Bcl-2抑制劑維奈克拉在B細(xì)胞淋巴瘤中的治療進(jìn)展

潘玉,陳偉偉,劉南

(菏澤市立醫(yī)院血液內(nèi)科,山東 菏澤 274000)

惡性腫瘤被看作是一系列基因變化的結(jié)果,在此過程中,正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞,其中細(xì)胞凋亡下調(diào)或者抵抗在腫瘤發(fā)生過程中起著重要作用。惡性腫瘤細(xì)胞可以通過3種途徑來下調(diào)或者是抵抗細(xì)胞凋亡:破壞B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)家族蛋平衡、半胱天冬酶功能減弱、死亡受體信號(hào)受損。其中破壞Bcl-2家族蛋白平衡是主要機(jī)制之一。BCL-2基因是通過參與t(14;18)染色體易位來鑒定出來的,而這種染色體易位在非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤中比較常見,所以Bcl-2 蛋白的異常表達(dá)是 B 細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制。Bcl-2蛋白在大部分濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、部分套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)以及慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)中均有過表達(dá)現(xiàn)象,因此可作為B 細(xì)胞淋巴腫瘤治療的靶點(diǎn)[1]。維奈克拉(Venetoclax)是美國(guó)艾伯維公司和瑞士羅氏公司聯(lián)合開發(fā)的一款“first-in-class”選擇性Bcl-2抑制劑,最常見的不良反應(yīng)(≥20%)為中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心、貧血、上呼吸道感染、血小板減少和疲乏等。2016年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了Bcl-2抑制劑維奈克拉用于治療del(17p)的復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病,并于 2020 年 1 月在我國(guó)申請(qǐng)上市[2]。有研究發(fā)現(xiàn),在B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤中,Bcl-2水平升高可由多種機(jī)制驅(qū)動(dòng),如染色體易位、基因擴(kuò)增和參與編碼Bcl-2 RNA降解的微小核糖核酸基因的下調(diào)或刪除[3-8]。部分淋巴瘤還可能通過基因缺失或抑制PTEN的miR-1792的擴(kuò)增,使Bcl-2蛋白轉(zhuǎn)錄失控來逃避細(xì)胞凋亡[7]。本文就目前Bcl-2抑制劑維奈克拉在B細(xì)胞淋巴腫瘤中的治療進(jìn)展作一綜述。

1 維奈克拉在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一種常見的惡性淋巴瘤,侵襲性強(qiáng),惡性程度高,病程進(jìn)展迅速,易復(fù)發(fā),預(yù)后差。如果不給予積極治療,生存期不足一年。目前DLBCL的治療主要是標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP方案,但是60%的標(biāo)危組DLBCL患者應(yīng)用R-CHOP方案治療后整體完全緩解率(CR)為60%左右,仍有 30%～35%的高危組DLBCL患者表達(dá)MYC蛋白(MYC癌基因,是一種轉(zhuǎn)錄因子),20%～35%同時(shí)表達(dá)Bcl-2蛋白,稱作雙表達(dá)淋巴瘤。對(duì)于此類的雙表達(dá)DLBCL,標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案療效總體較差,5年無進(jìn)展生存期(PFS)率和總生存期(OS)率分別為32%和36%。CAVALLI是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰb/Ⅱ期研究,旨在評(píng)估維奈克拉聯(lián)合R-CHOP方案在NHL患者(Ⅰb期研究階段)和DLBCL患者(Ⅱ期研究階段)中的療效。經(jīng)過隨訪,研究者發(fā)現(xiàn)維奈克拉聯(lián)合R-CHOP方案在總體人群、Bcl-2陽性人群、Bcl-2陰性人群、雙表達(dá)淋巴瘤人群中的2年P(guān)FS率及2年OS率均高于對(duì)照組。同時(shí)與R-CHOP方案相比,維奈克拉聯(lián)合R-CHOP方案改善了療效,且研究發(fā)現(xiàn)Ven+R-CHOP治療DLBCL患者的RDI(相對(duì)藥物劑量)確定為800 mg(第1周期第4～10天,第2～8周期第1～10天),且該聯(lián)合方案在Bcl-2陽性DLBCL人群中的療效值得進(jìn)一步研究探索[9]。

2 維奈克拉在套細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用

套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)是一種高度異質(zhì)性、不可治愈的淋巴瘤類型,其一線治療主要是以含大劑量阿糖胞苷的誘導(dǎo)治療橋接自體造血干細(xì)胞移植,后進(jìn)行利妥昔單抗維持治療。但MCL整體預(yù)后較差,復(fù)發(fā)難治是MCL治療中的一道難題[10-13]。研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)Bcl-2依賴性生存途徑的微環(huán)境也已被確定為MCL發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵功能依賴因素和潛在治療靶點(diǎn)[1],且維奈克拉具有單藥抗MCL作用[14]。近期,在復(fù)發(fā)MCL中進(jìn)行伊布替尼聯(lián)合維奈克拉對(duì)BTK(布魯頓酪氨酸激酶)和Bcl-2信號(hào)通路雙重靶向治療顯示出較好的療效[15-17]。一項(xiàng)名為OAsls的研究將MCL患者在復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)候入組(分別為隊(duì)列A和B),或者在剛被診斷時(shí)入組(隊(duì)列C)。隊(duì)列A使用固定劑量伊布替尼(560 mg·d-1)加奧濱尤妥珠單抗(1 g,iv);隊(duì)列B使用固定劑量伊布替尼(560 mg·d-1)和奧濱尤妥珠單抗(1 g,iv)聯(lián)合不同劑量維奈克拉(400、600、800 mg·d-1);隊(duì)列C使用固定劑量伊布替尼(560 mg·d-1)、奧濱尤妥珠單抗(1 g,iv)和維奈克拉(400 mg·d-1,根據(jù)隊(duì)列B確定),隊(duì)列C維奈克拉劑量存在爬坡期。安全性方面,所有隊(duì)列均未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT),所有隊(duì)列中最常見的3級(jí)或4級(jí)不良事件(AEs)?？傮w來說,該三聯(lián)方案的耐受性好,安全性高。療效方面,隊(duì)列A、B、C患者1年的PFS及OS分別為89%和89%、74.5%和87.5%、100%和93.3%。且免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGHV)突變狀態(tài)似乎與是否獲得微小殘留(MRD)陰性無關(guān),與AIM試驗(yàn)(伊布替尼聯(lián)合維奈克拉)相比,該方案有著更高的緩解率和MRD清除率,且TP53突變或母細(xì)胞型MCL的高?；颊咭搏@得了深度緩解,為三聯(lián)方案在MCL治療中的應(yīng)用提供了可靠依據(jù)。但OAsls研究納入患者數(shù)目較少,隨訪時(shí)間短,需要進(jìn)一步的臨床研究以更好地探索該三聯(lián)方案在MCL中的療效和安全性[18-22]。

3 維奈克拉在濾泡細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用

濾泡細(xì)胞淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中常見的類型之一,CD20單抗聯(lián)合化療是濾泡淋巴瘤的代表性治療方案。與單純化療相比,CD20單抗聯(lián)合化療提高了緩解率(CR)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。然而,多數(shù)患者反復(fù)復(fù)發(fā),對(duì)治療的耐藥性逐漸增加[23-24]。使用靶向藥物,如Bcl-2抑制劑,可作為化學(xué)增敏劑,增強(qiáng)抗腫瘤治療的療效。CONTRALTO研究評(píng)估了復(fù)發(fā)/難治性FL中使用Bcl-2抑制劑維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗(R)、維奈克拉聯(lián)合苯達(dá)莫司汀(B)和R,對(duì)比單獨(dú)使用B+R(BR)的安全性和有效性。該研究納入163例患者,其中52例采用維奈克拉+R無化療方案(A組)、51例采用維奈克拉+BR方案(B組)、51例采用BR方案(C組)。在安全性方面,包含維奈克拉治療的治療組中最主要的3/4級(jí)毒性反應(yīng)是的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少,維奈克拉+BR組中發(fā)生率最高。療效方面,3組主要緩解評(píng)估(PRA)時(shí)總緩解率(ORR)分別為35%、84%和84%。相較于B組、C組,維奈克拉+R組的ORR率較低,這可能與該組有大量處于疾病晚期階段、既往接受多線治療或?qū)χ委煵幻舾械幕颊哂嘘P(guān)。然而,該組中非難治性的患者有較高的治療反應(yīng)率和微小殘留疾病(MRD)陰性率。因而,對(duì)于該類患者,特別是不能耐受化療的早期或虛弱人群,維奈克拉+R作為無化療方案的潛力也值得進(jìn)一步探索。B組和C組顯示相似的完全代謝緩解(CMR)/完全緩解(CR)率和反應(yīng)持久性,但維奈克拉+BR治療的毒性比單用BR高。由于血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng),維奈克拉+BR組患者退出治療或接受劑量調(diào)整的比例也高于BR組。在維奈克拉+BR組中,只有27%的患者達(dá)到了90%以上的維奈克拉劑量強(qiáng)度,表明在固定劑量和時(shí)間下,該方案的耐受性有限?？傊?該研究表明了FL患者在免疫化療方案或單抗聯(lián)合維奈克拉的臨床效果。未來,如何進(jìn)一步優(yōu)化藥物劑量和療程,以維持BR劑量強(qiáng)度并提高維奈克拉+BR聯(lián)合治療的療效和耐受性值得進(jìn)一步研究[25-28]。

4 維奈克拉在慢性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) 是以 B 細(xì)胞在血液、淋巴結(jié)和骨髓中逐漸積累為特點(diǎn)的惡性腫瘤,在老年群體中高發(fā),但也可發(fā)生在年輕人中[29]。 在一項(xiàng)維奈克拉單藥治療復(fù)發(fā)/難治性 CLL患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn),共入組116例,其中“3+3”劑量遞增56例,擴(kuò)展60例。所有中位年齡為66歲,中位接受3線治療,89%患者伴有不良預(yù)后因素,包括17號(hào)染色體短臂缺失(17p-)、氟達(dá)拉濱耐藥、淋巴結(jié)腫大、IGHV 未突變等,中位隨訪17個(gè)月,總緩解率(ORR)達(dá)到79%,完全緩解率(CRR)達(dá)到20%,并且5% 患者微小殘留病變(MRD)轉(zhuǎn)為陰性,中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS)為25個(gè)月;但是在伴17p-患者中ORR高達(dá)71%,CRR為16%,與無 17p-的患者療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這主要由于維奈克拉的抗腫瘤作用不依賴p53途徑,而是直接調(diào)控內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑。在氟達(dá)拉濱耐藥、淋巴結(jié)腫大及IGHV 未突變的患者中,CR率與無這些不良預(yù)后因素的患者同樣無顯著性差異,可見維奈克拉可以克服CLL的這些重要不良預(yù)后因素。在“3+3”設(shè)計(jì)的劑量遞增階段,18%(10/56)的患者發(fā)生腫瘤溶解綜合征,在擴(kuò)展隊(duì)列中僅1例患者具有腫瘤溶解綜合征的實(shí)驗(yàn)室檢查的相關(guān)證據(jù),而所有患者均無臨床表現(xiàn)。在維奈克拉聯(lián)合用藥方面,一項(xiàng)名為MURANO的Ⅲ期試驗(yàn)中維奈克拉與利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治CLL,所有患者2年P(guān)FS為84.9%,ORR為93.3%,骨髓MRD 陰性率達(dá) 27.3%。正是基于此試驗(yàn),2018 年 6 月美國(guó) FDA 批準(zhǔn)維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗可用于治療所有復(fù)發(fā)難治性 CLL 患者。Ⅱ期 CLARITY試驗(yàn)則聯(lián)合伊布替尼治療復(fù)發(fā)難治性CLL,中位治療12 個(gè)月后,89%患者有效,其中51%達(dá)到CR,36%患者M(jìn)RD陰性(骨髓及外周血中腫瘤細(xì)胞均<10-4);治療14個(gè)月時(shí) 53%患者實(shí)現(xiàn) MRD陰性[30]。有研究中心[31]開展一項(xiàng)Ⅱ期維奈克拉聯(lián)合伊布替尼治療初治高危 CLL 患者的臨床試驗(yàn):共入組 80 例患者(染色體 17p-;TP53 突變;染色體 11q-;未突變型 IGHV 或年齡在 65 歲以上。所有患者至少具有上述特點(diǎn)之一)。前3個(gè)療程以伊布替尼單藥治療,從第4個(gè)療程開始添加維奈克拉聯(lián)合治療。對(duì)于≥65歲的患者,12個(gè)療程后,CRR達(dá)94%,MRD陰性率為 76%。所有患者,18個(gè)療程后,96%患者獲得CR,69%患者M(jìn)RD陰性。此臨床試驗(yàn)提示我們:維奈克拉聯(lián)合伊布替尼為老年人和高危的初治患者帶來很好的效果,而且全部為口服藥物,更方便患者院外用藥,縮短住院時(shí)長(zhǎng)。維奈克拉聯(lián)合奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)的Ⅰb期臨床試驗(yàn),共入組32例初治患者和46例復(fù)發(fā)難治性CLL患者。其中55%復(fù)發(fā)難治性患者和17% 初治患者伴有17p-和(或)TP53突變,7%復(fù)發(fā)難治性患者及57%的初治患者為IGHV未突變型,對(duì)于復(fù)發(fā)難治性和初治患者,ORR分別為95% 和100%,CRR分別為37%和78%。在obinutuzumab治療結(jié)束后12個(gè)月,外周血MRD陰性率分別為63%和78%。2年P(guān)FS分別為85.4%和90.6%。所有患者均無腫瘤溶解綜合征癥狀的出現(xiàn)。維奈克拉聯(lián)合obinutuzumab在初治CLL患者同樣取得較好的效果。Ⅲ期CLL14試驗(yàn)開展了維奈克拉聯(lián)合obinutuzumab治療初治且有并發(fā)癥的CLL患者[32],中位隨訪 28.1個(gè)月,24個(gè)月 PFS 為88.2%,ORR為 84.7%,CRR為 49.5%,均遠(yuǎn)高于美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的一線方案瘤可燃聯(lián)合obinutuzumab 組患者,并且在 17p-及 IGHV 未突變患者中 PFS 也明顯獲益。療效提升同時(shí)并沒有不良反應(yīng)的增加。維奈克拉對(duì)于復(fù)發(fā)難治和初治的 CLL患者均有良好的療效、安全性可控,而且可以克服17p-和 IGHV 未突變型等高危因素,進(jìn)一步提升了 CLL患者的生存狀況[33-38]。

5 維奈克拉在復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者中的應(yīng)用

另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期正在進(jìn)行的、非隨機(jī)、多中心試驗(yàn)研究,證實(shí)了維奈克拉聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗(daratumumab)和地塞米松+/-硼替佐米方案用于復(fù)發(fā)/難治MM具有較好的安全性和療效。研究的中位時(shí)間為3.6個(gè)月,值得注意的是,伴有t(11;14)患者在接受維奈克拉治療的客觀緩解率(ORR)高達(dá)92%,維奈克拉聯(lián)合地塞米松和硼替佐米方案治療組患者ORR為88%[39]。

6 總結(jié)和展望

維奈克拉作為高選擇性Bcl-2抑制劑中第一個(gè)獲批用于臨床實(shí)踐的藥物,其相關(guān)的臨床應(yīng)用提供了關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn),不管是單用還是聯(lián)合使用,都能夠取得相當(dāng)可觀的療效。維奈克拉殺傷易感細(xì)胞起效迅速、療效持久,由于直接靶向腫瘤細(xì)胞凋亡蛋白,可以高效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,增添了用藥無限潛力和可能性。因此,維奈克拉是否能成為下一個(gè)血液腫瘤領(lǐng)域,尤其是B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域中“萬金油”一樣的存在?讓我們拭目以待!