戈舍瑞林對子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后患者血清學(xué)指標(biāo)及疼痛程度的影響

李大為，宋秀卿

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，江蘇 蘇州 215006）

子宮內(nèi)膜異位囊腫指具有活性的內(nèi)膜細(xì)胞種植在子宮內(nèi)膜以外的位置所形成的囊腫，屬子宮內(nèi)膜異位癥的一種，患者臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕及性交疼痛等癥狀。雖然子宮內(nèi)膜異位囊腫在組織學(xué)上屬于良性疾病，但其具有浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)行為發(fā)生的可能性，如未得到及時治療，會不斷發(fā)展、惡化，引發(fā)嚴(yán)重后果。目前子宮內(nèi)膜異位囊腫發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但主要以經(jīng)血倒流種植、體腔上皮化生及誘導(dǎo)學(xué)說為主導(dǎo)理論[1-2]。國內(nèi)臨床對于子宮內(nèi)膜異位囊腫目前主要以手術(shù)或藥物治療為主，腹腔鏡手術(shù)是臨床常見微創(chuàng)術(shù)式之一，用于子宮內(nèi)膜異位囊腫的治療能夠有效減少手術(shù)創(chuàng)傷，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，但由于該疾病是一種激素依賴性疾病，僅切除病灶無法完全根治，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高[3]。戈舍瑞林作為一種天然促性腺激素釋放素的合成類似物，能夠有效抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而使雌激素維持在較低的水平，繼而使異位內(nèi)膜組織萎縮，獲得更好的治療效果[4]。本研究旨在探討戈舍瑞林對子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后患者血清學(xué)指標(biāo)及疼痛程度的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年1月至2022年9月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的80例子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（40例）和觀察組（40例）。對照組患者年齡23～42歲，平均（34.51±4.25）歲；病程1～5年，平均（3.03±0.98）年；產(chǎn)次0～3次，平均（1.75±0.58）次。觀察組患者年齡22～43歲，平均（34.36±4.11）歲；病程1～6年，平均（3.11±0.95）年；產(chǎn)次1～4次，平均（1.79±0.62）次。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[5]中子宮內(nèi)膜異位囊腫的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診者；有生育需求或需保留卵巢功能；近3個月內(nèi)未曾服用過激素類藥物者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能異常者；合并有其他生殖系統(tǒng)疾病者；對本研究藥物過敏者；合并有精神疾病或無法進(jìn)行交流溝通者等?；颊呔炇鹬橥鈺?，且本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)與治療方法 對照組患者以腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療，患者取膀胱截石位，以腰麻聯(lián)合持續(xù)硬膜外麻醉，麻醉生效后建立二氧化碳（CO2）人工氣腹，以套管針刺經(jīng)右髂前上棘與臍連線的中外1/3交界處和左側(cè)置入，于電子腹腔鏡（上海歐太醫(yī)療器械有限公司，型號：OEV-LS5500）直視下置入操作套管對盆腔進(jìn)行探查，確認(rèn)患者病灶位置及附近器官情況后對病灶進(jìn)行粘連分離，囊腫者行異位囊腫剔除術(shù)，檢查輸卵管通暢情況，以美藍(lán)通液術(shù)進(jìn)行檢查，一旦存在阻塞則進(jìn)行輸卵管修復(fù)造口術(shù)，術(shù)中出血點以電凝法進(jìn)行止血，盡可能保留患者卵巢及子宮組織，手術(shù)完成后以生理鹽水進(jìn)行沖洗并縫合創(chuàng)口，并在術(shù)后以抗生素進(jìn)行抗感染治療。觀察組手術(shù)方法與對照組相同，并加用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（AstraZeneca UK Limited，注冊證號HJ20160259，規(guī)格：3.6 mg/支），3.6 mg/次，隨后于術(shù)后月經(jīng)來潮第1天注射，1次/28 d，28 d為1個周期，持續(xù)治療6個周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。治療6個周期后參照《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[5]擬定療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。痛經(jīng)、性交痛及下腹痛等臨床癥狀消失，B超檢查下未發(fā)現(xiàn)盆腔包塊為顯效；痛經(jīng)、性交痛及下腹痛等臨床癥狀有所改善，B超檢查下發(fā)現(xiàn)腹部包塊縮小≥ 50%，臨床癥狀有所改善為有效；痛經(jīng)、性交痛及下腹痛等臨床癥狀未見改善，甚至加重，B超檢查下發(fā)現(xiàn)腹部包塊縮?。?0%或增大，但臨床癥狀無明顯改善為無效?？傆行?顯效率+有效率。②疼痛程度。兩組患者術(shù)前及術(shù)后6個月經(jīng)周期疼痛程度對比，包括痛經(jīng)、性交痛及盆腔觸痛，痛覺以視覺模擬疼痛量表（VAS）[6]評估，分值范圍為0～10分，其中0分表示無疼痛，10分表示劇烈疼痛，得分越高，疼痛程度越嚴(yán)重。③激素水平。兩組患者術(shù)前及術(shù)后6個月經(jīng)周期后血清雌二醇（E2）、催乳素（PRL）、促卵泡刺激素（FSH）水平對比，于患者術(shù)前及術(shù)后6個月經(jīng)周期后卵泡期空腹采集肘部靜脈血4 mL左右，離心（3000 r/min、10 min）取血清，以放射免疫法檢測血清E2、PRL、FSH水平。④腫瘤標(biāo)志物。兩組患者術(shù)前及術(shù)后6個月經(jīng)周期后血清人附睪蛋白4（HE4）、糖類抗原125（CA125）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）水平對比，血液標(biāo)本采集及血清制備與③中方法相同，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HE4、MAPK水平；以化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA125水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗符合正態(tài)分布，以(±s)表示，用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者疼痛改善情況比較 術(shù)后6個月經(jīng)周期兩組患者痛經(jīng)、性交痛及盆腔觸痛的疼痛評分均低于術(shù)前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者疼痛改善情況比較(分，±s )

表2 兩組患者疼痛改善情況比較(分，±s )

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)痛經(jīng)性交痛盆腔觸痛術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期對照組405.98±0.323.04±0.56*5.86±0.353.13±0.57*5.85±0.883.23±0.67*觀察組406.09±0.411.99±0.40*5.87±0.422.09±0.31*5.78±0.852.09±0.31*t值1.3389.6500.11610.1370.3629.766 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者血清E2、PRL、FSH水平比較 術(shù)后6個月經(jīng)周期兩組患者血清E2、PRL、FSH水平均低于術(shù)前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清E2、PRL、FSH水平比較( ±s)

表3 兩組患者血清E2、PRL、FSH水平比較( ±s)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。E2：雌二醇；PRL：催乳素；FSH：促卵泡刺激素。

組別例數(shù)E2(pg/L)PRL(ng/mL)FSH(mU/L)術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期對照組40227.74±22.82140.59±17.33*20.08±1.7213.37±2.69*6.36±1.044.19±0.88*觀察組40227.91±21.9982.61±11.84*20.03±1.099.42±2.88*6.37±1.071.97±0.33*t值0.03417.4710.1556.3390.04214.939 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者血清HE4、CA125、MAPK水平比較 術(shù)后6個月經(jīng)周期兩組患者血清HE4、CA125、MAPK水平均低于術(shù)前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清HE4、CA125、MAPK水平比較( ±s)

表4 兩組患者血清HE4、CA125、MAPK水平比較( ±s)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。HE4：人附睪蛋白4；CA125：糖類抗原125；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶。

組別例數(shù)HE4(ng/mL)CA125(U/mL)MAPK(μg/mL)術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期術(shù)前術(shù)后6個月經(jīng)周期對照組4018.95±3.9411.02±3.97*43.58±3.7620.35±4.93*6.63±1.084.84±0.80*觀察組4017.62±3.786.12±2.15*43.25±3.5714.45±3.66*6.58±1.053.89±0.63*t值1.5416.8640.4036.0770.2105.900 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

子宮內(nèi)膜異位囊腫是由于子宮內(nèi)膜異位生長在卵巢內(nèi)，并隨著月經(jīng)周期而出血，形成陳舊性積血囊腫，囊腫內(nèi)容物通常呈咖啡色，黏稠如糊狀，與巧克力類似，因此也常被稱為卵巢巧克力囊腫，是婦科臨床常見疾病，多發(fā)于25～45歲育齡期女性。由于腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位囊腫的創(chuàng)傷較小，術(shù)后恢復(fù)速度較快且較少形成粘連，已成為該病臨床最佳的治療方式，但由于該疾病具有類似于惡性腫瘤的種植、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，術(shù)后仍舊存在有復(fù)發(fā)可能。

戈舍瑞林具有抗癌、抑制內(nèi)分泌及調(diào)節(jié)雄激素和促卵泡激素的作用，能夠使下丘腦減少促性腺激素釋放，從而導(dǎo)致雌激素水平逐漸降低，營造假絕經(jīng)環(huán)境，子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)無法繼續(xù)增生修復(fù)，病灶也會在缺乏雌激素的刺激下逐漸停止生長并發(fā)生萎縮，在減輕疼痛癥狀的同時，有效降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床總有效率高于對照組；與術(shù)前比，術(shù)后6個月經(jīng)周期兩組患者痛經(jīng)、性交痛及盆腔觸痛的疼痛評分降低，且觀察組低于對照組，表明子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后患者加用戈舍瑞林能夠有效降低其疼痛程度，進(jìn)一步提高治療效果。

臨床研究證實，子宮內(nèi)膜異位囊腫生長、維持與雌激素的分泌代謝具有密切聯(lián)系，雌激素刺激產(chǎn)生的前列腺素會進(jìn)一步刺激芳香化酶活性，使得芳香化酶異常表達(dá)，進(jìn)一步刺激異位子宮內(nèi)膜的生長，使病灶得以維持發(fā)展[8]。子宮內(nèi)膜異位囊腫雖然是一種良性病變，但內(nèi)膜細(xì)胞附著和侵入表面生長的過程均呈現(xiàn)惡性特征，因此HE4、CA125、MAPK等參與細(xì)胞癌變進(jìn)程的血清因子能夠在一定程度對子宮內(nèi)膜異位囊腫病情進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評估[9]。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前比，術(shù)后6個月經(jīng)周期兩組患者血清E2、PRL、FSH、HE4、CA125、MAPK水平降低，且觀察組低于對照組，表明子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后患者加用戈舍瑞林能夠有效降低患者雌激素水平與腫瘤標(biāo)志物。分析其原因，可能是由于長期使用戈舍瑞林后能夠抑制垂體的促黃體生成素的分泌，通過垂體降調(diào)作用減少雌激素分泌；雌激素水平降低一方面會破壞子宮內(nèi)膜異位囊腫生成環(huán)境，另一方面子宮內(nèi)膜一旦失去雌激素支持時，會導(dǎo)致內(nèi)膜細(xì)胞無法及時修復(fù)，抑制異位子宮內(nèi)膜活動，使殘存病灶逐漸萎縮[10]。

綜上，子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后患者加用戈舍瑞林能夠有效改善其疼痛程度，降低患者雌激素與腫瘤標(biāo)志物水平，進(jìn)一步提高治療效果，在臨床上具有一定的應(yīng)用價值。但是，由于本研究中心單一、缺乏長期隨訪，還需要進(jìn)行后續(xù)的長期隨訪研究，來支持本研究的結(jié)論。