伴微乳頭狀結(jié)構(gòu)肺腺癌的預(yù)后與外科治療進(jìn)展

徐糧東 王高祥 陶善明 孫效輝 李田 王君 徐美青 解明然

肺癌是全世界范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤,其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)也呈逐年上升趨勢(shì),其中原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌約占80%～85%[1-2]。腺癌是最常見的非小細(xì)胞肺癌病理類型,其發(fā)病率占所有肺癌的50%以上[3]。多數(shù)肺癌患者在初次診斷時(shí)即為晚期,可手術(shù)的肺癌患者僅占30%左右[4]。盡管近年來手術(shù)、化療、放療、免疫治療和靶向治療均有了較大的發(fā)展,但肺癌患者的整體5年生存率仍相對(duì)較差,嚴(yán)重危害人類健康[5]。

2011年,國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)提出由五種組織學(xué)亞型組成的肺腺癌分類,包括腺泡樣、乳頭樣、微乳頭樣、貼壁樣、實(shí)體樣或以這些形式混合存在[6]。近年來越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道[7-8],存在微乳頭成分(micropapillary pattern,MPP)的肺腺癌患者預(yù)后相對(duì)較差,微乳頭成分含量是肺腺癌患者的不良預(yù)后因素。本文將從伴微乳頭結(jié)構(gòu)肺腺癌、肺腺癌微乳頭結(jié)構(gòu)的預(yù)后價(jià)值及手術(shù)治療在伴微乳頭肺腺癌患者中的效用等方面進(jìn)行闡述。

一、伴微乳頭結(jié)構(gòu)肺腺癌的病理特征及臨床特點(diǎn)

Silver和Askin于1997年首次提出肺腺癌中存在微乳頭結(jié)構(gòu),并描述了“真肺乳頭狀癌”的特異性組織形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。MPP在乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等多種浸潤(rùn)性腺癌中均有發(fā)現(xiàn)[9-10]。肺腺癌的微乳頭狀結(jié)構(gòu)包括多種外觀,從缺乏纖維血管核心、以乳頭狀簇、小花和肺泡內(nèi)簇狀排列的經(jīng)典形式到具有纖細(xì)的花邊狀小細(xì)胞堆疊的絲狀和間質(zhì)簇狀浸潤(rùn)的基間質(zhì)形態(tài)。微乳頭結(jié)構(gòu)可以在肺泡表面上折疊,在肺泡內(nèi)漂浮,有時(shí)滲透基質(zhì)。微乳頭成分的診斷應(yīng)小心在大體標(biāo)本中進(jìn)行,因?yàn)榧?xì)胞可以以人為的微乳頭形式解散。在臨床表現(xiàn)方面,伴微乳頭肺腺癌患者與其他類型肺癌患者無明顯差別,可出現(xiàn)咳嗽、胸悶胸痛、消瘦等癥狀,進(jìn)展期患者可出現(xiàn)肺門、縱隔及鎖骨上淋巴結(jié)腫大的體征。

當(dāng)前分類的浸潤(rùn)性肺腺癌的癌前病變包括非典型腺瘤樣增生、原位腺癌和微浸潤(rùn)腺癌。浸潤(rùn)性腺癌根據(jù)其主要組織學(xué)類型分為乳頭狀型、微乳頭狀型、貼壁型、腺泡型和實(shí)體型及變體(包括浸潤(rùn)性粘液性、混合性非粘液性和粘液性、膠體、胎兒和腸道腺癌)。浸潤(rùn)性肺腺癌首次根據(jù)浸潤(rùn)性成分的大小而不是總腫瘤大小進(jìn)行細(xì)分。MIA是針對(duì)浸潤(rùn)范圍不超過5mm的腫瘤引入的。根據(jù)新分類的建議,浸潤(rùn)性肺腺癌的五種主要生長(zhǎng)模式(貼壁、腺泡、乳頭狀、微乳頭狀和實(shí)性)應(yīng)以5%的增量記錄,比例最高的模式?jīng)Q定主要亞型。臨床研究中,微乳頭成分定義的界定主要以5%含量來劃分。

二、肺腺癌微乳頭結(jié)構(gòu)的預(yù)后價(jià)值

肺癌患者的生存與預(yù)后與許多臨床和病理因素有關(guān)。微乳頭浸潤(rùn)性腺肺癌亞型與性別、吸煙史和更高的TNM階段有關(guān)。MPP的存在與肺腺癌患者早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Zombori等研究發(fā)現(xiàn)[11],腺泡型肺腺癌患者預(yù)后相對(duì)較好,而實(shí)體型和微乳頭結(jié)構(gòu)為主的肺腺癌更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,整體預(yù)后相對(duì)較差。羅繼壯等分析了928例IB期浸潤(rùn)性肺腺癌患者預(yù)后情況,以實(shí)體型和微乳頭結(jié)構(gòu)為主型的肺腺癌是在所有浸潤(rùn)性肺腺癌亞型中預(yù)后最差的,而貼壁型為主的浸潤(rùn)性肺腺癌預(yù)后是最好的[12]。

文獻(xiàn)報(bào)道,肺腺癌的微乳頭成分與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓、內(nèi)臟胸膜侵襲和氣道內(nèi)擴(kuò)散密切相關(guān)[13-14]。MPP與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)可能也是導(dǎo)致早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后局部轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其相對(duì)預(yù)后情況又取決于微乳頭成分百分比,這對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤的生物學(xué)行為具有很高的價(jià)值。董宇杰等回顧性分析了299例浸潤(rùn)性肺腺癌的臨床病理及預(yù)后資料[15],將病例分為MPP陽性(MPP≥5%)和陰性組(MPP<5%),微乳頭陽性組發(fā)生脈管癌栓、胸膜侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較陰性組更高,且微乳頭的含量越高,發(fā)生幾率越大。微乳頭陽性組和陰性組在臨床早期(I+Ⅱ期),PFS分別為18個(gè)月和37個(gè)月,臨床中期(Ⅲa 期)分別為8.3個(gè)月和13.6個(gè)月,微乳頭結(jié)構(gòu)陽性組預(yù)后差;而臨床晚期患者(Ⅲb+Ⅳ期),PFS為7.7個(gè)月和11.3個(gè)月,生存無差異。杜林等[16]研究發(fā)現(xiàn)微乳頭成分可以影響肺腺癌N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,微乳頭成分超過27.5%即有可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,大于30%即有可能出現(xiàn)多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在肺內(nèi)和肺外N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律中,只有微乳頭成分單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說明微乳頭成分高更容易發(fā)生腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

一項(xiàng)由上海市肺科醫(yī)院牽頭的多中心前瞻性研究比較2cm以內(nèi)肺腺癌患者手術(shù)方式的資料顯示[17],術(shù)中冰凍診斷微乳頭和實(shí)性成分陽性(≥5%)的肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于沒有微乳頭和實(shí)性成分(<5%)的患者。腫瘤沿氣腔播散是一種新的腫瘤侵襲模式,也被認(rèn)為是早期肺癌術(shù)后患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。這項(xiàng)研究還指出,微乳頭和實(shí)性成分陽性的患者有相對(duì)較高的腫瘤沿氣腔播散率。這些結(jié)果表明術(shù)中冰凍識(shí)別MPP可區(qū)分腫瘤浸潤(rùn)程度,為指導(dǎo)手術(shù)切除范圍提供重要依據(jù)。文獻(xiàn)報(bào)道[18],微乳頭成分<5%的早期肺癌,行肺段切除術(shù)即可。而超過5%微乳頭成分的肺腺癌患者則應(yīng)行肺葉切除術(shù)。探討微乳頭成分百分比在預(yù)測(cè)早期肺腺癌的特定手術(shù)特異性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后中的價(jià)值,有助于選擇最佳手術(shù)方式,為臨床選擇合理的診療策略提供借鑒和幫助。

三、手術(shù)治療在伴微乳頭肺腺癌患者中的效用

對(duì)于可切除非小細(xì)胞肺癌,仍然是以肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)為主的綜合治療。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展,國(guó)內(nèi)外采用低劑量螺旋CT進(jìn)行健康體檢和肺癌篩查越來越多,≤2 cm的早期周圍型肺癌被臨床更多的診斷出來[19]。目前胸科醫(yī)生面臨的新挑戰(zhàn)是如何在不影響手術(shù)效果的前提下將手術(shù)創(chuàng)傷降至最低,亞肺葉切除獲得了廣泛臨床的關(guān)注和應(yīng)用。越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)于早期肺癌,亞肺葉切除可達(dá)到與肺葉切除相似的治療效果[20]。姚杰等[21]研究發(fā)現(xiàn)微乳頭成分對(duì)亞厘米肺腺癌患者的預(yù)后具有重要意義。對(duì)于無MPP成分的亞厘米肺腺癌患者,楔形切除、解剖性肺切除(肺段切除和肺葉切除)的預(yù)后無明顯差異。而對(duì)于有MPP成分的亞厘米肺腺癌患者,接受肺葉切除或肺段切除的患者預(yù)后明顯優(yōu)于接受楔形切除的患者。該研究認(rèn)為在MPP≥5%的亞厘米肺腺癌患者中,楔形切除的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于解剖性肺切除(肺段切除和肺葉切除)。孫偉彥等[22]分析了2012年1月至2015年12月間來自7個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的1160例接受手術(shù)治療的≤2cm浸潤(rùn)性肺腺癌患者的臨床病理資料發(fā)現(xiàn),微乳頭和實(shí)性成分之和>5%是N2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。而局限性縱隔淋巴結(jié)清掃是微乳頭和實(shí)性成分之和>5%的患者預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)后因素,但與微乳頭和實(shí)性成分之和≤5%的患者預(yù)后不相關(guān)。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的患者無復(fù)發(fā)生存期和總生存期均優(yōu)于局限性淋巴結(jié)清掃,但亞組分析顯示,在微乳頭和實(shí)性成分之和≤5%的患者中,局限性淋巴結(jié)清掃和系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的預(yù)后相似。因此,微乳頭成分與肺腺癌患者術(shù)后預(yù)后評(píng)估密切相關(guān),也是術(shù)中指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃范圍的重要因素之一。另外,Zhang等[23]回顧性分析了組織學(xué)亞型與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系發(fā)現(xiàn),微乳頭狀特征的存在與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。一年后,有微乳頭狀特征的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞概率為13.1%,無微乳頭狀特征的患者為8.3%。該研究表明,肺腺癌不同組織學(xué)亞型的特征不同,除了對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響外,也增加了圍手術(shù)期不良反應(yīng)。

在術(shù)中診斷方面,缺乏有效的方法來診斷術(shù)中是否存在微乳頭成分。術(shù)中冰凍切片是主要的診斷方法,據(jù)報(bào)道其對(duì)微乳頭的敏感性較差。Yi-Chen Yeh等[24]對(duì)361例手術(shù)切除的Ⅰ期腫瘤大小≤3 cm的肺腺癌的冰凍切片和常規(guī)切片進(jìn)行了檢查,研究發(fā)現(xiàn)冰凍切片可以提供有關(guān)微乳頭組織學(xué)亞型存在的信息,但冰凍切片對(duì)微乳頭亞型和實(shí)性型具有高特異性(分別為 94%和96%),但敏感性較低(分別為37%和69%)。具有高特異性但低敏感性。在手術(shù)過程中獲得準(zhǔn)確的組織學(xué)亞型,有助于外科醫(yī)生決定手術(shù)切除的范圍?，F(xiàn)階段對(duì)冰凍切片識(shí)別早期肺腺癌的準(zhǔn)確性仍有爭(zhēng)議。Trejo等[25]審閱了112例手術(shù)切除的Ⅰ期肺腺癌的連續(xù)病例,腺泡型和實(shí)性型最有可能被正確識(shí)別為主要組織學(xué)亞型,而微乳頭亞型僅在11%～55%的病例中被識(shí)別。但目前由于受術(shù)中冰凍病理?xiàng)l件的限制,很多醫(yī)學(xué)中心不能完全依照術(shù)中病理很好判斷其微乳頭成分。影像學(xué)資料與微乳頭成分之間的關(guān)系尚需進(jìn)一步印證來指導(dǎo)臨床決策。

腫瘤切除后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致治療失敗的主要原因,術(shù)中評(píng)估微乳頭亞型中的作用在手術(shù)決策中變得極其重要。除手術(shù)外,放化療是肺癌輔助治療中不可或缺的一部分。Qian Fangfei等[26]評(píng)估各種肺癌組織學(xué)類型在131名接受手術(shù)治療的IB期肺腺癌患者接受輔助化療后預(yù)后意義,結(jié)果顯示實(shí)性或微乳頭型與較差的生存相關(guān),輔助化療有助于實(shí)性或微乳頭亞型組的生存獲益,其特異性死亡累積發(fā)生率和復(fù)發(fā)率均降低。Zeng等[27]探討病理分期為ⅢA-N2的患者接受肺葉切除術(shù)后輔助放化療中微乳頭亞型的意義時(shí)發(fā)現(xiàn),與微乳頭非優(yōu)勢(shì)亞型組和微乳頭亞型陰性組相比,微乳頭優(yōu)勢(shì)亞型組的中位無病生存期和總生存期最短,這說明ⅢA-N2期肺腺癌的微乳頭形態(tài)與較差的預(yù)后相關(guān)。及時(shí)準(zhǔn)確診斷出微乳頭組織學(xué)亞型,能及時(shí)指導(dǎo)外科精準(zhǔn)治療,提高術(shù)后輔助治療效果,從而為患者以最小的創(chuàng)傷最大程度提高遠(yuǎn)期生存。

四、總結(jié)與展望

綜上所述,伴有微乳頭成分或以微乳頭成分為主的肺腺癌患者預(yù)后相對(duì)較差,微乳頭成分含量是肺腺癌預(yù)后不良因素之一。因此對(duì)這部分患者應(yīng)給予更多的臨床干預(yù)及術(shù)后關(guān)注。盡管接受外科治療肺癌患者,TNM分期是判斷預(yù)后和指導(dǎo)術(shù)后治療的主要因素,但隨著肺癌治療的更加精準(zhǔn)化,病理亞型也應(yīng)該受到更多的關(guān)注,以期獲得更好的治療效果。因此,關(guān)注肺腺癌更精準(zhǔn)的病理學(xué)亞型,從而使診斷與治療更加規(guī)范化是臨床醫(yī)師面臨的重要任務(wù)之一。