多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)性肺間質(zhì)性疾病

王麗 吳曉梅

多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一種結(jié)締組織相關(guān)性疾病,以累及近端骨骼肌為主。據(jù)報道約41%可累及肺部而致肺間質(zhì)性疾病(interstitial lung disease,ILD),并可在病程中任一階段發(fā)生,造成不良預(yù)后,增加死亡風(fēng)險[1]。因此,多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)性肺間質(zhì)疾病(PM/DM-ILD)的盡早發(fā)現(xiàn)并及時予以干預(yù)和管理至關(guān)重要。本文從PM/DM-ILD發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療進(jìn)展4個方面進(jìn)行綜述。

一、發(fā)病機制

PM/DM-ILD的發(fā)病機制尚不完全清楚。目前認(rèn)為免疫細(xì)胞、自身抗體、血清細(xì)胞因子環(huán)境因素、吸煙等均有參與。

在PM中,CD8+T 細(xì)胞、CD138+漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞明顯增加;在DM中,CD4+T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞明顯增加[2]。這些細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,尤其是Ⅰ型干擾素(IFN-1)已被證實在DM患者中,特別是抗黑色素瘤分化因子5(MDA-5)抗體陽性者,由于MDA-5的不適當(dāng)激活,使靶組織中IFN-1通路失調(diào)和慢性激活,高水平IFN-1可誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷導(dǎo)致細(xì)胞因子CX3C型趨化因子-1(CX3CL-1)分泌,進(jìn)而促進(jìn)肺內(nèi)促纖維化巨噬細(xì)胞的募集;還可刺激具有潛在自身反應(yīng)性T細(xì)胞的募集,促使角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡;導(dǎo)致相關(guān)的皮膚和肺部損傷[3]。此外,CD4+T細(xì)胞可過度表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及增強轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)表達(dá),引起肺纖維化,這已在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化中得到證實[4]。PD-1可阻斷體內(nèi)膠原蛋白的產(chǎn)生,TGF-β是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子,能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長及細(xì)胞外基質(zhì)(膠原蛋白、纖粘連蛋白等的表達(dá))的產(chǎn)生。肺泡中活化的巨噬細(xì)胞的積累與抗MDA-5抗體陽性的DM有關(guān),巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生TGF-β直接促進(jìn)肺纖維化,且是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子CXC型趨化因子-12(CXCL-12)的主要來源,進(jìn)而使CXC型趨化因子受體-4(CXCR-4)激活、CD4+T細(xì)胞招募,促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的增殖[3]。與此一致的是,這在ILD患者的外周血和支氣管肺泡灌洗液中已得到證實。

自身抗體在PM/DM-ILD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。它可分成2 類,各類都有其獨特的功能,一類是對肌炎具有特異性且相互排斥的肌炎特異性抗體(MSA),另一類為可存在于任何一種結(jié)締組織疾病(CTD)中的肌炎相關(guān)抗體(MAA)。在MSA中,抗氨酰tRNA合成酶抗體(ARS)和抗MDA-5抗體與ILD的發(fā)生顯著相關(guān)。ARS抗體的自身抗原是細(xì)胞質(zhì)合成酶,可將特定氨基酸連接到tRNA形成氨基酸-tRNA,進(jìn)一步組裝成多肽鏈?？笰RS抗體包括多種抗體。已有研究顯示抗組氨?？贵w(抗Jo-1抗體)陽性與PM/AM患者ILD發(fā)生有關(guān)[5]。一項對于抗Jo-1抗體和抗蘇/丙氨?？贵w(抗PL-7/PL-12抗體)陽性的PM/DM患者之間長期結(jié)果的回顧性研究發(fā)現(xiàn),抗PL-7/PL-12抗體陽性者較抗Jo-1抗體陽性者更易出現(xiàn)早期和嚴(yán)重ILD[6]。MDA-5抗體抗原為由MDA-5基因編碼的RNA解旋酶,在先天性疾病中可誘導(dǎo)IFN和腫瘤壞死因子α(TNF-α)及巨噬細(xì)胞的活化,對細(xì)胞內(nèi)病毒感染的免疫反應(yīng)起重要作用[7]。目前在PM患者中未發(fā)現(xiàn)抗MDA-5抗體的存在。在MAA中,有研究發(fā)現(xiàn)抗SSA/Ro與PM/DM患者ILD的發(fā)生有關(guān)[5],特別是抗SSA/Ro抗體中抗52-kDa蛋白復(fù)合物抗體(Ro-52)與ILD的高發(fā)病率相關(guān)[8]。此外,抗PM/Scl抗體陽性的患者ILD的發(fā)生率也較高。

多種細(xì)胞因子參與PM/DM-ILD發(fā)生,甚至導(dǎo)致患者死亡。在PM/DM患者中,活化的巨噬細(xì)胞、1型輔助性T細(xì)胞(Th1)和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、CC型趨化因子-2(CCL2)、CXC型趨化因子-10(CXCL10)、TNF-α和IFN等多種細(xì)胞因子,參與ILD的發(fā)生[7,9]。血清IL-8、IL-6和IL-10的高水平與呼吸衰竭的進(jìn)展有關(guān)[9]。此外,CXCL-10可誘導(dǎo)CXC型趨化因子受體-3(CXCR3),促進(jìn)CD8+T細(xì)胞募集,使角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡,造成皮膚損傷[3]。IL-13通過直接激活成纖維細(xì)胞和活化巨噬細(xì)胞刺激TGF-β的兩種合成機制促進(jìn)肺纖維化[3]。據(jù)報道致命性和抗MDA-5抗體陽性ILD患者的血清CCL2水平顯著升高[10]。CX3CL-1在抗 MDA-5 抗體陽性的DM中已受到廣泛關(guān)注,可參與巨噬細(xì)胞的募集,促進(jìn)肺纖維化[3]。此外,白介素-15(IL-15)可由肺組織表達(dá),但在抗MDA-5抗體陽性PM/DM者中A549細(xì)胞受到細(xì)胞因子刺激后,可使IL-15表達(dá)增加,促進(jìn)ILD,特別是快速進(jìn)展性ILD發(fā)生[11]。有報道稱抗MDA-5抗體的免疫球蛋白(IgG1、IgG4)也可能參與其發(fā)病機制,但確切過程仍需進(jìn)一步研究[3]。

涎液化糖鏈抗原(KL-6)表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面,通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷徙, 影響ILD的發(fā)生和發(fā)展。我國一項關(guān)于血清KL-6在PM/DM-ILD患者中診斷的臨床意義的研究表明,血清KL-6與PM/DM-ILD的嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。高鐵蛋白血癥也與ILD的發(fā)生及不良預(yù)后相關(guān)[9]。鐵蛋白是由巨噬細(xì)胞合成,是負(fù)責(zé)儲存鐵的主要細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)。但其參與ILD的確切機制尚不清楚。另一項研究顯示,在秋季和冬季,特別是冬末和春季由于病毒流行,可能感染進(jìn)而使受感染細(xì)胞中MDA-5激活,引發(fā)抗MDA-5陽性的DM;其患病率與地理位置相關(guān),生活在農(nóng)村地區(qū)及淡水區(qū)附近較居住在城市者患病率增加[3]。吸煙可使肺組織反復(fù)暴露于煙草煙霧的潛在化學(xué)物質(zhì)中,長時間會增加免疫系統(tǒng)失調(diào)、炎癥和上皮細(xì)胞損傷的風(fēng)險。一項關(guān)于吸煙對PM/DM臨床和血清學(xué)表型的影響研究表明,美國高加索人吸煙與ILD風(fēng)險增加之間可能存在劑量反應(yīng)關(guān)系[13]。

二、臨床表現(xiàn)

PM/DM-ILD除了咳嗽、咳痰、進(jìn)行性呼吸困難等肺纖維化表現(xiàn)外,不同的自身免疫性抗體可有不同臨床表現(xiàn)。

抗氨酰tRNA合成酶抗體(ARS)陽性,如抗Jo-1、抗PL-7/PL-12、抗甘酰胺抗體(抗EJ)、抗異亮氨?？贵w(抗OJ)、抗天冬酰胺(抗KS),常表現(xiàn)為肌炎、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、機械手[14]。一項對于抗MDA-5抗體陽性的DM或CADM患者心肌受累的回顧性研究發(fā)現(xiàn),抗MDA-5抗體陽性的DM或CADM患者可出現(xiàn)吞咽困難,并認(rèn)為其是心肌梗死發(fā)生的危險信號[15]。一項關(guān)于PM/DM-ILD患者臨床特異抗體相關(guān)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn),抗MDA-5比抗ARS抗體組患者更易表現(xiàn)為咳嗽、皮膚潰瘍、甲下紅斑、裂片出血、紅斑、Gottron征(手背鱗屑性和紅斑性皮疹)、天芥菜疹(眼瞼紫色變和水腫)[16]?？筂i-2抗體陽性具有典型的DM的皮膚表現(xiàn)(天芥菜皮疹、披肩征、Gottron征)?？筎IF1-γ和抗NXP-2與惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)[14]。

抗Ro-52抗體陽性可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、機械手、快速進(jìn)展性ILD;可與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、原發(fā)性干燥綜合征(pSS)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)重疊[14,17]?？筆M/Scl-75/100抗體常見于重疊性肌炎患者中,陽性者可表現(xiàn)為炎癥性肌病、雷諾現(xiàn)象和機械手?？筀u抗體陽性者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、機械手[14]。

三、影像學(xué)特征

高分辨率計算機斷層掃描(high resolution computed tomography, HRCT)對于肺間質(zhì)纖維化的診斷有重要作用,因此對于PM/DM患者行HRCT檢查是必要的。PM/DM-ILD的HRCT表現(xiàn)與其組織學(xué)相關(guān)。組織學(xué)表現(xiàn)分為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、機化性肺炎(OP)和彌漫性肺泡損傷(DAD)。UIP模式的特征是雙側(cè)胸膜下網(wǎng)狀和蜂窩狀,下葉占優(yōu)勢,磨玻璃影(GGO)很少或不存在;NSIP模式的特征為斑片狀或彌漫性GGO,伴有相關(guān)的網(wǎng)狀混濁;OP模式的特征是支氣管周圍或胸膜下實變或GGO無纖維化;DAD以雙側(cè)斑片狀GGO為特征,早期常伴有肺實變,晚期常伴有支氣管血管束扭曲和牽拉性支氣管擴張[18]。

在抗ARS抗體陽性的患者,GGO和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)最常見,實變也常見[19]。抗ARS抗體陽性的患者NSIP模式最常見,其次是OP和UIP模式[18]?？笶J抗體陽性和抗MDA-5抗體陽性者,HRCT主要表現(xiàn)為NSIP[17,20]?？筂DA-5抗體陽性GGO和實變更常見,較少表現(xiàn)為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[14]。一項關(guān)于MDA-5抗體陽性DM患者的研究表明,自發(fā)性縱隔氣腫也是其在HRCT上的顯著特征[21]。一項關(guān)于抗MDA-5和抗ARS抗體雙陽的DM患者的臨床特征及預(yù)后的研究顯示,雙陽患者的HRCT更多表現(xiàn)為實變、GGO、牽拉性支氣管擴張和小葉內(nèi)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),所有患者均被診斷為ILD,其中50%歸為快速進(jìn)展性ILD[22]。

抗Ro-52抗體陽性的快速進(jìn)展性ILD的PM/DM患者,HRCT主要表現(xiàn)為OP,但抗Ro-52抗體陽性的非快速進(jìn)展性ILD患者,HRCT以NSIP為主[17]。我國一項關(guān)于抗PM/Scl抗體陽性的ILD患者主要特征的回顧性研究發(fā)現(xiàn),抗PM/Scl抗體陽性的PM/DM-ILD患者HRCT表現(xiàn)與抗ARS抗體陽性表現(xiàn)相似,NSIP模式最常見,其次是UIP和OP模式[23]。與其他CTD-ILD患者相比,PM/DM-ILD患者更易出現(xiàn)實變影,隨著疾病的進(jìn)展,實變影會消退,蜂窩狀和纖維化變得更常見[14]。PM/DM-ILD患者HRCT表現(xiàn)可能有很大的差異,這主要取決于肺部損傷的嚴(yán)重程度,根據(jù)患者HRCT評分來評估病情嚴(yán)重程度[14]。

四、治療

目前PM/DM-ILD沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案,主要治療目的是改善當(dāng)前狀況(減輕或消除癥狀和增加體力活動)和降低未來風(fēng)險(預(yù)防疾病進(jìn)展和改善總體預(yù)后)。對于PM/DM-ILD治療的研究目前大多數(shù)是回顧性的,前瞻性或隨機對照試驗較少。

糖皮質(zhì)激素是PM/DM-ILD患者的主要治療方法[14]。嚴(yán)重惡化或快速進(jìn)展性ILD患者通常需沖擊治療,甲基強的松1000mg/d治療3天。而穩(wěn)定的ILD患者一般每天口服潑尼松(1～2)mg/kg[24]。糖皮質(zhì)激素治療效果與其組織學(xué)表現(xiàn)相關(guān)。一項關(guān)于抗ARS抗體陽性的ILD患者臨床特征的研究表明,組織學(xué)表現(xiàn)為OP相比于NSIP對于糖皮質(zhì)激素的治療敏感,其肺部纖維化得到改善或消退[18]?？贵wRo-52陽性的快速進(jìn)展性ILD患者,HRCT主要表現(xiàn)為OP模式,因此經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊治療后,肺纖維化得到改善[17-18]。但是1例抗PL-7陽性的快速進(jìn)展ILD患者,雖初次HRCT表現(xiàn)為OP模式,但是其病情迅速惡化,對激素及環(huán)磷酰胺耐藥,患者發(fā)病后1個月死亡[18]?？筂DA-5A和抗ARS抗體雙陽的DM患者僅接受甲潑尼龍沖擊治療后,其呼吸道癥狀、血清鐵蛋白、淋巴細(xì)胞計數(shù)和HRCT表現(xiàn)均得到改善,但聯(lián)合一種或多種免疫抑制劑治療被視為是基本治療方法[22]。在單獨使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療時,許多患者(特別是患有快速進(jìn)展性ILD)對于糖皮質(zhì)激素初始治療反應(yīng)差甚至出現(xiàn)疾病進(jìn)展[14]。而早期聯(lián)合免疫抑制劑對生存有益已得到證實[25]。糖皮質(zhì)激素的大量使用會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至股骨頭壞死、感染、糖尿病、高血壓等并發(fā)癥。

目前多種免疫抑制劑已用于MA-ILD的治療,但其多與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。環(huán)磷酰胺(CYC)是CTD-ILD(包括PM/DM-ILD患者)患者的常用的免疫抑制劑之一[26]。CYC已用于患有嚴(yán)重MA-ILD患者,且已證實可改善肌肉力量、FVC和DLCO[27]。環(huán)磷酰胺對肝臟、腎臟及骨髓的毒性很大,因此使用期間應(yīng)注意毒副作用。霉酚酸酯(MMF)可阻斷嘌呤從頭合成,耐受性好,口服給藥的劑量最高為3000mg,MMF的使用可以減少糖皮質(zhì)激素的使用量[14]。MMF潛在副作用包括胃腸道反應(yīng)、血細(xì)胞減少和反復(fù)感染。硫唑嘌呤(AZA)是6-巰基嘌呤的衍生物,常用于MA-ILD,但支持其使用的研究較少。一項回顧性研究顯示,AZA與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用時患者呼吸困難及肺功能穩(wěn)定[28]。AZA每日口服2～3mg/kg,耐受性好[14]。其不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、肝酶升高和機會性感染。甲氨蝶呤(MTX)有致肺纖維化作用,現(xiàn)已較少使用?？焖龠M(jìn)展的ILD對常規(guī)治療(AZA、MTX或MMF和糖皮質(zhì)激素)反應(yīng)性差,使患者死亡率增加;HRCT表現(xiàn)為UIP,由于蜂窩狀改變存在,對于常規(guī)治療反應(yīng)性差[18]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的使用,包括環(huán)孢素A(CsA)或他克莫司(TAC),在MA-ILD的治療中越來越普遍。一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn),在ILD病程早期接受CsA的DM患者較常規(guī)治療失敗后接受CsA的患者生存率和HRCT評分的穩(wěn)定性有所提高[29]。在一項前瞻性試驗顯示,早期靜脈使用CsA和大劑量皮質(zhì)類固醇較早期單用皮質(zhì)類固醇治療的PM/DM-ILD者總生存期增加[25]。一項檢驗TAC在治療PM/DM患者療效和安全性結(jié)果顯示,TAC是安全的,可能改善肌肉力量,且PM/DM-ILD患者用TAC治療后用力肺活量(FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)得到了改善或穩(wěn)定,并且患者耐受性良好[30]。常規(guī)治療失敗的患者,接受TAC治療者肺功能有所改善,PM-ILD用其它免疫抑制劑較DM-ILD者更有可能產(chǎn)生反應(yīng)[31]。一項前瞻性2期試驗表明,PM/DM-ILD患者接受潑尼松龍和TAC的較接受潑尼松龍和CsA者可獲得更好的短期無進(jìn)展生存期[32]。TAC用于治療PM/DM-ILD在日本已得到獲批,建議起始劑量為0.0375mg/kg,每天兩次,早飯晚飯后服用,目標(biāo)谷濃度為5～10ng/mL[33]。

聯(lián)合治療最常見。有研究發(fā)現(xiàn)抗ARS抗體陽性患者使用潑尼松龍和TAC更有可能穩(wěn)定患者的臨床狀況,并認(rèn)為存在抗MDA-5抗體陽性的患者應(yīng)盡早開始強化治療[16]?？筂DA-5陽性的DM患者強化療法包括糖皮質(zhì)激素與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CsA或TAC),或靜脈注射CYC或MMF的三聯(lián)療法[3]。在維持治療中,抗ARS抗體陽性的患者更可能僅接受潑尼松龍的治療(54.5%vs33.3%),抗體陰性的患者則更可能接受潑尼松龍和他克莫司的治療(38.9%vs9.1%)[16]?？筂DA-5和抗ARS雙陽性的DM患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合一種或多種免疫抑制劑被視為基本治療方法[22]。

選擇在常規(guī)皮質(zhì)類固醇治療中添加哪種免疫抑制劑取決于 ILD 表現(xiàn)的嚴(yán)重程度以及每位患者的其它合并癥。有學(xué)者為患有 MA-ILD 的患者提供了一種建議的治療算法?；加新曰蜉p度至中度ILD的患者接受類固醇和耐受性良好的口服免疫抑制劑(如AZA或MMF)治療,并定期隨訪;那些改善或穩(wěn)定的患者在維持類固醇劑量的情況下逐漸減少類固醇,而那些惡化的人則改用不同的免疫抑制療法。早期出現(xiàn)重度ILD或快速進(jìn)展的ILD的患者接受大劑量皮質(zhì)類固醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CsA或TAC)的治療,并根據(jù)對治療的反應(yīng)逐漸減少或加強治療[34]。

利妥昔單抗(RTX)是一種CD20靶向藥物。一項回顧性研究顯示,常規(guī)治療失敗的抗MDA-5抗體陽性的DM-ILD者,RTX對其有良好的療效,可被視為候選療法[35]。在RTX使用期間應(yīng)注意感染風(fēng)險。未來需進(jìn)一步的前瞻性研究以評估RTX在PM/DM-ILD中的最佳方案。因IFN信號通路在抗MDA-5抗體陽性的DM患者中的重要作用,Janus激酶(JAK)抑制劑,如選擇性JAK1/3抑制劑托法替尼可抑制該通路,降低MDA-5的表達(dá)和激活,可能是一種有希望的治療方法[3]。我國一項對29名DM患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn),JAK抑制劑治療與歷史對照組相比,6個月生存率更高[36]。我國一項對于抗MDA-5陽性的DM患者的快速進(jìn)展性ILD回顧性分析表明,靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)的輔助治療是治療非常有效的一線治療方法[37]。抗纖維化藥物,如吡非尼酮和尼達(dá)尼布等,在PM/DM-ILD治療中有積極作用。重癥患者必要時可行血漿置換。對于終末期患者,也可考慮肺移植。

目前正在評估幾種替代治療策略來治療難治性病例。但是目前對于替代療法的評估性研究很少,如血管擴張劑、干擾素軸抑制劑或針對體液免疫反應(yīng)的療法。

五、結(jié)語

綜上所述,引起PM/DM-ILD的因素多種多樣,但確切過程仍不清楚。因多種自身抗體存在,其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療方案也不盡相同。隨著對于該病發(fā)病機制的不斷研究,我們對于其認(rèn)知進(jìn)一步加深。近年來多種替代治療藥物的研發(fā)使一些難治性病例獲益,但PM/DM-ILD患者在PM/DM患者中死亡率很高,因此對于其早期發(fā)現(xiàn)及時治療至關(guān)重要。