肺部微生態(tài)與肺癌的關(guān)系研究進(jìn)展

葛怡俊?曹超

通信作者簡(jiǎn)介：曹超，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，長(zhǎng)期從事呼吸系統(tǒng)疾病臨床診療及科研工作，逐漸在呼吸系統(tǒng)領(lǐng)域形成了具有自己特色且較為系統(tǒng)的研究成果。其中，作為第一作者的一項(xiàng)成果被寫進(jìn)《中國(guó)支氣管哮喘防治指南（2020年）》，作為通信作者的一項(xiàng)研究被寫進(jìn)Allergy雜志2020年度全球哮喘研究進(jìn)展。主持國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，作為排名前三的申請(qǐng)人參與國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)際合作重大項(xiàng)目等多項(xiàng)國(guó)家級(jí)課題。目前以第一作者或通信作者（包括共同作者）共發(fā)表SCI論文30余篇（其中26篇IF>3分，12篇IF>5分）。

【摘要】肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。肺部微生態(tài)是位于肺部的微生物群落。隨著二代測(cè)序的飛速發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)微生物群落影響著宿主的營(yíng)養(yǎng)、免疫、代謝和包括癌癥在內(nèi)的各種疾病的發(fā)生與發(fā)展。肺部微生態(tài)的失調(diào)帶來(lái)持續(xù)的氣道炎癥和免疫反應(yīng)，影響肺癌的發(fā)生、發(fā)展。深入探索肺癌患者肺部微生態(tài)特征，并將其應(yīng)用于肺癌早期診斷、治療及預(yù)后判斷，有利于提高肺癌的臨床療效。該文就肺部微生態(tài)在肺癌中的相關(guān)研究進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】肺部微生態(tài)；肺癌；微生物；免疫治療；生物標(biāo)志物

Research progress on the relationship between lung microbiome and lung cancer Ge Yijun△， Cao Chao.△Health Science Center， Ningbo University， Ningbo 315211， China

Corresponding author， Cao Chao， E-mail： caocdoctor@163.com

【Abstract】Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Lung microbiome is defined as the microbial organisms located in the lung. With rapid development of next-generation sequencing， microbiome has been found to affect the hosts nutrition， immunity， metabolism and the occurrence or development of diseases including cancer. Dysbiosis of lung microbiome causes persistent airway inflammation and immune disorders， which affects the occurrence and development of lung cancer. In-depth exploration of lung microecological characteristics of lung cancer patients can be applied to early diagnosis， treatment and prognosis of lung cancer， which is beneficial to improve clinical efficacy of lung cancer. In this article， research progress on lung microbiome in lung cancer was reviewed.

【Key words】Lung microbiome； Lung cancer； Microorganism； Immunotherapy； Biomarker

肺癌是位于全球癌癥相關(guān)死亡首位的惡性腫瘤［1］。2020年中國(guó)新發(fā)肺癌病例達(dá)82萬(wàn)人，但我國(guó)肺癌的5年生存率僅有從16.1%～19.7%的小幅上升，肺癌的早期診斷、規(guī)范化治療是改變這種局面的重點(diǎn)和難點(diǎn)［2-3］。肺癌與肺部微生態(tài)的關(guān)系是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。早期人們認(rèn)為健康的肺應(yīng)該是無(wú)菌的，然而隨著高通量測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)肺部蘊(yùn)藏著豐富且彼此之間交流頻繁的微生物群落［4］。研究顯示，肺部特定的微生物或微生態(tài)特征在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用，并通過(guò)相關(guān)的分子生物機(jī)制影響肺癌患者的治療和預(yù)后［5］。關(guān)于肺部微生態(tài)對(duì)肺癌發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制及在肺癌診治過(guò)程中的臨床價(jià)值尚未完全明確，本文將就相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行闡述。

一、肺部微生態(tài)概念

肺部微生態(tài)是存在于肺部的特定微生物，在生態(tài)學(xué)范疇內(nèi)這一概念還包括這些微生物的遺傳信息和微生物間的交互［6］。隨著現(xiàn)代分子技術(shù)的進(jìn)步，“正常的肺部是無(wú)菌的”這一概念早已被否定，現(xiàn)有研究表明，無(wú)論是患有肺部疾病人群還是健康人群，其下呼吸道均存在細(xì)菌群落。既往研究表明健康個(gè)體肺部微生物主要來(lái)源為上呼吸道，下呼吸道以擬桿菌門微生物和厚壁桿菌門微生物為主，占優(yōu)勢(shì)的菌屬包括普雷沃菌屬、韋榮球菌屬和鏈球菌屬［7-8］。在病理狀態(tài)下，肺部疾病誘發(fā)的病理進(jìn)程改變了微生物的生長(zhǎng)條件，這種改變促進(jìn)優(yōu)勢(shì)微生物群落的轉(zhuǎn)化，從而使肺部微生態(tài)發(fā)生紊亂并進(jìn)一步誘發(fā)其他病理進(jìn)程，這種無(wú)節(jié)制的“惡性循環(huán)”是肺部疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素［8］。

二、肺癌患者的肺部微生態(tài)特征

1. 肺癌患者肺部微生態(tài)的優(yōu)勢(shì)菌屬

國(guó)內(nèi)外研究表明，肺癌患者具有與其他人群相區(qū)別的肺部微生態(tài)特征，這種肺部微生物群落的差異提示肺部微生物群落與肺癌的關(guān)聯(lián)。Xia等［9］采集了來(lái)自肺癌患者、原發(fā)性肺結(jié)核患者和社區(qū)獲得性肺炎患者的支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行高通量測(cè)序，結(jié)果顯示三者肺部微生物群落均以厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門、放線菌門和梭菌門為主，肺癌組患者與社區(qū)獲得性肺炎組患者的下呼吸道微生物在屬水平上存在較大差異，與社區(qū)獲得性肺炎組相比，肺癌組有包括奈瑟菌屬、巨單胞菌屬等在內(nèi)的22個(gè)菌屬富集。

2. 肺癌患者與非肺癌人群的菌屬差異

Liu等［10］從24例孤立性占位肺癌患者（癌變部位和對(duì)側(cè)非癌變部位的配對(duì)樣本）和18例接受支氣管鏡檢查的健康對(duì)照中收集受保護(hù)的支氣管刷樣本，并通過(guò)16S rRNA擴(kuò)增子測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照組肺部的微生物多樣性最高，而肺癌患者肺部的微生物多樣性偏低，尤其是在病變所在側(cè)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)鏈球菌屬微生物在肺癌患者下呼吸道富集，而健康人群下呼吸道占優(yōu)勢(shì)菌屬則為葡萄球菌屬。另一項(xiàng)以肺部占位性病變患者支氣管肺泡灌洗液為基礎(chǔ)的研究顯示：與良性腫瘤組相比，惡性腫瘤組中厚壁菌門微生物和螺旋體菌門微生物占優(yōu)勢(shì)［11］。盡管不同研究中的肺癌患者肺部微生態(tài)特征并不完全相同，但肺癌患者與非肺癌人群之間的肺部微生態(tài)特征差異是客觀存在的。

3. 肺癌患者肺部微生態(tài)與臨床特征的關(guān)聯(lián)

此外，微生物群落還與患者的吸煙狀況、病理類型、基因差異等有一定聯(lián)系。Greathouse等［12］

對(duì)143份肺癌病例和33份對(duì)照病例的肺組織進(jìn)行細(xì)菌基因測(cè)序，并用癌癥基因圖譜中的RNA序列進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示嗜酸菌屬微生物在吸煙者下呼吸道富集，并且在同時(shí)攜帶TP53突變的鱗狀細(xì)胞癌病例中更顯著，研究人員認(rèn)為可能是攜帶TP53突變的鱗狀細(xì)胞癌患者具有較差的上皮屏障功能，使得嗜酸菌屬更容易在肺上皮定植。Wong等［13］受此啟發(fā)，利用癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)不同年齡、性別亞組肺癌患者間肺部微生態(tài)存在差異，突出了在研究肺癌患者肺部微生態(tài)的特征中考慮性別、年齡等因素的重要性，后續(xù)又對(duì)微生態(tài)特征與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、基因組改變、患者生存率等臨床特征進(jìn)行了相關(guān)性分析，對(duì)肺癌的臨床診治及預(yù)后評(píng)估具有提示作用。

三、肺部微生態(tài)在肺癌中的作用機(jī)制

1. 微生物調(diào)節(jié)炎癥途徑

慢性炎癥會(huì)增加癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，大約25%的癌癥與炎癥相關(guān)［14］。微生物和細(xì)菌產(chǎn)物通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)在肺癌的進(jìn)展中起著作用。流行病學(xué)表明，肺結(jié)核病會(huì)增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15］。一項(xiàng)研究驗(yàn)證了肺結(jié)核合并肺癌患者血清中Toll樣受體2的高表達(dá)，結(jié)核分枝桿菌感染可能促進(jìn)Toll樣受體2上調(diào)誘導(dǎo)IL-6、IL-17、IL-22等炎癥因子，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力［16］。另外長(zhǎng)期暴露于結(jié)核抗原可能導(dǎo)致CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞受抑制，并最終造成T淋巴細(xì)胞耗竭，而T淋巴細(xì)胞耗竭是機(jī)體防御感染和惡性腫瘤能力下降的重要因素［17］。Jungnickel等［18］發(fā)現(xiàn)注射肺腫瘤細(xì)胞的小鼠先后暴露于香煙煙霧和副流感嗜血桿菌，暴露于副流感嗜血桿菌組的小鼠肺部轉(zhuǎn)移的結(jié)節(jié)較對(duì)照組增多、增大，進(jìn)一步研究顯示副流感嗜血桿菌通過(guò)Toll樣受體2/4上調(diào)IL-17C的表達(dá)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在腫瘤的聚集，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。此外，由微生物誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞可以通過(guò)活性氧和氮的產(chǎn)生來(lái)誘導(dǎo)DNA損傷和基因組不穩(wěn)定，同時(shí)誘導(dǎo)增殖和血管生成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展［19］。

2. 微生物影響免疫反應(yīng)

肺部微生物是人類免疫系統(tǒng)發(fā)展的重要組成部分，在肺微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作

用［20］。Tsay等［21］對(duì)收集的健康人、肺癌患者和肺部良性腫瘤患者的氣道毛刷樣品進(jìn)行16S rRNA測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)肺癌組患者下呼吸道富含在口腔中同樣富集的鏈球菌屬和韋榮球菌屬微生物，經(jīng)過(guò)體外細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證明口腔共生菌如鏈球菌屬、普雷沃菌屬和韋榮球菌屬微生物等促進(jìn)了肺泡上皮細(xì)胞中與肺癌進(jìn)展相關(guān)的絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）等信號(hào)通路上調(diào)，而ERK/MAPK和PI3K/蛋白激酶B（AKT）等相關(guān)炎癥信號(hào)通路與免疫逃逸相關(guān)。有趣的是，偶爾誤吸口腔共生菌鏈球菌屬微生物誘導(dǎo)的Th17反應(yīng)可以降低機(jī)體對(duì)口腔共生菌的易感性，從而達(dá)到預(yù)防因口腔共生菌導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生的效果［22］。γδT淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是宿主先天免疫的重要效應(yīng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞，在病原體入侵時(shí)發(fā)揮作用［23］。Jin等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌小鼠的肺部總細(xì)菌負(fù)荷增加而細(xì)菌多樣性減少，并與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明局部的細(xì)菌通過(guò)刺激IL-1β和IL-23生成，誘導(dǎo)Vγ6+ Vδ1+ γδT淋巴細(xì)胞的增殖和活化，產(chǎn)生IL-17和其他效應(yīng)分子從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖。這也解釋了對(duì)具有致癌突變的小鼠進(jìn)行無(wú)菌或抗生素處理可以使它們免受腫瘤侵害的現(xiàn)象。

3. 微生物代謝

微生物對(duì)宿主代謝的影響已經(jīng)在腸道微生物中得到了充分的體現(xiàn)。Loo等［25］的研究證明肥胖會(huì)誘發(fā)腸道微生物群的改變，轉(zhuǎn)移的代謝物和組分驅(qū)動(dòng)環(huán)氧酶2（COX2）途徑抑制抗腫瘤免疫，最終促進(jìn)肝癌進(jìn)展。肺部微生物也可能產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物，通過(guò)激發(fā)相關(guān)通路促進(jìn)肺癌進(jìn)展。Apopa等［26］發(fā)現(xiàn)肺腺癌組織中藍(lán)藻菌屬微生物豐度升高，由此釋放的微囊藍(lán)藻毒素使得Toll樣受體分子水平降低、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1水平升高，與肺癌發(fā)生的炎癥途徑相關(guān)。另一項(xiàng)稍早的研究證實(shí)，顆粒鏈球菌通過(guò)參與多胺類如腐胺與聚胺等的代謝途徑影響肺癌進(jìn)展，多胺類的降解還與細(xì)胞周期有關(guān)［27］。

綜上所述，肺部微生物組的穩(wěn)態(tài)失衡可能通過(guò)控制宿主的炎癥反應(yīng)和影響各種免疫途徑來(lái)促進(jìn)肺癌的發(fā)展，同時(shí)微生物的代謝產(chǎn)物也可能對(duì)肺癌進(jìn)展產(chǎn)生影響。

四、肺部微生態(tài)在肺癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值

1. 診斷價(jià)值

肺癌的早期診斷對(duì)預(yù)后至關(guān)重要，現(xiàn)有研究已經(jīng)證明肺癌組織與非癌組織微生物群存在差異，將此引入相關(guān)肺癌診斷模型是有益的臨床嘗試。Marshall等［28］對(duì)近400例吸煙者的氣道毛刷樣品進(jìn)行微生物組的分析，結(jié)合這部分吸煙者隨訪10年是否發(fā)生肺癌的結(jié)果，建立了具有較好效能的預(yù)測(cè)吸煙者肺癌發(fā)生的模型，這表明利用液體活檢技術(shù)對(duì)吸煙等有肺癌高危因素的人群進(jìn)行微生物組學(xué)相關(guān)的肺癌預(yù)測(cè)具有一定的價(jià)值。Lee等［11］前瞻性收集了28例因肺部具有占位性病變而進(jìn)行支氣管鏡檢查患者的支氣管肺泡灌洗液，最終20例患者確診為肺癌，而8例患者確診為肺部良性腫瘤，進(jìn)行以16S rRNA為基礎(chǔ)的二代測(cè)序后，發(fā)現(xiàn)兩者的肺部微生物群落構(gòu)成存在差異：與良性腫瘤患者相比，肺癌患者的下呼吸道中韋榮球菌屬、巨球型菌屬、奇異菌屬和月形單胞菌屬等4種菌屬的豐度增加。隨后該團(tuán)隊(duì)根據(jù)韋榮球菌屬和巨球型菌屬微生物在肺癌患者中富集的特點(diǎn)構(gòu)建了具有高分類潛力［受試者操作特征（ROC）曲線下面積0.888］的肺癌診斷模型，體現(xiàn)了韋榮球菌屬和巨球型菌屬微生物作為肺癌預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的意義。類似地，前文所述的Liu等［10］根據(jù)肺癌組內(nèi)鏈球菌屬微生物含量高于對(duì)照組這一發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建了以鏈球菌屬微生物為基礎(chǔ)的肺癌診斷模型（ROC曲線下面積0.693）。另有研究團(tuán)隊(duì)則初步進(jìn)行了肺癌與對(duì)照組的微生物組學(xué)相關(guān)的差異分類，這些模型的構(gòu)建或差異分類為臨床診斷肺癌提供了參考［12， 29］。

2. 預(yù)后預(yù)測(cè)

肺部微生物組還應(yīng)用于肺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)。Peters等［30］對(duì)Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌患者的癌組織和遠(yuǎn)處正常組織進(jìn)行16S rRNA基因測(cè)序，同時(shí)檢測(cè)了外周血的免疫基因表達(dá)并進(jìn)行了中位時(shí)間達(dá)到4.8年的隨訪，結(jié)果顯示：正常組織中擬桿菌目和梭狀芽孢桿菌目的富集以及癌組織中放線菌目和假單胞菌目的富集與預(yù)后不良相關(guān)，而正常組織中若伯克霍爾德菌目和奈瑟菌目占優(yōu)則提示預(yù)后較好。在對(duì)肺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)上，微生物組生物標(biāo)志物對(duì)短期（1年）預(yù)測(cè)的貢獻(xiàn)更大，而基因生物標(biāo)志物對(duì)長(zhǎng)期（2～5年）預(yù)測(cè)的貢獻(xiàn)更大。

3. 療效評(píng)估與提升

區(qū)別于傳統(tǒng)的化療、放療等抗腫瘤治療，免疫治療通過(guò)干預(yù)自身免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到對(duì)抗腫瘤的目的。隨著對(duì)微生物群落與免疫研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)微生物群落在宿主免疫系統(tǒng)的誘導(dǎo)、馴化和功能中扮演著重要角色［31］。微生物群落影響宿主細(xì)胞釋放特定細(xì)胞因子從而產(chǎn)生促炎或抗炎環(huán)境，免疫微環(huán)境的變化影響著免疫治療的療效［32］。作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）的抗程序性死亡蛋白-1及其配體是肺癌免疫治療的利器，但并不是所有患者都能得到較好的臨床獲益。在一項(xiàng)前瞻性研究中，研究者納入了69例單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采集患者糞便分析腸道微生物群落并進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示抗生素的使用與患者對(duì)ICB的反應(yīng)與存活率無(wú)關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)免疫治療療效佳的患者腸道微生物群落中考拉桿菌屬微生物占優(yōu)，而小桿菌屬微生物在腸道的富集則與免疫治療預(yù)后不良相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)為非小細(xì)胞肺癌的免疫治療提供了新的預(yù)后預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物［33］。Routy等［34］發(fā)現(xiàn)晚期非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、腎癌在免疫治療期間接受抗生素治療的患者總生存期和腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間較未接受抗生素治療患者均縮短，通過(guò)對(duì)患者糞便的宏基因組分析發(fā)現(xiàn)抗生素治療消耗了腸道中與免疫治療效果高度相關(guān)的嗜黏蛋白阿克曼菌和海氏腸球菌；在體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)向黑色素瘤小鼠腸道中移植了相應(yīng)的細(xì)菌，結(jié)果顯示細(xì)菌通過(guò)增加T淋巴細(xì)胞在小鼠腫瘤處的募集提高了免疫治療的療效。Nyein等［35］的回顧性研究也表明抗生素或化療藥物的使用破壞了腸道微生物群落，降低了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫治療效果。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)無(wú)菌處理的腫瘤轉(zhuǎn)移小鼠進(jìn)行糞便微生物群或雙歧桿菌移植后，腸道微生物群落通過(guò)影響環(huán)狀RNA表達(dá)以調(diào)節(jié)相應(yīng)微RNA的水平從而抑制小鼠癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移［36］。雖然先前研究多聚焦于腸道微生態(tài)與免疫治療，隨著肺部微生態(tài)研究的推進(jìn)，肺部微生態(tài)在免疫治療臨床價(jià)值也逐漸顯現(xiàn)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)抗生素或益生菌氣溶膠療法調(diào)節(jié)肺部微生物群落，抑制了黑色素瘤小鼠的腫瘤肺轉(zhuǎn)移，研究者發(fā)現(xiàn)這種肺部微生物群落調(diào)節(jié)方式使得小鼠肺部T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活化增強(qiáng)而調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞減少，前者是機(jī)體殺傷腫瘤的關(guān)鍵［37］。

綜上所述，肺部微生態(tài)為肺癌的早期診斷、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)提供了潛在的生物標(biāo)志物，挖掘肺部微生態(tài)與肺癌間的聯(lián)系對(duì)臨床診療大有裨益。

五、結(jié) 語(yǔ)

現(xiàn)有研究表明肺部微生態(tài)與肺癌存在密切聯(lián)系。肺部微生態(tài)的失調(diào)誘導(dǎo)局部免疫環(huán)境紊亂和DNA損傷，進(jìn)一步招募的炎癥細(xì)胞和聚集的炎癥因子激活下游炎癥信號(hào)分子通路，促進(jìn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展。但仍有很多問(wèn)題亟待解決，尋找潛在的微生物作為肺癌診斷、預(yù)后分析和療效評(píng)估的生物標(biāo)志物，并厘清特定微生物與肺癌之間聯(lián)系的生物分子機(jī)制是關(guān)鍵。肺部微生物組學(xué)研究還處于起步階段，迄今為止的大多數(shù)研究的規(guī)模較小，各研究間的同質(zhì)性較差，需要大型的、多中心的縱向研究來(lái)進(jìn)一步明確肺癌與肺部微生態(tài)之間的關(guān)聯(lián)，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，對(duì)肺癌與肺部微生態(tài)的研究可以開(kāi)辟肺癌診療的新道路。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Siegel R L， Miller K D， Fuchs H E， et al. Cancer statistics， 2022. CA A Cancer J Clinicians， 2022， 72（1）： 7-33.

［2］ Chen P， Liu Y， Wen Y， et al. Non-small cell lung cancer in China. Cancer Commun， 2022， 42（10）： 937-970.

［3］ Zeng H， Chen W， Zheng R， et al. Changing cancer survival in China during 2003-15： a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health， 2018， 6（5）： e555-e567.

［4］ ODwyer D N， Dickson R P， Moore B B. The lung microbiome， immunity， and the pathogenesis of chronic lung disease. J Immunol， 2016， 196（12）： 4839-4847.

［5］ Bou Zerdan M， Kassab J， Meouchy P， et al. The lung microbiota and lung cancer： a growing relationship. Cancers （Basel）， 2022， 14（19）：4813.

［6］ Zhao Y， Liu Y， Li S， et al. Role of lung and gut microbiota on lung cancer pathogenesis. J Cancer Res Clin Oncol， 2021， 147（8）： 2177-2186.

［7］ Huang J， Huang J. Microbial biomarkers for lung cancer： current understandings and limitations. J Clin Med， 2022， 11（24）： 7298.

［8］ Dickson R P， Erb-Downward J R， Martinez F J， et al. The microbiome and the respiratory tract. Annu Rev Physiol， 2016， 78： 481-504.

［9］ Xia X， Chen J， Cheng Y， et al. Comparative analysis of the lung microbiota in patients with respiratory infections， tuberculosis， and lung cancer： a preliminary study. Front Cell Infect Microbiol， 2022， 12： 1024867.

［10］ Liu H X， Tao L L， Zhang J， et al. Difference of lower airway microbiome in bilateral protected specimen brush between lung cancer patients with unilateral lobar masses and control subjects. Int J Cancer， 2018， 142（4）： 769-778.

［11］ Lee S H， Sung J Y， Yong D， et al. Characterization of microbiome in bronchoalveolar lavage fluid of patients with lung cancer comparing with benign mass like lesions. Lung Cancer， 2016， 102： 89-95.

［12］ Greathouse K L， White J R， Vargas A J， et al. Interaction between the microbiome and TP53 in human lung cancer. Genome Biol， 2018， 19（1）： 123.

［13］ Wong L M， Shende N， Li W T， et al. Comparative analysis of age- and gender-associated microbiome in lung adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma. Cancers， 2020， 12（6）： 1447.

［14］ Yang S， Huang Y， Zhao Q. Epigenetic alterations and inflammation as emerging use for the advancement of treatment in non-small cell lung cancer. Front Immunol， 2022， 13： 878740.

［15］ Ho J C M， Leung C C. Management of co-existent tuberculosis and lung cancer. Lung Cancer， 2018， 122： 83-87.

［16］ Zhang M， Zhou Y， Zhang Y， et al. High Expression of TLR2 in the serum of patients with tuberculosis and lung cancer， and can promote the progression of lung cancer. Math Biosci Eng， 2020， 17（3）： 1959-1972.

［17］ Khan N， Vidyarthi A， Amir M， et al. T-cell exhaustion in tuberculosis： pitfalls and prospects. Crit Rev Microbiol， 2017， 43（2）： 133-141.

［18］ Jungnickel C， Schmidt L H， Bittigkoffer L， et al. IL-17C mediates the recruitment of tumor-associated neutrophils and lung tumor growth. Oncogene， 2017， 36（29）： 4182-4190.

［19］ Maddi A， Sabharwal A， Violante T， et al. The microbiome and lung cancer. J Thorac Dis， 2019， 11（1）： 280-291.

［20］ Ramírez-Labrada A G， Isla D， Artal A， et al. The influence of lung microbiota on lung carcinogenesis， immunity， and immunotherapy. Trends Cancer， 2020， 6（2）： 86-97.

［21］ Tsay J C J， Wu B G， Sulaiman I， et al. Lower airway dysbiosis affects lung cancer progression. Cancer Discov， 2021， 11（2）： 293-307.

［22］ Wu B G， Sulaiman I， Tsay J C J， et al. Episodic aspiration with oral commensals induces a MyD88-dependent， pulmonary T-helper cell type 17 response that mitigates susceptibility to Streptococcus pneumoniae. Am J Respir Crit Care Med， 2021， 203（9）： 1099-1111.

［23］ Ivanov I I， Tuganbaev T， Skelly A N， et al. T cell responses to the microbiota. Annu Rev Immunol， 2022， 40： 559-587.

［24］ Jin C， Lagoudas G K， Zhao C， et al. Commensal microbiota promote lung cancer development via γδ T cells. Cell， 2019， 176（5）： 998-1013.e16.

［25］ Loo T M， Kamachi F， Watanabe Y， et al. Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity. Cancer Discov， 2017， 7（5）： 522-538.

［26］ Apopa P L， Alley L， Penney R B， et al. PARP1 is up-regulated in non-small cell lung cancer tissues in the presence of the cyanobacterial toxin microcystin. Front Microbiol， 2018， 9： 1757.

［27］ Damiani E， Wallace H M. Polyamines and cancer. Methods Mol Biol， 2018， 1694： 469-488.

［28］ Marshall E A， Filho F S L， Sin D D， et al. Distinct bronchial microbiome precedes clinical diagnosis of lung cancer. Mol Cancer， 2022， 21（1）： 1-6.

［29］ Yu G， Gail M H， Consonni D， et al. Characterizing human lung tissue microbiota and its relationship to epidemiological and clinical features. Genome Biol， 2016， 17（1）： 163.

［30］ Peters B A， Pass H I， Burk R D， et al. The lung microbiome， peripheral gene expression， and recurrence-free survival after resection of stage II non-small cell lung cancer. Genome Med， 2022， 14（1）： 121.

［31］ Belkaid Y， Harrison O J. Homeostatic immunity and the microbiota. Immunity， 2017， 46（4）： 562-576.

［32］ Inamura K. Roles of microbiota in response to cancer immunotherapy. Semin Cancer Biol， 2020， 65： 164-175.

［33］ Zhang F， Ferrero M， Dong N， et al. Analysis of the gut microbiota： an emerging source of biomarkers for immune checkpoint blockade therapy in non-small cell lung cancer. Cancers， 2021， 13（11）： 2514.

［34］ Routy B， Le Chatelier E， Derosa L， et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science， 2018， 359（6371）： 91-97.

［35］ Nyein AF， Bari S， Hogue S， et al. Effect of prior antibiotic or chemotherapy treatment on immunotherapy response in non-small cell lung cancer. BMC Cancer， 2022， 22（1）：101.

［36］ Zhu Z， Huang J， Li X， et al. Gut microbiota regulate tumor metastasis via circRNA/miRNA networks. Gut Microbes， 2020， 12（1）： 1788891.

［37］ Le Noci V， Guglielmetti S， Arioli S， et al. Modulation of pulmonary microbiota by antibiotic or probiotic aerosol therapy： a strategy to promote immunosurveillance against lung metastases. Cell Rep， 2018， 24（13）： 3528-3538.

（收稿日期：2023-06-07）

（本文編輯：林燕薇）