高原對成人血壓、兒茶酚胺、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

鄧琴，王英明，陳思月 綜述 李世云 審校

1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610036

高海拔(high altitude，HA)是一種極端環(huán)境，對人體具有挑戰(zhàn)性，低壓缺氧、寒冷、空氣干燥和高紫外線輻射等都可能給人的適應(yīng)造成困難。醫(yī)學(xué)定義海拔2 500 m 及以上的高地為高原[1]，以此估計(jì)全世界約8 300萬人永久居住在高原，主要分布在南美洲、中亞和東非[2]。既往研究高原對人體的影響主要集中在低壓低氧造成急性高山病(acute mountain sickness，AMS) 或 慢 性 高 山 病(chronic mountain sickness，CMS)。隨著高原開發(fā)和建設(shè)的逐步推進(jìn)，全世界每年移居高原人數(shù)超過200 萬，其中大部分居于我國[3]，暴露于高海拔的人群出現(xiàn)成倍增長趨勢，高原對血壓的影響引起人們更多關(guān)注。高原血壓升高主要由低氧分壓觸發(fā)，低氧分壓可激活交感-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)，提高兒茶酚胺類激素生物活性。當(dāng)交感-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)興奮時(shí)，這種生理反應(yīng)轉(zhuǎn)為病理反應(yīng)，導(dǎo)致夜間“非杓性”血壓[4]，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，機(jī)體為適應(yīng)高原低氧環(huán)境，會不同程度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，促進(jìn)腎素分泌，進(jìn)而升高血壓。高原血壓調(diào)節(jié)的生理機(jī)制尤其復(fù)雜，結(jié)合國內(nèi)外既往研究，本文就高原對成人血壓、兒茶酚胺、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 高原血壓研究與血壓測定

動脈血壓是指血液對單位面積動脈管壁的側(cè)壓力，反映心血管功能，衡量整體狀態(tài)。動脈血壓的穩(wěn)定是推動血液循環(huán)和保證各組織、器官得到足夠灌注的重要條件。

高原對血壓影響的研究數(shù)據(jù)既往多采用傳統(tǒng)血壓測量方式所得，只能采集單個(gè)時(shí)間點(diǎn)血壓數(shù)據(jù)，且受隨機(jī)及系統(tǒng)誤差、測定環(huán)境等多因素影響。24 h動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring，AMBP)實(shí)現(xiàn)血壓重復(fù)測定，可更廣泛應(yīng)用于血壓評估，它具有在日常生活條件下(包括白天活動和夜間睡眠)評估血壓的優(yōu)勢[5]，AMBP 作為高血壓診斷和療效監(jiān)測方法被眾多指南明確推薦。在多項(xiàng)高原開展的研究中發(fā)現(xiàn)，AMBP 測定的血壓要明顯高于傳統(tǒng)血壓測量方式所測定的血壓，Blio 等[6]和Parati等[7]均發(fā)現(xiàn)，在海拔3 200～3 400 m 對血壓輕度升高患者及健康志愿者進(jìn)行血壓監(jiān)測，AMBP 測定的血壓比傳統(tǒng)測定方式測定的血壓升高更明顯，這意味著依賴傳統(tǒng)血壓測量方法的研究可能低估了高原對血壓的升壓效應(yīng)[8]。AMBP 可以更好反映高海拔下血壓的相關(guān)變化，且AMBP 在多項(xiàng)高原對血壓影響的研究中體現(xiàn)出血壓測定的一致性[9]。因此，在研究高原對血壓影響時(shí)更推薦采用AMBP進(jìn)行血壓測定。

2 高原對血壓的影響

2.1 高原高血壓流行病學(xué) 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同高海拔地區(qū)高血壓患病率為8.6%～55.9%[10-11]，存在較大差異。我國藏族人患慢性高山病者較安第斯人低，但血壓升高在藏區(qū)牧民中高達(dá)55.9%[11]，在拉薩本地人為51.2%[12]，西藏林芝市波密縣(海拔2 700～3 035 m)為53%，拉薩達(dá)孜區(qū)(海拔3 719～3 970 m)為42%，山南市浪卡子縣(海拔4 462～4 505 m)為26.2%[13]，都遠(yuǎn)高于安第斯人(8.6%)[10]。Song 等[13]在西藏按照不同海拔高度開展實(shí)地調(diào)查與在印度北部開展高血壓調(diào)查研究[14]均發(fā)現(xiàn)本地居民的高血壓患病率隨海拔升高逐步降低，然而Mingji等[15]通過系統(tǒng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)海拔超過3 000 m時(shí)，每升高100 m高血壓患病率會增加2%。Aryal 等[16]對我國西藏地區(qū)海拔超過2 400 m的40 854 名居民進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，海拔每升高1 000 m，收縮壓(SBP)升高17 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(DBP)升高9.5 mmHg。在比較不同地區(qū)的高血壓患病率時(shí)，發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)高血壓研究結(jié)果不一致，因此必須考慮地理位置、民族、樣本人口、遺傳機(jī)制等各種因素[17-18]。

2.2 急、慢性暴露高原血壓變化 急性暴露在高原低氧環(huán)境會導(dǎo)致心血管調(diào)節(jié)的重要變化，主要包括血壓(BP)和心率(HR)的增加[19]。Veglio 等[20]提供了高原暴露期間AMBP 血壓升高的初步證據(jù)。平原的人在進(jìn)入高原第一天數(shù)小時(shí)后SBP和DBP均明顯升高，即便已經(jīng)習(xí)服后血壓仍然持續(xù)升高[21-22]，有報(bào)道稱這種效應(yīng)能在輕度血壓升高患者身上持續(xù)12 d[7]，在健康成人也有持續(xù)17 d 的報(bào)道[23]。Bilo 等[9]在尼泊爾對47名健康志愿者進(jìn)行高原暴露研究，短時(shí)間(2～3 d)暴露于3 400 m海拔，隨之立即到達(dá)5 400 m，并在此高度停留12 d；在3 400 m處24 h日間及夜間血壓均明顯增加，到達(dá)5 400 m后血壓進(jìn)一步升高。Siqués等[24]對智利年輕士兵進(jìn)行血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)在進(jìn)入高原(3 550 m)后SBP 和DBP 升高，持續(xù)高于低海拔對照組，在第12 個(gè)月SBP(64%)、DBP(77%)高于理想值。對于暴露高原更長時(shí)間的血壓變化，數(shù)據(jù)相當(dāng)有限。Vashishtha等[25]在印度對進(jìn)入高原(4 200～4 600 m)24個(gè)月內(nèi)的年輕人進(jìn)行血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，高血壓患病率達(dá)到17.53%，根據(jù)其在高原停留時(shí)間不同進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)停留6 個(gè)月的年輕人高血壓患病率與當(dāng)?shù)厝?11.6%)或平原人員(9.27%)接近，但停留6個(gè)月到24個(gè)月高血壓患病率較當(dāng)?shù)厝嗣黠@升高。Shen等[26]對90.4%為漢族且在青海工作(海拔2 600～3 700 m)至少兩年的鐵路職工進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)標(biāo)化后的高血壓患病率為26.7%，高血壓前期為41.3%，因年齡主要集中在18～59 歲，無法與同期全國性調(diào)查的高血壓患病率(29.8%)進(jìn)行直接比較。因此，血壓隨暴露海拔升高似乎是連續(xù)的，具有時(shí)間堆積效應(yīng)，海拔與血壓之間可能存在直接的線性關(guān)聯(lián)[27]。

2.3 高原對夜間血壓的影響 對高原心血管研究(HIGHCARE-HIMALAYA)數(shù)據(jù)詳細(xì)分析顯示，在非常高海拔(5 400 m)下，夜間血壓升高尤為明顯，夜間血壓下降減少[7]。Perger等[28]對平均年齡在18～55歲安第斯低海拔(秘魯利馬，500～1 000 m)居民及安第斯高海拔(秘魯拉林科納達(dá)，5 100～5 300 m)居民研究發(fā)現(xiàn)，高海拔居民夜間血壓變異性增加，交感神經(jīng)過度活躍。Blio 等[6]對100 名長期居住在低海拔地區(qū)(海拔＜500 m)且未經(jīng)治療的輕度高血壓患者暴露3 260 m(2 d)進(jìn)行血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)無論是治療組還是安慰劑組都存在夜間血壓明顯升高的情況，且夜間血壓下降幅度明顯減小[SBP 由(15.5±7.4)%降至(11.5±8)%，P＜0.05]。Torlasco 等[29]對暴露于海拔2 035 m 的意大利健康志愿者進(jìn)行AMBP監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，SBP和DBP均升高但沒發(fā)現(xiàn)夜間血壓下降減少，這可能與海拔高度有關(guān)。在高海拔地區(qū)夜間血壓上升的具體機(jī)制仍在探索中，目前有以下假設(shè)：首先，在高海拔地區(qū)，夜間睡眠中血氧含量較日間進(jìn)一步降低，這可能導(dǎo)致化學(xué)感受器刺激更明顯，從而增強(qiáng)夜間交感神經(jīng)張力；其次，高海拔地區(qū)睡眠呼吸障礙主要表現(xiàn)為中樞性呼吸暫停，經(jīng)常呈現(xiàn)周期性的呼吸模式，中樞性呼吸暫停與高血壓的相關(guān)性雖尚未被記錄在案，但也不能完全排除，最后，由于急性高山病癥狀、心理壓力大等因素，患者睡眠質(zhì)量經(jīng)常受損，也可能進(jìn)一步影響夜間血壓升高。

3 高原對兒茶酚胺的影響

兒茶酚胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)和激素，具有正性肌力、變時(shí)性和向心性作用，可用于評估交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激時(shí)，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)被激活，進(jìn)而推動機(jī)體釋放腎上腺素(epinephrin，E)、去甲腎上腺素(norepinephrin，NE)和多巴胺(dopamin，DA)，使心率增快、心肌收縮力增強(qiáng)、心輸出量增加。

急性暴露于高原低氧環(huán)境時(shí)，外周頸動脈體化學(xué)感受器被激活，刺激延髓腎上腺素能中心，進(jìn)而增加腎上腺素能活性[30]。去甲腎上腺素濃度主要反映交感神經(jīng)活性，而腎上腺素濃度主要反映腎上腺髓質(zhì)活性，兩者之間的變化可能存在差異[31]。Salvi 等[32]對暴露于5 050 m高原的19名健康男性研究發(fā)現(xiàn)，暴露高原8 d NE 平均水平由18 pg/mL 增加到186 pg/mL (P＜0.05)，E平均水平隨暴露高海拔時(shí)間有增加趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mazzeo等[33]選取了7名平均年齡23歲的健康男性，在4 300 m高海拔下暴露21 d，研究發(fā)現(xiàn)NE在到達(dá)4 300 m的第21天為(0.798±0.052)ng/mL，比海平面的(0.525±0.034)ng/mL高，E在到達(dá)4 300 m的第21天為(0.448±0.026)ng/mL，比海平面的(0.36±0.020)ng/mL高，但NE 和E之間存在分離狀態(tài)。隨后，Mazzeo等[34]再次對16 名女性進(jìn)行研究，通過在海拔4 300 m 暴露12 d 發(fā)現(xiàn)，尿E 排泄量在1～3 d 顯著升高，第3 天后逐漸降低，接近但均高于海平面值。尿NE 排泄量在4 300 m 處隨時(shí)間穩(wěn)步增加，在第4～6 天達(dá)到首次平臺期，隨著時(shí)間推移，尿NE排泄量持續(xù)升高。這說明急性暴露高原低氧環(huán)境均會導(dǎo)致去甲腎上腺素、腎上腺素水平的升高，但NE升高更明顯，在交感神經(jīng)活動中發(fā)揮主要作用，這也是高海拔人員居住數(shù)天至數(shù)周平均動脈壓升高的重要原因，E 在高海拔的血壓控制中可能起到補(bǔ)充作用。

高原慢性暴露期間，交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡紊亂方面也發(fā)揮著重要作用。Lundby等[35]選取8名平均年齡25 歲的丹麥低地居民，在4 100 m 高海拔下暴露56 d，通過微神經(jīng)造影研究發(fā)現(xiàn)腓神經(jīng)交感神經(jīng)纖維電活動[(42±5)次/min]較海平面[(15±2)次/min]明顯增強(qiáng)。此外，該研究對7名平均年齡30 歲玻利維亞高海拔(3 700～4 100 m)原著居民研究發(fā)現(xiàn)，他們的靜息腓神經(jīng)交感神經(jīng)纖維電活動爆發(fā)頻率水平是丹麥低地(＜500 m)海平面水平的兩倍。有關(guān)高原慢性暴露與交感神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)研究較少，但已有的研究表明長期暴露高海拔地區(qū)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性持續(xù)存在。

4 高原對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響

腎素-血管緊張素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)是由一系列肽類激素以及相應(yīng)酶組成的重要體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要調(diào)節(jié)和維持人體血壓、水、電解質(zhì)平衡，維持人體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定。

急性高原暴露可暫時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。HIGHCARE-HIMALAYA對低海拔地區(qū)白種人研究證實(shí)，急性暴露高原低壓低氧環(huán)境時(shí)血漿腎素、血管緊張素和醛固酮濃度最初降低，12 d后這些值逐漸增加，使小動脈毛細(xì)血管收縮，外周阻力增加，從而引起血壓升高[7]。Sun 等[36]發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)在從急性高原暴露到適應(yīng)高原暴露的過渡時(shí)期起著關(guān)鍵性作用。

隨著對高原缺氧環(huán)境的代償適應(yīng)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活力顯著下降，從而有效阻止血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，且抑制高水平腎素引起的醛固酮分泌，進(jìn)而阻止血管收縮和水、鈉潴留，使血壓逐漸降低。RAAS活性在非常高海拔(海拔5 400 m以上)被抑制[7]，可能與繼發(fā)于血壓升高對腎臟壓力感受器的激活或缺氧對腎素分泌的直接抑制作用有關(guān)[37]。但目前關(guān)于久居高原人群RAAS 活性和血壓相關(guān)性的研究較少，待進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

急慢性暴露高原引起血壓增高，機(jī)體通過兒茶酚胺、腎素-血管緊張素-醛固酮等多系統(tǒng)參與血壓調(diào)節(jié)，但目前國內(nèi)外研究對高原因素參與血壓調(diào)節(jié)和對高血壓患者進(jìn)入高原產(chǎn)生影響的研究有限，有必要對這一問題進(jìn)行重點(diǎn)探討。在高原低氧環(huán)境下，夜間血壓升高明顯，血壓下降幅度減少，對高原夜間血壓升高帶來的心血管風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防和控制。我國藏區(qū)居民高血壓流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)還較少，平原出生的人進(jìn)入高原后血壓的動態(tài)變化與生活方式和地理環(huán)境等關(guān)系了解甚少，使用AMBP采集血壓數(shù)據(jù)進(jìn)行高原對血壓影響的研究還需要加強(qiáng)。借助先進(jìn)的網(wǎng)絡(luò)技術(shù)采用AMBP 進(jìn)行廣大藏區(qū)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)高血壓診斷和治療效果監(jiān)測必將快速提升我國藏區(qū)居民及工作人員的健康保障水平。