運(yùn)動(dòng)調(diào)控高尿酸血癥研究進(jìn)展

苑潤(rùn)滋，李 皚，李志朋，程澤鵬，黃蓓蒂，吳曉峰，黎 英

(上海市黃浦區(qū)體育事業(yè)發(fā)展指導(dǎo)中心，上海 黃浦 200000)

高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）是由于機(jī)體嘌呤代謝紊亂造成的尿酸持續(xù)升高和尿酸排泄減少導(dǎo)致單鈉尿酸鹽結(jié)晶體析出并沉積于組織或器官而形成的代謝性疾病?！吨袊?guó)高尿酸血癥與通風(fēng)診療指南》指出，正常成年人血液中，2 次非同日尿酸水平超過420μmol/L，則為高尿酸血癥[1]。截至2020 年，我國(guó)高尿酸血癥患者高達(dá)1.2 億人，患病率達(dá)到13.3%，痛風(fēng)患者平均發(fā)病年齡為40.1 歲，且呈現(xiàn)逐年上升和年輕化趨勢(shì)[2]。除此之外，大量研究[3-8]表明，高尿酸血癥是惡性腫瘤、慢性腎病、心血管疾病及糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥的影響因素眾多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，嚴(yán)重危害人們的身體健康，已成為困擾人們生產(chǎn)生活的常見代謝性疾病之一。隨著“體醫(yī)融合”概念的提出，通過運(yùn)動(dòng)改善體質(zhì)健康得到廣泛關(guān)注，研究者開始關(guān)注運(yùn)動(dòng)在防治高尿酸血癥過程中的效果和作用，為高尿酸血癥的防治提供新方向。

1 高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制

尿酸是由于嘌呤和含嘌呤的化合物分解產(chǎn)生的難溶性循環(huán)終產(chǎn)物。尿酸通常不能通過食物直接攝取，主要由膳食性及內(nèi)源合成性嘌呤化合物在肝臟中的黃嘌呤氧化酶作用下代謝生成[9]。正常情況下，機(jī)體內(nèi)70%的尿酸由腎臟排出，30%由腸道排出[9]。當(dāng)人體尿酸生成過多時(shí)，尿酸氧化酶的基因失活，該基因的啟動(dòng)子區(qū)域以及隨后的蛋白質(zhì)編碼序列的多個(gè)獨(dú)立突變導(dǎo)致基因沉默，引發(fā)高尿酸血癥。血尿酸濃度超過其在血液中的正常飽和度，將在關(guān)節(jié)局部形成尿酸鈉結(jié)晶體沉積，誘發(fā)炎癥且產(chǎn)生痛風(fēng)[10]。人體缺乏尿酸酶導(dǎo)致血清尿酸鹽在腎臟、腸道中過量生成，過量的尿酸導(dǎo)致機(jī)體排泄產(chǎn)生障礙，致使尿酸代謝平衡被破壞。研究[11]顯示，腎小球?yàn)V過水平降低，腎臟尿酸排泄不足是導(dǎo)致高尿酸血癥的重要原因。

2 高尿酸血癥的危害

高尿酸血癥是造成痛風(fēng)的關(guān)鍵因素。研究[12]表明，高尿酸血癥通過誘導(dǎo)炎癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、血管平滑肌細(xì)胞增殖和腎素-血管緊張素激活，在慢性腎臟病、心血管疾病、糖尿病及惡性腫瘤等疾病的發(fā)展中產(chǎn)生致病作用。

傳統(tǒng)意義上，尿酸腎病被認(rèn)為是由管腔內(nèi)聚集的晶體沉積造成的。近年來(lái)，人們對(duì)炎癥小體的分子機(jī)制進(jìn)行研究[13]發(fā)現(xiàn)，尿酸誘導(dǎo)的炎癥小體通過尿酸鹽晶體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)溶酶體，致使溶酶體破裂產(chǎn)生線粒體活性氧，最終激活NLRP3 炎癥小體。針對(duì)溶酶體破裂和線粒體活性氧的產(chǎn)生，溶酶體通過自噬作用保護(hù)細(xì)胞，使其免受炎癥干擾。因此，高尿酸血癥患者缺乏尿酸氧化酶導(dǎo)致的自噬和NLRP3 介導(dǎo)的炎癥引起腎臟損傷。Mata 分析[14]表明，高尿酸血癥能顯著增加正常人慢性腎臟病的發(fā)生概率。

高尿酸血癥是心血管疾病的重要影響因素，其通過激活ERK/p38 途徑直接抑制心肌細(xì)胞活性，尿酸水平過高能直接刺激血管平滑肌細(xì)胞，也能通過促進(jìn)氧自由基的生成及活性氧的釋放導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，并且，高濃度尿酸能激活RAAS 系統(tǒng)，降低一氧化氮生物利用度并增加黃斑部的氧化應(yīng)激，致使內(nèi)皮功能障礙和腎血管收縮[15-17]。研究[18-19]證明，缺乏尿酸酶抑制劑的高尿酸血癥大鼠，經(jīng)過3 周實(shí)驗(yàn)血壓明顯升高，且尿酸水平每增加1 mg/dL，患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)將增加13%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12%。

高尿酸血癥與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)具有正相關(guān)性。研究[20]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥能導(dǎo)致腎損傷和腎小管間質(zhì)損傷，通過增加活性氧導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗。研究[20-22]證明，高尿酸血癥通過提高低劑量鏈脲佐菌素（MLD-STZ）促進(jìn)尿酸酶缺乏的雄性小鼠的胰腺β 細(xì)胞死亡，從而造成糖尿病。

高尿酸血癥和痛風(fēng)與癌癥發(fā)病率和死亡率相關(guān)。尿酸晶體能增加線粒體氧活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙引起機(jī)體自噬受損，通過激活MAPK、AKT-mTOR 信號(hào)通路及抑制AMPK 信號(hào)通路等方式促發(fā)炎癥反應(yīng)，誘發(fā)惡性腫瘤的產(chǎn)生[23]。高尿酸水平可以抑制循環(huán)脂聯(lián)素的水平，致使脂聯(lián)素通過抑制Akt 活性、Wnt 信號(hào)及腫瘤抑制基因 LKB1發(fā)揮其在乳腺腫瘤細(xì)胞中的作用，脂聯(lián)素的缺乏促進(jìn)了PI3K/ Akt 的磷酸化和信號(hào)傳遞的過度活化，從而導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞增殖[24-26]。對(duì)英國(guó)生物庫(kù)40 余萬(wàn)人跟蹤研究[27]發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平是女性胰腺癌和男性膽囊癌的危險(xiǎn)因素，容易產(chǎn)生腎癌，且對(duì)女性的消極影響尤為突出。

3 久坐對(duì)高尿酸血癥的影響

2020 年《WHO 關(guān)于身體活動(dòng)和久坐行為的指南》［28］指出，久坐行為是體質(zhì)健康的獨(dú)立影響因素，久坐不利于身體保持健康狀態(tài)，久坐時(shí)間與慢病、惡性腫瘤等疾病的發(fā)病率具有獨(dú)立相關(guān)性，且久坐是除飲酒、吸煙、肥胖、慢病等因素外高尿酸血癥的又一影響因素，限制久坐時(shí)間，積極鍛煉有益于身體健康。

久坐與高尿酸血癥的發(fā)病率呈獨(dú)立相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，每天高于4 h 的久坐時(shí)間會(huì)增加女性高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)，但男性則不會(huì)。研究[29]證明，減少久坐行為對(duì)預(yù)防女性高尿酸血癥的作用更大。習(xí)慣參與體育運(yùn)動(dòng)和習(xí)慣久坐的2 種人群，其高尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)大不相同。研究[30]證明，被診斷為高尿酸血癥的患者久坐行為與身體活動(dòng)水平之間存在相關(guān)性，每天久坐行為≥10 h 的受試者比每天久坐行為小于5 h 的受試者更容易患高尿酸血癥。 這表明參加有規(guī)律的體育鍛煉和減少久坐時(shí)間，可以降低高尿酸血癥的患病率。身體活動(dòng)水平與血清尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，而久坐行為與尿酸水平呈正相關(guān)，另外，每日久坐時(shí)間較長(zhǎng)的人，可能會(huì)降低身體活動(dòng)對(duì)尿酸的保護(hù)作用[31]。研究[32]發(fā)現(xiàn)，超重肥胖、飲酒、吸煙及久坐行為占高尿酸血癥患者的比例顯著，久坐行為對(duì)男性高尿酸血癥的影響較為突出，而長(zhǎng)期堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)能改善高尿酸血癥患者的癥狀。

4 不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)高尿酸血癥的影響

運(yùn)動(dòng)可有效降低血清尿酸（SUA），不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)高尿酸血癥的影響也不盡相同。探索HUA 的最佳運(yùn)動(dòng)劑量、強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)方式是當(dāng)前學(xué)者的主要研究熱點(diǎn)之一。

研究[33]將高尿酸血癥患者分為對(duì)照組、低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組、中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組進(jìn)行試驗(yàn)，通過12 個(gè)月的運(yùn)動(dòng)干預(yù)發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度和中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)都會(huì)改善尿酸水平，并且中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)在改善尿酸方面比低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)更有效，該研究為高尿酸血癥人群的體力活動(dòng)指南提供了理論依據(jù)。研究[28]發(fā)現(xiàn)，與低強(qiáng)度身體活動(dòng)參與者相比，中高強(qiáng)度身體活動(dòng)參與者發(fā)生高尿酸血癥的概率較低，運(yùn)動(dòng)與高尿酸血癥呈“U”形非線性關(guān)系，高尿酸血癥患病率與久坐行為的增加呈線性關(guān)系，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)更利于降低高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)[28]。周軍等[34]對(duì)4 678 例高尿酸血癥患者進(jìn)行隊(duì)列研究顯示，中高強(qiáng)度的身體活動(dòng)有助于減少腰圍、降低高尿酸血癥水平。研究[35]顯示，身體活動(dòng)是藥物治療的一種有價(jià)值的替代方法，它能降低高尿酸血癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可將壽命延長(zhǎng)4~6 年。使用單軸加速度計(jì)對(duì)肥胖中年男性進(jìn)行身體活動(dòng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度的身體活動(dòng)在控制體重方面發(fā)揮重要作用，而中等強(qiáng)度的身體活動(dòng)能有效降低尿酸濃度[36]。李闊弟[37]采取快速力量訓(xùn)練聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)的方案，將運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度控制在中等水平，進(jìn)行為期12周、每周 3 次的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)該訓(xùn)練方案通過提高機(jī)體抗氧化能力及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)而調(diào)節(jié)血脂水平，增強(qiáng)腎臟對(duì)尿酸的排泄等多種機(jī)制，最終達(dá)到降低高尿酸血癥患者血尿酸濃度的目的。

5 運(yùn)動(dòng)防治高尿酸血癥的可能機(jī)制

世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，全球人口積極參加有效的運(yùn)動(dòng)，每年能避免400 萬(wàn)~500 萬(wàn)人口的死亡。隨著人們對(duì)“運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)體質(zhì)”的重視，近幾年“運(yùn)動(dòng)是良醫(yī)”和“體醫(yī)養(yǎng)融合”等觀念深入人心。進(jìn)行科學(xué)的運(yùn)動(dòng)和適量的身體活動(dòng)不僅對(duì)提高機(jī)體的免疫能力，保持身體健康有促進(jìn)作用，也是預(yù)防和緩解高尿酸血癥行之有效的非藥物手段之一。

研究[38]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者的腺苷酸脫氨酶活性遠(yuǎn)高于健康人，因此，患者的腺苷代謝產(chǎn)物次黃嘌呤和尿酸水平也較高。傳統(tǒng)的抑酸藥和抗酸劑能顯著增加血清尿酸水平，并可能導(dǎo)致高尿酸血癥患者痛風(fēng)，而長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)能顯著增加血清磷，降低血清ATP 及其代謝物，從而降低血清尿酸?？顾釀┛梢越档虯TP 周轉(zhuǎn)率，使尿酸升高，而長(zhǎng)期進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)則可以加速ATP 周轉(zhuǎn)率進(jìn)而降低尿酸水平，因此，長(zhǎng)期堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)是防治高尿酸血癥的良好運(yùn)動(dòng)方式。ABCG2 基因作為一個(gè)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在肝臟、腎臟及腸道等多種組織上表達(dá)，能調(diào)節(jié)尿酸鹽排泄、維持正常的血清尿酸水平，ABCG2 表達(dá)水平降低和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)活性降低直接相關(guān)。PDK2 是一個(gè)編碼Akt 絲氨酸473 磷酸化激酶的基因，是AGC 蛋白激酶家族的一員，也是B 細(xì)胞中磷脂酰肌醇3-激酶的下游靶點(diǎn)，磷脂酰肌醇3-激酶與痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)和組織損傷有關(guān)，證明PDK2 在痛風(fēng)引起的炎癥反應(yīng)中的作用。有研究[39]調(diào)查這2 個(gè)基因的變異與痛風(fēng)之間的潛在關(guān)聯(lián)，并對(duì)這2 個(gè)基因中的6 個(gè)單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行基因分型分析，結(jié)果顯示，PDK2 基因中rs2728109（P= 0.005）和ABCG2 基因中不同基因型rs3114018 （P= 0.004） 的平均血清尿酸水平存在顯著差異，該研究再次證明 PDK2 和 ABCG2 多態(tài)性在痛風(fēng)患者的炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[39]。研究[40]證實(shí)，12 周的中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以促使ABCG2 的表達(dá)明顯提高。研究[41]表明，Nrf-2 與ABCG2 二者表達(dá)呈正相關(guān)，當(dāng)Nrf-2 異常上調(diào)時(shí)，ABCG2 將過度表達(dá)，當(dāng) Nrf-2 敲除或其表達(dá)受到干擾時(shí)，ABCG2 的表達(dá)將降低，雖然其具體調(diào)控機(jī)制尚不明確，但該研究證實(shí)了有氧運(yùn)動(dòng)能改善尿酸濃度，其內(nèi)在途徑可能就是Nrf-2 與ABCG2 表達(dá)有關(guān)。長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體尿酸水平的影響可能與腎臟自噬有關(guān)[42]。

6 小結(jié)

高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在腎病、惡性腫瘤、心血管疾病及糖尿病等疾病的發(fā)展中具有消極作用。久坐不利于尿酸水平的控制，運(yùn)動(dòng)可以有效降低機(jī)體尿酸濃度，尤其是中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)的治療效果最為突出，是目前治療高尿酸血癥的非藥物手段之一。當(dāng)前，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)高尿酸血癥的治療和康復(fù)作用受到人們的廣泛關(guān)注，但多數(shù)研究圍繞運(yùn)動(dòng)降低機(jī)體尿酸水平展開，而運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)尿酸的機(jī)制仍然是一個(gè)懸而未決的問題，相關(guān)研究較為缺乏且具有局限性。未來(lái)須進(jìn)一步探究不同運(yùn)動(dòng)方式的人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，借助分子生物學(xué)手段和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路概念，為防治高尿酸血癥提供更可靠的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案。