拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)合治療癲癇的效果分析

龐雅文

（重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400050）

癲癇是臨床中比較常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科疾病之一，主要指由于人體腦部異常放電所導(dǎo)致的腦功能神經(jīng)失調(diào)，臨床癥狀多表現(xiàn)為肢體抽搐、惡心、語(yǔ)言能力降低等，對(duì)患者的日常生活影響較大。目前，藥物治療是臨床治療癲癇的主要治療方式之一，丙戊酸鈉與拉莫三嗪均是治療癲癇的常用藥，其中丙戊酸鈉是一種抗驚厥藥物，其通過(guò)作用于神經(jīng)遞質(zhì)，減少大腦異常放電的現(xiàn)象，從而抑制癲癇的發(fā)作，但丙戊酸鈉的不良反應(yīng)較多，且用藥前期容易對(duì)患者認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，對(duì)于病情較重的患者難以取得理想效果[1]；拉莫三嗪是一種鈉離子通道阻滯劑，可以抑制神經(jīng)細(xì)胞的異常放電，并抑制谷氨酸的釋放，進(jìn)而抑制其所介導(dǎo)的動(dòng)作電位爆發(fā)，發(fā)揮抗癲癇效果[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接懤郝?lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院于2021年1月至2022年9月期間入院治療的80例癲癇患者分為兩組，各40例。對(duì)照組患者中女性19例，男性21例；病因：外傷、腦卒中、腦部感染、病因不明分別為15、12、12、1例；年齡21～79歲，平均（38.24±8.78）歲；疾病類型：全身性、局部性癲癇分別為12、28例；病程6個(gè)月～15.46年，平均（5.22±1.23）年。聯(lián)合組患者中女性20例，男性20例；病因：外傷、腦卒中、腦部感染、病因不明分別為16、11、11、2例；年齡20～78歲，平均（38.35±8.60）歲；疾病類型：全身性、局部性癲癇分別為11、29例；病程4個(gè)月～16.07年，平均（5.70±1.59）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床檢查確診，且符合《神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)病診療學(xué)》[3]中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②表現(xiàn)為口吐白沫、面色蒼白、四肢抽搐、不能自主控制頭部或身體等；③腦電圖顯示異常放電者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有先天代謝異?；驀?yán)重精神疾病者；②對(duì)丙戊酸鈉、拉莫三嗪等藥物過(guò)敏者；③合并顱腦腫瘤、重要器官（心、肝、肺、腎）功能障礙者等?；颊呒覍俸炇鹬橥鈺?，且研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者口服丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：0.5 g/片]，用藥初期單次用藥劑量為0.5 g/次，1次/d，隨后根據(jù)患者的實(shí)際病情，酌情增加至0.5 g/次，2次/d，每天最大劑量不超過(guò)1 g，連續(xù)用藥6個(gè)月。聯(lián)合組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合拉莫三嗪片（湖南三金制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050596，規(guī)格：25 mg/片），12.5 mg/d為初始劑量，服用2周后增加劑量至25 mg/d，再服用2周后再增加1倍劑量，直至200 mg/d，1次/d或2次/d服藥，并連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①相關(guān)癥狀發(fā)作情況，對(duì)比兩組患者治療前及治療3、6個(gè)月后身體抽搐、行為/意識(shí)障礙等癥狀發(fā)生情況。②炎癥因子，分別于治療前、治療3個(gè)月后，采集患者3 mL空腹靜脈血，在室內(nèi)靜置1 h后常規(guī)離心（3000 r/min，15 min）分離血清，并置于微型離心管中待檢，以酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平進(jìn)行檢測(cè)。③生活質(zhì)量與焦慮情況，分別于治療前、治療6個(gè)月后使用生活質(zhì)量評(píng)定量表-31（QOLIE-31）[4]（包括對(duì)發(fā)作的擔(dān)憂、情緒健康、精力疲乏、認(rèn)知功能、藥物不良反應(yīng)、社會(huì)功能、綜合生活質(zhì)量等7個(gè)方面，滿分100分，分值與生活質(zhì)量呈正相關(guān)）、焦慮自評(píng)量表（SAS）[5]評(píng)分評(píng)估患者生活質(zhì)量與焦慮情況，SAS評(píng)分包括20個(gè)項(xiàng)目，采用4級(jí)評(píng)分法（1～4分），得到各項(xiàng)總分后乘以1.25轉(zhuǎn)化為百分制，滿分100分，分值越高，焦慮情緒越嚴(yán)重。④不良反應(yīng)，治療期間對(duì)患者皮疹、胃腸道反應(yīng)、嗜睡、乏力、頭暈/頭痛等發(fā)生情況進(jìn)行記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；以K-S法檢驗(yàn)證實(shí)計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，且方差齊，以(±s)表示，組間比較行t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)癥狀發(fā)作情況比較 與治療前比，治療3、6個(gè)月后兩組身體抽搐、行為/意識(shí)障礙等癥狀發(fā)作患者占比均降低，聯(lián)合組低于對(duì)照組，且聯(lián)合組治療6個(gè)月后行為/意識(shí)障礙癥狀發(fā)作患者占比低于治療3個(gè)月后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者相關(guān)癥狀發(fā)作情況比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 與治療前比，治療3個(gè)月后兩組患者炎癥因子水平均降低，且聯(lián)合組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s)

表2 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別例數(shù)IL-2(μg/L)IL-6(pg/mL)TNF-α(ng/mL)治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后對(duì)照組4014.37±1.2911.62±2.20*86.41±3.1351.10±2.16*6.05±1.434.01±1.80*聯(lián)合組4014.62±1.589.05±1.15*86.42±3.1545.88±2.22*6.10±1.151.08±0.35*t值0.7756.5480.01410.6590.17210.106 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者QOLIE-31、SAS評(píng)分比較 與治療前比，治療6個(gè)月后兩組患者QOLIE-31評(píng)分均升高，且聯(lián)合組升高幅度更大；SAS評(píng)分均降低，且聯(lián)合組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量與焦慮情況評(píng)分比較(分，±s)

表3 兩組患者生活質(zhì)量與焦慮情況評(píng)分比較(分，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。QOLIE-31：生活質(zhì)量評(píng)定量表-31；SAS：焦慮自評(píng)量表。

組別例數(shù)QOLIE-31評(píng)分SAS評(píng)分治療前治療6個(gè)月后治療前治療6個(gè)月后對(duì)照組4065.36±1.8876.89±2.17*70.20±5.5843.75±2.10*聯(lián)合組4065.04±1.6389.68±2.49*71.03±4.6226.22±1.06*t值0.81324.4910.72547.131 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，聯(lián)合組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

癲癇是一類發(fā)生在大腦內(nèi)的復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與大腦神經(jīng)元突然異常放電導(dǎo)致的大腦功能障礙有關(guān)，屬于慢性腦部疾病，通常需長(zhǎng)期服藥。臨床治療癲癇的藥物種類較多，以丙戊酸鈉緩釋片、拉莫三嗪片等最為常見(jiàn)。丙戊酸鈉緩釋片主要通過(guò)促進(jìn)腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的濃度進(jìn)行增加來(lái)發(fā)揮抗癲癇作用；同時(shí)丙戊酸鈉可作用于神經(jīng)元突觸后感受器，模擬并加強(qiáng)γ-氨基丁酸的抑制作用；但相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉在治療期間所引發(fā)的不良反應(yīng)較多，例如大部分患者在服用丙戊酸鈉緩釋片后，會(huì)出現(xiàn)乏力、嗜睡、頭暈、惡心等情況，對(duì)患者康復(fù)信心及治療依從度的影響較大，因此治療效果存在較大的爭(zhēng)議[6]。

拉莫三嗪可通過(guò)減少鈉離子內(nèi)流來(lái)增加神經(jīng)元的穩(wěn)定性，從而起到鎮(zhèn)靜作用，緩解患者焦慮情緒，使患者情緒更加穩(wěn)定，同時(shí)還可以抑制電刺激所導(dǎo)致的驚厥，縮短病灶、皮層及海馬區(qū)興奮后的放電時(shí)間，從而改善癲癇患者腦部異常代謝的情況，進(jìn)而緩解癲癇癥狀[7-8]。拉莫三嗪具有較高的電壓依賴性及敏感性，其可有效調(diào)節(jié)癲癇患者谷氨酸遞質(zhì)的活性，而對(duì)神經(jīng)元放電正常的人群不產(chǎn)生異常調(diào)節(jié)作用，故安全性較高；此外，拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)用，可以相互協(xié)同，提高抗癲癇的治療效果，同時(shí)作用機(jī)制也可以互補(bǔ)，從而減少各自不良反應(yīng)的發(fā)生情況，提高治療安全性[9]。本研究結(jié)果顯示，相比對(duì)照組，治療3、6個(gè)月后聯(lián)合組身體抽搐、行為/意識(shí)障礙等癥狀發(fā)作患者占比，治療6個(gè)月后焦慮情況評(píng)分，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況均降低，治療6個(gè)月后生活質(zhì)量評(píng)分升高，提示拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉可有效緩解癲癇患者癥狀，抑制不良情緒，提高生活質(zhì)量水平，且安全性較高。

IL-2可以增加多巴胺神經(jīng)元的活力，加快神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度，提高神經(jīng)元的興奮強(qiáng)度，進(jìn)而加快癲癇的發(fā)作速度；IL-6水平升高會(huì)使神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)生變化，加快細(xì)胞膜的去極化；TNF-α水平升高能增強(qiáng)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性作用，提高中樞神經(jīng)的興奮性，加重癲癇患者病情。本研究中，治療3個(gè)月后，較對(duì)照組，聯(lián)合組患者血清炎癥因子（IL-2、IL-6、TNF-α）水平均更低，提示拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉可有效抑制癲癇患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)情況，對(duì)患者恢復(fù)產(chǎn)生有利作用。可能是由于，拉莫三嗪作用于患者機(jī)體后，會(huì)對(duì)機(jī)體內(nèi)谷氨酸誘導(dǎo)的動(dòng)作電位爆發(fā)產(chǎn)生抑制，進(jìn)而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞電位；同時(shí)聯(lián)合丙戊酸鈉后，可有效延長(zhǎng)藥物的半衰期，降低血管通透性，從而減輕炎癥因子對(duì)機(jī)體的損傷，控制病情發(fā)展。拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉的半衰期延長(zhǎng)的原因有兩方面，首先丙戊酸鈉口服吸收快且完全，主要分布在細(xì)胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結(jié)合，有著90%左右的血漿蛋白結(jié)合率，通過(guò)發(fā)揮上述作用對(duì)拉莫三嗪與血清蛋白的結(jié)合進(jìn)行阻滯，提高血液中游離態(tài)拉莫三嗪的濃度；另一方面其還可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合葡糖醛酸，減少拉莫三嗪與葡糖醛酸的結(jié)合，減慢拉莫三嗪在肝臟中的代謝速度，延長(zhǎng)拉莫三嗪藥物的半衰期[10]。

綜上，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉可有效抑制癲癇患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少患者身體抽搐、行為/意識(shí)障礙等癥狀發(fā)作，緩解焦慮情緒，提高生活質(zhì)量，且安全性較高，利于患者病情恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。