，伴EIB哮喘患者的CaNO、CaNO校正值和尿腺苷水平高于不伴EIB哮喘患者，而兩組的基線肺活量測(cè)定、FeNO、JawNO、JawNO校正值、尿8-羥基-2′-脫氧鳥苷和血液EOS計(jì)數(shù)相似［24］。同時(shí)，在輕中度反復(fù)喘息的哮喘患兒中，CaNO既與哮喘加重相關(guān)，又與運(yùn)動(dòng)性支氣管收縮相關(guān)［25］。

3. NO參數(shù)與激素敏感性

FeNO可預(yù)測(cè)哮喘患者激素治療的敏感性，NO參數(shù)作為FeNO擴(kuò)展分析的結(jié)果，在預(yù)測(cè)激素敏感性方面也可發(fā)揮作用。有研究表明，CaNO水平可以預(yù)測(cè)吸入性激素（ICS）治療初始哮喘患者的肺功能變化，而持續(xù)高水平的CaNO可能與激素治療敏感性差有關(guān)［26］。但NO參數(shù)對(duì)激素治療敏感性的預(yù)測(cè)作用可能受哮喘患者FeNO的基線水平和嚴(yán)重程度影響。在治療前表現(xiàn)為低FeNO的患者中，CaNO可成為ICS+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA） 治

療獲益的預(yù)測(cè)因子。王健等［27］發(fā)現(xiàn)咳嗽變異性哮喘（CVA）患兒經(jīng)過(guò)ICS治療后，F(xiàn)eNO正常+CaNO升高組和FeNO升高+CaNO升高組的咳嗽緩解時(shí)間更長(zhǎng)，提示FeNO聯(lián)合CaNO或可用于預(yù)測(cè)CVA患兒的ICS療效。隨著研究的深入，CaNO以外的NO參數(shù)也受到關(guān)注。有研究者提出，對(duì)于哮喘患兒，CawNO可能是比JawNO或FeNO50更特異的氣道炎癥和治療反應(yīng)標(biāo)志物，而DawNO似乎不受ICS影響［28］。此外，對(duì)于中等水平FeNO的哮喘患兒，有學(xué)者建議將CawNO作為調(diào)整ICS治療的參考依據(jù)［29］。另外，一項(xiàng)多中心、平行、隨機(jī)、控制變量的Ⅲ期臨床研究顯示，在以癥狀為導(dǎo)向的哮喘治療中額外增加FeNO檢測(cè)并不能減少哮喘易惡化的兒童哮喘急性發(fā)作的可能，哮喘的癥狀仍然是指導(dǎo)治療決策的唯一工具［30］。這提示FeNO及NO參數(shù)或有助于預(yù)測(cè)或評(píng)估激素治療敏感性，但對(duì)于哮喘治療方案的調(diào)整仍依賴于癥狀。

因此，對(duì)于中低基線FeNO水平的哮喘患兒，NO參數(shù)有助于預(yù)測(cè)激素敏感性；但對(duì)重度哮喘或哮喘加重患兒，NO無(wú)法很好地評(píng)估激素治療的敏感性。

四、總結(jié)與展望

FeNO在哮喘中的應(yīng)用已經(jīng)得到認(rèn)可，越來(lái)越多研究著眼于由FeNO擴(kuò)展分析而來(lái)的NO參數(shù)。NO參數(shù)能為氣道炎癥水平評(píng)估提供更詳細(xì)的證據(jù)，在哮喘的診斷、評(píng)估和激素敏感性預(yù)測(cè)方面具有應(yīng)用前景。由于FeNO檢測(cè)、NO參數(shù)存在較多影響因素，聯(lián)合FeNO、NO參數(shù)、肺功能和各項(xiàng)血液檢查指標(biāo)，能對(duì)哮喘患者進(jìn)行全面診斷和評(píng)估。另外，在一些特異性哮喘患者如合并EIB者中，NO參數(shù)有望彌補(bǔ)FeNO的不足，成為可靠的檢測(cè)指標(biāo)。未來(lái)研究應(yīng)著重于確定國(guó)內(nèi)NO參數(shù)的參考值范圍，以及探討NO參數(shù)的各項(xiàng)指標(biāo)在哮喘控制水平評(píng)估及激素治療敏感性預(yù)測(cè)的具體價(jià)值。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Assayag M， Goldstein S， Samuni A， et al. The nitroxide/antioxidant 3-carbamoyl proxyl attenuates disease severity in murine models of severe asthma. Free Radic Biol Med， 2021， 177： 181-188.

［2］ Pophal M， Grimmett Z W， Chu C， et al. Airway thiol-NO adducts as determinants of exhaled NO. Antioxidants， 2021， 10（10）： 1527.

［3］ Lehtim?ki L， Karvonen T， H?gman M. Clinical values of nitric oxide parameters from the respiratory system. Curr Med Chem， 2020， 27（42）： 7189-7199.

［4］ Horváth I， Barnes P J， Loukides S， et al. A European Respiratory Society technical standard： exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J， 2017， 49（4）： 1600965.

［5］ 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)慢性氣道疾病專業(yè)委員會(huì)， 中國(guó)哮喘聯(lián)盟. 呼出氣一氧化氮檢測(cè)及其在氣道疾病診治中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí). 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 101（38）： 3092-3114.

［6］ 張皓， 江文輝， 馬春艷， 等. 中國(guó)6～18歲學(xué)齡兒童與青少年呼出氣一氧化氮正常值的多中心研究. 中華實(shí)用兒科臨床雜志， 2020， 35（21）： 1618-1623.

［7］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組哮喘協(xié)作組. 兒童呼出氣一氧化氮檢測(cè)及臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2021版）. 中華實(shí)用兒科臨床雜志， 2021， 36（6）： 417-423.

［8］ Corcuera-Elosegui P， Sardón-Prado O， Aldasoro-Ruiz A， et al. Inflammatory patterns in asthmatic children based on alveolar nitric oxide determination. Arch De Bronconeumología Engl Ed， 2015， 51（6）： 279-284.

［9］ Paraskakis E， Brindicci C， Fleming L， et al. Measurement of bronchial and alveolar nitric oxide production in normal children and children with asthma. Am J Respir Crit Care Med， 2006， 174（3）： 260-267.

［10］ H?gman M， Thornadtsson A， Liv P， et al. Effects of growth and aging on the reference values of pulmonary nitric oxide dynamics in healthy subjects. J Breath Res， 2017， 11（4）： 047103.

［11］ Kim Y H， Sol I S， Yoon S H， et al. Association of extended nitric oxide parameters with bronchial hyperresponsiveness and bronchodilator response in children with asthma. J Breath Res， 2017， 11（4）： 046003.

［12］ Eckel S P， Zhang Z， Habre R， et al. Traffic-related air pollution and alveolar nitric oxide in southern California children. Eur Respir J， 2016， 47（5）： 1348-1356.

［13］ 謝艾岑， 史文倩， 梁蓉蓉， 等. 哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)與哮喘預(yù)測(cè)評(píng)分對(duì)兒童哮喘的預(yù)測(cè)價(jià)值分析. 新醫(yī)學(xué)， 2021， 52（10）： 782-786.

［14］ Gaillard E A， Kuehni C E， Turner S， et al. European Respiratory Society clinical practice guidelines for the diagnosis of asthma in children aged 5-16 years. Eur Respir J， 2021， 58（5）： 2004173.

［15］ Tang S， Xie Y， Yuan C， et al. Fractional exhaled nitric oxide for the diagnosis of childhood asthma： a systematic review and meta-analysis. Clinic Rev Allerg Immunol， 2019， 56（2）： 129-138.

［16］ Eom S Y， Lee J K， Lee Y J， et al. Combining spirometry and fractional exhaled nitric oxide improves diagnostic accuracy for childhood asthma. Clin Respir J， 2020， 14（1）： 21-28.

［17］ 范龍梅， 汪建新. CaNO、FeNO聯(lián)合肺功能在支氣管哮喘診斷中的應(yīng)用價(jià)值. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2022， 43（6）： 665-668， 710.

［18］ 許重英， 李秀. CaNO聯(lián)合FeNO在支氣管哮喘診斷中的價(jià)值研究. 臨床肺科雜志， 2021， 26（7）： 1022-1025.

［19］ 宋欣， 李碩， 朱雯靚， 等. 兒童胸悶變異性哮喘肺功能改變的特征. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志， 2020， 14（1）： 27-32.

［20］ Feng Y， Zhang S， Shang Y， et al. The use of exercise challenge testing and fractional exhaled nitric oxide in diagnosis of chest tightness variant asthma in children. Int Arch Allergy Immunol， 2022， 183（7）： 762-769.

［21］ Sprio A E， Bertolini F， Fucà R， et al. Alveolar nitric oxide and peripheral oxygen saturation in frequent exacerbators with asthma： a pilot study. Int Arch Allergy Immunol， 2022， 183（1）： 105-115.

［22］ 王健， 嚴(yán)爭(zhēng)， 林福忠， 等. 評(píng)估FeNO和CaNO對(duì)6～12歲咳嗽變異性哮喘（CVA）兒童的臨床價(jià)值. 中外醫(yī)療， 2021， 40（5）： 28-31.

［23］ Couillard S， Laugerud A， Jabeen M， et al. Derivation of a prototype asthma attack risk scale centred on blood eosinophils and exhaled nitric oxide. Thorax， 2022， 77（2）： 199-202.

［24］ Barreto M， Capi M， Lionetto L， et al. Urinary and exhaled biomarkers of exercise-induced bronchoconstriction in atopic asthmatic children. Pediatr Pulmonol， 2019， 54（9）： 1447-1456.

［25］ Knihtil? H， Kotaniemi-Syrj?nen A， Pelkonen A S， et al. Small airway function in children with mild to moderate asthmatic symptoms. Ann Allergy Asthma Immunol， 2018， 121（4）： 451-457.

［26］ Fukumitsu K， Nishiyama H， Kanemitsu Y， et al. Pretreatment alveolar nitric oxide levels predict improvement of pulmonary function 1 year following anti-asthma treatments in patients with inhaled corticosteroid-Na?ve asthma. Int Arch Allergy Immunol， 2022， 183（5）： 479-489.

［27］ 王健， 嚴(yán)爭(zhēng)， 林福忠， 等. 評(píng)估探討評(píng)估呼出氣一氧化氮和肺泡氣一氧化氮測(cè)定在6～12歲咳嗽變異性哮喘兒童以吸入型糖皮質(zhì)激素治療中的應(yīng)用價(jià)值. 中醫(yī)臨床研究， 2022， 14（4）： 123-126.

［28］ 許重英， 鐘明媚， 李秀. 肺泡氣一氧化氮在初始治療前低FeNO哮喘患者治療中的價(jià)值. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2021， 18（9）： 1274-1277.

［29］ Karvonen T， Sepponen-Lavikko A， Holm K， et al. Onset of action of inhaled glucocorticoids on bronchial and alveolar nitric oxide output. J Breath Res， 2021， 15（1）： 016008.

［30］ Turner S， Cotton S， Wood J， et al. Reducing asthma attacks in children using exhaled nitric oxide （RAACENO） as a biomarker to inform treatment strategy： a multicentre， parallel， randomised， controlled， phase 3 trial. Lancet Respir Med， 2022， 10（6）： 584-592.

（收稿日期：2022-09-09）

（本文編輯：林燕薇）