S100A16在脂代謝中的作用研究進(jìn)展

葉瑞芳，黃彩玲 綜述 孫艷芹 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，廣東 湛江 524000

S100A16是一種是從星形細(xì)胞瘤中分離出來(lái)的一種新型的E-F hand 蛋白，位于人染色體1q21 中的S100A 基因簇。此外，S100A16 也是一種新型的促脂肪生成因子，可以促進(jìn)脂肪分化和生成，并誘發(fā)胰島素抵抗S100A16，在脂肪生成和脂肪代謝中具有重要的調(diào)節(jié)功能。目前對(duì)于S100A16 的科學(xué)研究絕大多數(shù)聚焦在腫瘤發(fā)生發(fā)展方面，本文從其結(jié)構(gòu)與生理功能到脂質(zhì)代謝，為深入了解S100A16提供參考。

1 S100蛋白家族簡(jiǎn)介

1.1 S100 蛋白家族的結(jié)構(gòu)與功能 S100 蛋白家族由同源非共價(jià)或異二聚體的小酸性鈣結(jié)合蛋白(10～12 kDa)組成，其構(gòu)成鈣結(jié)合E-F hand 蛋白家族中最大的亞家族[1]。S100蛋白的一個(gè)共同特征是包含兩個(gè)不同的E-F hand 結(jié)構(gòu)，一個(gè)在N-末端結(jié)構(gòu)域(螺旋Ⅰ、環(huán)Ⅰ、螺旋Ⅱ)，一個(gè)在C-末端結(jié)構(gòu)域(螺旋Ⅲ、環(huán)Ⅱ、螺旋Ⅳ)，由反向平行均聚物和異二聚體組成，每個(gè)單體由可變長(zhǎng)度的中心鉸鏈區(qū)(EF-1和EF-2)連接，第一個(gè)N端E-F hand結(jié)構(gòu)是非經(jīng)典的，通常由14個(gè)氨基酸組成；第二個(gè)C端E-F hand結(jié)構(gòu)是經(jīng)典的，且N末端E-F hand 結(jié)構(gòu)中的環(huán)長(zhǎng)于C 末端E-F hand 結(jié)構(gòu)中的，導(dǎo)致與鈣結(jié)合的親和力不同；經(jīng)典的C-末端結(jié)構(gòu)域以類(lèi)似于鈣調(diào)蛋白和肌鈣蛋白-C的方式結(jié)合離子，從而獲得高鈣親和力，N-末端結(jié)構(gòu)域則主要通過(guò)主鏈羰基結(jié)合離子，其與鈣的結(jié)合強(qiáng)度降低了近100 倍[2-4]。對(duì)于大多數(shù)S100蛋白質(zhì)，與鈣離子的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，暴露出蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)合域。S100家族蛋白由21種不同的亞型組成，除第21 號(hào)染色體上的S100B(21q22)，X 染色體上的S100G(Xp22)，第4 號(hào)染色體上的S100p(4p16)和第5 號(hào)染色體上的S100Z(5q14)，大部分的S100 家族蛋白分布在人類(lèi)1 號(hào)染色體(基因座1q21)上的表皮分化復(fù)合體(EDC)編碼區(qū)，該區(qū)域在人類(lèi)癌癥中經(jīng)常出現(xiàn)重排現(xiàn)象[5]。S100基因在脊椎動(dòng)物的進(jìn)化中起著至關(guān)重要的作用，表達(dá)高度保守，但是在無(wú)脊椎動(dòng)物中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)通常包括三個(gè)外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子，其中第一個(gè)外顯子是非編碼的，其余兩個(gè)編碼一個(gè)E-Fhand結(jié)構(gòu)[6]。

1.2 S100 蛋白家族在腫瘤中的作用 S100 蛋白存在于所有人類(lèi)組織中，每一個(gè)S100家族成員的表達(dá)都具有高度組織和細(xì)胞類(lèi)型特異性，盡管家族成員結(jié)構(gòu)相似且基因聚集，但每個(gè)S100蛋白仍有其特定的表達(dá)模式，單個(gè)蛋白的表達(dá)在有相關(guān)來(lái)源的細(xì)胞系之間也可能完全不同[7]。通過(guò)與靶蛋白的相互作用，S100家族蛋白參與一些關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外生理過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞遷移、細(xì)胞骨架相互作用、轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)、自身免疫、趨化性、炎癥和多能性[8]。S100 基因表達(dá)模式的改變與許多人類(lèi)疾病有關(guān)，尤其在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，表觀遺傳調(diào)控可能起到了關(guān)鍵性的調(diào)控作用[9]。S100 基因簇中存在大量CpG 島位點(diǎn)，腫瘤中S100蛋白表達(dá)的受表觀遺傳機(jī)制調(diào)控，含有CpG島的成員(S100A6、S100A10 等)以及相對(duì)缺乏CpG 的成員(S100A4)都均可通過(guò)DNA 甲基化沉默靶基因表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，S100 蛋白表達(dá)下調(diào)往往伴隨著相應(yīng)基因的DNA甲基化，并且甲基化水平的變化與其調(diào)控區(qū)域的CpG島密度無(wú)關(guān)[10]。

2 S100A16的結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能

S100A16 位于人染色體1q21中的S100A基因簇，是從星形細(xì)胞瘤中分離出來(lái)的一種新型的E-F hand蛋白，它編碼了S100 基因簇中最大的轉(zhuǎn)錄本。S100A16的基因序列由4 個(gè)外顯子組成，分別被3 個(gè)內(nèi)含子隔開(kāi)，其中外顯子1 和外顯子2 外作為轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)被交替轉(zhuǎn)錄，但第1 個(gè)外顯子并不編碼蛋白[11]。不同于其他S100家族成員，S100A16的結(jié)構(gòu)和功能具有以下特征[12-15]：(1)S100A16 的N 末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)在位置14 處缺少谷氨酸，其羧酸基是鈣離子配位所必需的，且由于殘基Leu-28的插入，N末端E F-hand結(jié)構(gòu)包含15個(gè)氨基酸，并且位置9處的配體被位置10處的配體取代，N末端E-F hand結(jié)構(gòu)結(jié)合鈣能力不活躍；(2)載脂蛋白和鈣結(jié)合形式之間發(fā)生的構(gòu)象重排小于其他S100 蛋白的構(gòu)象重排，螺旋I 和IV 分別以與螺旋I0 和IV0 相反的方向排列；(3)載脂蛋白S100A16相對(duì)于其他載脂蛋白S100 蛋白有規(guī)律地定位，而在載鈣形式中，S100A16仍位于與載脂蛋白狀態(tài)下的封閉結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng)的亞組中，C 末端E-F hand 結(jié)構(gòu)在鈣結(jié)合時(shí)不會(huì)移動(dòng)到開(kāi)放構(gòu)象，S100A16是第一個(gè)與載脂蛋白形式一樣封閉的載鈣形式；(4)在S100A16中，螺旋IV在載脂蛋白和鈣結(jié)合狀態(tài)下具有相同的長(zhǎng)度。由于S100 蛋白中最高的序列變異性發(fā)生在兩個(gè)E-F hand 結(jié)構(gòu)之間的鉸鏈區(qū)域和C 末端，這些位點(diǎn)可能與靶蛋白相互作用有關(guān)；(5) S100A16 在人體組織中的表達(dá)水平存在器官特異性，如食管中的S100A16 mRNA 水平最高，其次是脂肪和結(jié)腸中，而肺、腦、胰腺和骨骼肌中的S100A16 mRNA水平較低。

3 S100A16在脂代謝中的調(diào)控作用

3.1 調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化 隨著對(duì)S100A16 研究的深入，S100A16 被認(rèn)為是一種新型脂肪生成促進(jìn)因子，是其中一個(gè)表達(dá)時(shí)間變化貫穿整個(gè)脂肪分化過(guò)程的基因。在前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞的過(guò)程中，通過(guò)CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)β和δ啟動(dòng)早期脂肪分化，然后誘導(dǎo)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)和C/EBP α，它們負(fù)責(zé)成熟的胰島素反應(yīng)性脂肪細(xì)胞的最終發(fā)育，而氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)和C/EBp α的表達(dá)受S100A16的調(diào)控[15]。

S100A16 在脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程中具體表現(xiàn)為[16]：(1)促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的增殖；(2)在誘導(dǎo)分化過(guò)程中促進(jìn)脂肪生成。S100A16在脂肪生成過(guò)程中表達(dá)增加，且對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和胰島素敏感性素作用產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)，顯著影響完全分化的脂肪細(xì)胞中的胰島素敏感性[17]。在高脂肪飲食后，S100A16 可介導(dǎo)脂肪生成和降低胰島素敏感性，并且增加了白色脂肪中的脂質(zhì)含量誘導(dǎo)脂肪在脂肪和肝組織中的蓄積，導(dǎo)致肝細(xì)胞中的脂肪浸潤(rùn)[18]。此外，AMPK 通路在脂質(zhì)代謝中其重要作用，抑制AMPK 途徑可導(dǎo)致肝臟中的脂肪積聚。S100A16 通過(guò)CAMKK2 競(jìng)爭(zhēng)性與CaM 結(jié)合，從而抑制或激活CAMKK2 磷酸化，最終改變CaM/CAMKK2/AMPK 通路途徑的活性，導(dǎo)致細(xì)胞的生理活動(dòng)受到影響，起到調(diào)節(jié)小鼠肝臟脂質(zhì)代謝的功能[19]。

3.2 影響與脂代謝密切相關(guān)的疾病預(yù)后 在研究高鈣飲食與肥胖的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，在S100A16 的1500 bp 啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)了四個(gè)雌激素反應(yīng)元件(ERE)。雌激素抑制脂肪生成和S100A16 表達(dá)，雌激素通過(guò)抑制S100A16 基因轉(zhuǎn)錄來(lái)降低S100A16 的表達(dá)從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[20]。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1) 是脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子，可作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控脂肪酸合成酶(FASN)的表達(dá)。脂質(zhì)蓄積是糖尿病腎病的重要致病因素，可導(dǎo)致腎臟脂毒性，加速糖尿病腎病腎小球硬化的進(jìn)展，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。S100A16 可通過(guò)調(diào)節(jié)SCAP/SREBp1 從而維持脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)、抑制高糖引起的脂質(zhì)積累、膽固醇合成和消除炎癥[21]。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，膳食中脂肪含量與哮喘的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，食物總脂肪攝入量和血漿甘油三酯水平與氣道高反應(yīng)性、成人哮喘發(fā)作有密切關(guān)系。經(jīng)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，有168個(gè)基因在哮喘患者體內(nèi)出現(xiàn)異常表達(dá)；在參與免疫調(diào)控作用的25 個(gè)基因中，S100A16基因表達(dá)的變化與總和飽和非酯化血漿脂肪酸水平的變化之間存在中等相關(guān)性：在高脂飲食狀態(tài)下，S100A16可以調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞遷移到氣道中，加重氣道炎癥反應(yīng)[22-23]。針對(duì)這些研究，免疫相關(guān)基因可能為一些哮喘患者的免疫調(diào)節(jié)提供有效的治療靶標(biāo)。

4 小結(jié)

綜上所述，S100A16 在脂肪生成和脂肪代謝中有非常重要的調(diào)節(jié)功能，S100A16 可以促進(jìn)脂肪分化和生成，并誘發(fā)胰島素抵抗，此外，有研究提示P53 是脂肪生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子和胰島素敏感性的正調(diào)節(jié)劑，S100A16 與p53 存在相互作用的負(fù)調(diào)控關(guān)系，從而促進(jìn)p53 的蛋白酶體依賴性降解，但目前還需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)驗(yàn)證兩者之間的調(diào)控關(guān)系[24-26]。此外，對(duì)S100A16與脂肪代謝關(guān)系的信號(hào)通路及分子機(jī)制的研究較少，本文可為后續(xù)的研究提供方向。