幽門螺桿菌與眼部疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

薛愚愚,周 琦,宿曉娟,葉河江

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是一種螺旋狀的具有鞭毛的革蘭氏陰性細(xì)菌,定植于胃黏膜,與胃炎、十二指腸潰瘍和胃癌有關(guān)[1- 2]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究顯示幽門螺桿菌與一些常見眼科疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。幽門螺桿菌可能通過(guò)氧化損傷、循環(huán)障礙和免疫損傷等方式影響眼部疾病的病理生理過(guò)程。深入探討幽門螺桿菌與常見眼部疾病的關(guān)系可為某些眼病的預(yù)防或治療提供新的思路。

1 幽門螺桿菌概述

幽門螺桿菌感染是最常見的慢性細(xì)菌感染之一,世界上大約一半的人受其影響。這種細(xì)菌在發(fā)達(dá)國(guó)家和兒童中的流行率正在下降,但在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)和移民中的感染率在升高[3-5]。研究表明該菌具有多種毒力因子,包括細(xì)胞毒素相關(guān)基因A、空泡毒素A,以及不同的外膜蛋白,其中細(xì)胞毒素相關(guān)基因A (Cytotoxin-associated gene A,CagA)是主要的毒力因子,也是胃癌發(fā)生的始動(dòng)因素[6-8]。目前,幽門螺桿菌可通過(guò)非侵入性方法(尿素呼氣試驗(yàn)、糞便抗原檢測(cè)、血清學(xué)檢測(cè))和侵入性方法(組織學(xué)檢查、培養(yǎng)、快速尿素酶試驗(yàn))進(jìn)行檢測(cè)[9]。

近年來(lái)最新研究表明,幽門螺桿菌感染不僅與多種消化系統(tǒng)疾病相關(guān),也在一些胃腸疾病以外的致病機(jī)制中具有潛在的作用,包括心血管、代謝、神經(jīng)退行性疾病、肺部疾病和結(jié)直腸疾病等[10-11]。幽門螺桿菌感染還與一些眼科疾病有關(guān),包括中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、青光眼、前葡萄膜炎和眼附屬器淋巴瘤等[4, 12-13]。

幽門螺桿菌可能通過(guò)以下機(jī)制引起多種眼部疾病:(1)氧化損傷:產(chǎn)生活性氧代謝物和循環(huán)脂質(zhì)過(guò)氧化[12, 14],釋放促炎物質(zhì)[12, 15]。(2)循環(huán)障礙:釋放血管活性物質(zhì),促進(jìn)血小板活化和聚集[16],刺激單凝細(xì)胞誘導(dǎo)組織因子樣促凝活性,將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白[17]。(3)一氧化氮的亞硝化應(yīng)激:慢性幽門螺桿菌感染會(huì)持續(xù)性、波動(dòng)性的產(chǎn)生一氧化氮,引起亞硝化性應(yīng)激,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]。(4)免疫損傷:引起內(nèi)皮抗原和Lewis-x抗原的交叉擬態(tài)的發(fā)展,誘導(dǎo)產(chǎn)生幽門螺桿菌熱休克蛋白[19]。其中,氧化損傷可能是幽門螺桿菌感染與眼部疾病相互聯(lián)系的關(guān)鍵。在幽門螺桿菌感染的受試者中氧化損傷增加,線粒體功能下降,活性氧產(chǎn)生速度增加,線粒體DNA突變積累,DNA、蛋白質(zhì)和脂類氧化損傷水平增加,炎癥介質(zhì)增加[12, 20]。這種現(xiàn)象不僅發(fā)生在感染的胃黏膜局部,而且可能通過(guò)循環(huán)到達(dá)全身水平,產(chǎn)生全身性炎癥狀態(tài),從而影響包括眼睛在內(nèi)的多種器官和組織[12, 14]。還需要大規(guī)模的研究來(lái)驗(yàn)證兩者間是否存在因果關(guān)系。

2 幽門螺桿菌與中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)是一種以局限性漿液性視網(wǎng)膜脫離為特征的疾病,常伴有視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)的局灶性脫離。后極部視網(wǎng)膜下液的積聚與脈絡(luò)膜充血、滲漏以及RPE的功能障礙有關(guān)。

有多項(xiàng)病例對(duì)照研究探索了幽門螺桿菌是否是中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素[16, 21-22]。一項(xiàng)最終納入5篇文章,302例CSC患者的Meta分析[23]表明幽門螺桿菌感染在CSC患者中的感染率明顯更高。

雖然研究人員尚不清楚CSC中導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離的確切病理生理機(jī)制,但很多眼科醫(yī)生認(rèn)為其機(jī)制可能與脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張、高通透性及RPE的屏障功能受損有關(guān)[24]。有研究認(rèn)為幽門螺桿菌直接或間接參與了許多血管疾病的發(fā)病機(jī)制。幽門螺桿菌感染可引起大鼠血管通透性增加、白細(xì)胞黏附和血小板聚集[16]。幽門螺桿菌可能有助于動(dòng)脈粥樣硬化的形成[21, 25-26]。具體來(lái)講,幽門螺桿菌的CagA陽(yáng)性菌株可顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),抗CagA抗體與血管壁抗原發(fā)生交叉反應(yīng),引發(fā)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng),使動(dòng)脈細(xì)胞壁受損并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

關(guān)于根除幽門螺桿菌對(duì)CSC的影響,Zavoloka等[27]對(duì)93例感染幽門螺桿菌的急性CSC患者隨訪2a,根除幽門螺桿菌組2a后的視力增加,暗點(diǎn)發(fā)生率和視物變形發(fā)生率降低。說(shuō)明根除幽門螺桿菌對(duì)急性CSC患者有效。Rahbani-Nodar等[28]研究50例感染幽門螺桿菌的特發(fā)性CSC患者,使用隨機(jī)分配軟件將患者分為兩組,接受抗幽門螺桿菌根除方案治療組和未接受抗幽門螺桿菌治療組。定期進(jìn)行視力測(cè)試和視網(wǎng)膜下積液測(cè)量。結(jié)果表明根除幽門螺桿菌的治療方案可以加速特發(fā)性CSC視網(wǎng)膜下積液的重吸收,但平均視力的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究均表明根除幽門螺桿菌對(duì)CSC患者有一定效果,但研究例數(shù)較少,還需要對(duì)更多的患者進(jìn)行進(jìn)一步研究,并注意在研究中延長(zhǎng)隨訪期,以評(píng)估根除幽門螺桿菌在CSC患者預(yù)后和治療中的作用。

3 幽門螺桿菌與青光眼

2001年,通過(guò)對(duì)胃活檢標(biāo)本的組織學(xué)研究,研究人員首次發(fā)現(xiàn)在患有原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)和假性剝脫性青光眼(pseudo-exfoliative glaucoma,PXFG)的希臘患者中幽門螺桿菌的感染率很高[29]。2012年,Zavos等[30]首次在抗青光眼治療無(wú)效而接受小梁切除術(shù)的希臘POAG患者的小梁和虹膜切面活檢標(biāo)本中檢測(cè)到幽門螺桿菌感染。

有多項(xiàng)研究在青光眼患者的血清或房水中檢測(cè)到了幽門螺桿菌抗體。Kim等[31]比較韓國(guó)100例正常眼壓青光眼(normal tension glaucoma,NTG)患者和88例在同一診所就診的非青光眼患者的幽門螺桿菌血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)NTG患者的血清學(xué)陽(yáng)性結(jié)果顯著高于非青光眼組。李俊等[32]通過(guò)血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)病情密切相關(guān)。而希臘的一項(xiàng)研究[33]發(fā)現(xiàn)POAG和PXFG患者房水中幽門螺桿菌抗體水平都升高。以上研究通過(guò)檢測(cè)特異性抗體將眼部與病原體聯(lián)系起來(lái)。然而,這并不能直接證明眼部感染了相應(yīng)的病原體,因?yàn)樵谌砀腥酒陂g產(chǎn)生的抗體可以通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)眼睛。因此還需要更多的研究以證明這些抗體是局部產(chǎn)生的。

最近的一項(xiàng)橫斷面研究應(yīng)用OCT技術(shù)計(jì)算視乳頭區(qū)域的放射狀毛細(xì)血管密度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌陽(yáng)性患者的視乳頭周圍毛細(xì)血管密度相較于幽門螺桿菌陰性患者降低,提示幽門螺桿菌可能在青光眼的發(fā)病機(jī)制中起一定作用[34]。

最新的一項(xiàng)納入15篇文章,872例青光眼患者的Meta分析[19]顯示幽門螺桿菌感染和青光眼之間存在顯著的相關(guān)性(OR=2.08,95%CI:1.48～2.93,I2=61.54%)。亞組分析中,活動(dòng)性幽門螺桿菌感染(經(jīng)胃活檢證實(shí))的青光眼患者OR值最高(OR=5.4,95%CI:3.17～9.2,P<0.001),且異質(zhì)性為零。作者得出結(jié)論,活動(dòng)性幽門螺桿菌感染可能與青光眼有關(guān)。

幽門螺桿菌可能通過(guò)氧化損傷、亞硝化應(yīng)激和免疫損傷機(jī)制影響青光眼的病理生理過(guò)程。幽門螺桿菌感染可引起全身性氧化損傷,誘導(dǎo)線粒體內(nèi)源性活性氧的產(chǎn)生,釋放各種促炎和血管活性物質(zhì),造成小梁網(wǎng)功能障礙,破壞血腦屏障和血眼屏障,影響細(xì)胞凋亡過(guò)程,在青光眼神經(jīng)病變的誘導(dǎo)或進(jìn)展中發(fā)揮作用[15, 35-37]。此外,慢性幽門螺桿菌感染會(huì)持續(xù)性、波動(dòng)性的產(chǎn)生一氧化氮,引起亞硝化性應(yīng)激,從而導(dǎo)致青光眼視神經(jīng)病變中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡[18]。免疫損傷方面,幽門螺桿菌抗原刺激產(chǎn)生識(shí)別同源宿主蛋白序列的特定抗體,如熱休克蛋白(HSPs)和趨化因子受體等。有研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白存在于青光眼患者的視網(wǎng)膜部分,而趨化因子受體在青光眼患者的結(jié)膜上皮細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)[19]。

相關(guān)臨床研究表明,根除幽門螺桿菌可能有利于青光眼的治療。其原因可能是根除幽門螺桿菌可導(dǎo)致細(xì)胞因子的變化,如促炎細(xì)胞因子水平的降低,從而減輕幽門螺桿菌感染引起的眼部癥狀[38]。Atilgan等[39]對(duì)幽門螺桿菌檢測(cè)呈陽(yáng)性的土耳其患者進(jìn)行根除治療后發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄,提示幽門螺桿菌感染可能引起視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層局限性損傷,是青光眼的早期征象。Ala等[40]對(duì)40例伊朗的青光眼患者進(jìn)行了研究。所有受試者均經(jīng)過(guò)血清檢測(cè)驗(yàn)證為幽門螺桿菌感染,干預(yù)組患者20例接受幽門螺桿菌的根除治療,而20名年齡匹配的對(duì)照組未接受治療。研究人員在干預(yù)組接受幽門螺桿菌根除治療2a后對(duì)兩個(gè)組的平均眼壓進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明根除幽門螺桿菌治療可能對(duì)青光眼的治療有積極作用。然而,臺(tái)灣的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明,青光眼風(fēng)險(xiǎn)在正常人群、早期根除隊(duì)列和晚期根除隊(duì)列中沒(méi)有顯著差異[41]。這項(xiàng)研究有一定的特殊性,因?yàn)樵谂_(tái)灣,感染幽門螺桿菌的患者幾乎都要接受根除治療,這項(xiàng)研究無(wú)法分析沒(méi)有根除幽門螺桿菌的消化性潰瘍患者發(fā)生青光眼的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),因而并未對(duì)根除和未根除幽門螺桿菌的人群進(jìn)行比較。

由于研究設(shè)計(jì)和研究方法的不同,不適合在以上所有研究之間直接比較結(jié)果。并且在青光眼患者中,幽門螺桿菌的感染率似乎存在地域和種族的相似或差異。在幽門螺桿菌和青光眼的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更相關(guān)的人群中,根除幽門螺桿菌可能會(huì)延緩青光眼的進(jìn)展。盡管如此,我們并不能確定幽門螺桿菌感染者和非感染者的青光眼患病率是否有顯著差異。還需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究來(lái)闡明這一問(wèn)題。

4 幽門螺桿菌與前葡萄膜炎

急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis,AAU)是最常見的眼內(nèi)炎癥形式,這種眼病常與脊柱關(guān)節(jié)病(spondyloarthropathy,SpA)同時(shí)出現(xiàn),且兩者均與人類白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)陽(yáng)性密切相關(guān)[42]。

有多項(xiàng)研究在前葡萄膜炎患者的房水和血清中檢測(cè)到了幽門螺桿菌抗體。2005年,德國(guó)的一項(xiàng)研究[43]首次檢測(cè)出AAU患者房水中幽門螺桿菌抗體為陽(yáng)性。Kim等[44]進(jìn)行的前瞻性研究中,165例韓國(guó)前葡萄膜炎患者接受血清學(xué)分析以確定是否存在幽門螺桿菌感染。研究人員隨后比較高眼壓和非高眼壓患者的血清學(xué)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)前葡萄膜炎患者高眼壓與幽門螺桿菌感染有關(guān)。這些研究將AAU和病原體聯(lián)系起來(lái),但依然需要更多的研究以證明這些抗體是局部產(chǎn)生的。

AAU 確切的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確,可能與免疫、缺氧誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)[45]。幽門螺桿菌感染會(huì)誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng),并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。免疫活性細(xì)胞和炎性物質(zhì)會(huì)破壞血眼屏障。這些介質(zhì)進(jìn)入眼內(nèi)后對(duì)繼發(fā)性眼壓升高也有重要影響。在小梁網(wǎng)發(fā)生的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致房水流出能力下降,繼而導(dǎo)致葡萄膜炎早期的眼壓急劇升高[44]。

5 幽門螺桿菌與眼附屬器淋巴瘤

眼附屬器淋巴瘤(ocular adnexa lymphoma,OAL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤,常見的原發(fā)亞型是黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)[46]。

Decaudin等[47]提出,與胃上皮細(xì)胞表達(dá)的自身抗原一樣,淚腺和胃可能具有共同的表位,這些表位可能是自身免疫性疾病的靶標(biāo)。胃幽門螺桿菌感染導(dǎo)致淋巴細(xì)胞最初的惡性轉(zhuǎn)化,這些腫瘤B細(xì)胞隨后遷移到眼附件,在這里形成“異位淋巴瘤”。

Chan等[48]在原發(fā)性眼眶MALT淋巴瘤細(xì)胞中提取DNA,并進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng),7例中有2例檢測(cè)到幽門螺桿菌(這項(xiàng)研究的患者來(lái)自4個(gè)國(guó)家)。此發(fā)現(xiàn)說(shuō)明幽門螺桿菌有可能是原發(fā)性眼眶淋巴瘤的病因。法國(guó)的Decaudin等[47]采用組織病理學(xué)分析和幽門螺桿菌特異性PCR檢測(cè)胃活檢組織中的幽門螺桿菌感染情況,發(fā)現(xiàn)胃幽門螺桿菌感染與OAL之間存在顯著的相關(guān)性,這種相關(guān)性在MALT/LPL的眼附屬器淋巴瘤中最高[47]。有爭(zhēng)議的是,2020年的一項(xiàng)Meta分析[49]納入了11項(xiàng)研究,共308例OAL患者,其中279例(90.6%)為MALT型OAL,其結(jié)果表明幽門螺桿菌在OAL患者中的患病率并不高于普通人群,這并不支持幽門螺桿菌胃部感染患者OAL風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性。但16.8%的眼附屬器淋巴瘤和22.7%的MALT淋巴瘤患者中的幽門螺桿菌陽(yáng)性表明幽門螺桿菌與眼附屬器淋巴瘤仍然有一定的關(guān)系。感染性因素在眼附件腫瘤中的作用有可能是遺傳和環(huán)境等危險(xiǎn)因素的輔助因素。根除幽門螺桿菌治療有可能在預(yù)防或治療MALT淋巴瘤時(shí)起輔助作用。

6 幽門螺桿菌與其他眼部疾病

意大利的一項(xiàng)研究[50]將含有186例瞼緣炎患者的試驗(yàn)組與含有215例無(wú)瞼緣炎的對(duì)照組進(jìn)行比較,并通過(guò)呼氣試驗(yàn)檢測(cè)幽門螺桿菌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌陽(yáng)性患者的眼瞼炎癥比陰性患者更嚴(yán)重,且大約50%的患者在根除幽門螺桿菌后臨床癥狀有所改善。這似乎提示了幽門螺桿菌感染和瞼緣炎之間存在某種聯(lián)系,慢性瞼緣炎可能是幽門螺桿菌感染的一種外在表現(xiàn)。Hosseini等[51]推測(cè),幽門螺桿菌感染引起的大量炎癥介質(zhì)的慢性釋放,有可能是細(xì)菌和外膜抗原之間的交叉模仿機(jī)制所致。另外,研究人員已經(jīng)在口腔中發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌,但還不清楚口腔是否可以作為這種細(xì)菌的永久儲(chǔ)存庫(kù)。然而,幽門螺桿菌可使感染者呼出的氣體中產(chǎn)生氨、硝酸氫和氰化氫等有害物質(zhì)。這些有害物質(zhì)可能從口腔到達(dá)眼睛的前表面,導(dǎo)致眼瞼發(fā)炎或惡化。

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome,SS)是一類以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外分泌腺為主要特點(diǎn)的常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,其主要臨床表現(xiàn)為口干、眼干、疲乏、關(guān)節(jié)酸痛和紫癜樣皮疹等[52]。SS的發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能為多種因素共同作用、相互影響產(chǎn)生的結(jié)果,幽門螺桿菌感染可能是影響因素之一。一項(xiàng)納入9篇文章,619例SS患者的Meta分析[53]顯示SS患者的幽門螺桿菌感染率明顯較高。根除幽門螺桿菌治療能否改善SS患者眼部的臨床癥狀還需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心、且嚴(yán)格控制干擾因素的研究。

韓國(guó)的一項(xiàng)包含40例青睫綜合征患者的前瞻性研究表明,患者組血清中幽門螺桿菌陽(yáng)性滴度明顯高于對(duì)照組。作者認(rèn)為幽門螺桿菌免疫球蛋白是青睫綜合征的顯著危險(xiǎn)因素[17]。目前關(guān)于這種疾病的研究較少,幽門螺桿菌可能觸發(fā)急性前房炎癥,進(jìn)而通過(guò)影響房水引流導(dǎo)致眼壓升高。幽門螺桿菌在導(dǎo)致青睫綜合征方面可能是一個(gè)加重因素,而不是一個(gè)主導(dǎo)因素。

7 小結(jié)與展望

綜上所述,關(guān)于幽門螺桿菌和眼部疾病相關(guān)性的臨床和機(jī)制研究都已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。但最新的幾個(gè)薈萃分析都是對(duì)病例對(duì)照研究的分析,難以建立明確的因果關(guān)系。也有一些研究提示根除幽門螺桿菌對(duì)某些眼病有一定效果。這些研究結(jié)果的差異也可能和人種以及地域有一定關(guān)系,需要開展進(jìn)一步的多中心、隨機(jī)、有對(duì)照的前瞻性研究以及更有說(shuō)服力的機(jī)制研究以驗(yàn)證幽門螺桿菌感染在這些眼科疾病發(fā)病機(jī)制中可能的作用。若這些作用得以證實(shí),將為某些眼科疾病提供新的治療靶點(diǎn),根除幽門螺桿菌的治療方案也可能成為新的治療選擇。