中藥單體調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

趙彥蓉,樸麗兵,魏麗萍

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301602;2. 天津市人民醫(yī)院,天津 300121)

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)引起的相關(guān)心血管疾病目前已成為全球范圍內(nèi)主要死亡原因之一[1]。AS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)代謝紊亂、細(xì)胞凋亡在AS發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在諸多致病因素中,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS的起始階段,粥樣斑塊主要是由凋亡或死亡的血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其衍生的泡沫細(xì)胞積累而形成。在氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、活性氧(ROS)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)等因子的作用下均可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,形成惡性循環(huán)[2]。因此,內(nèi)皮細(xì)胞凋亡不僅是動(dòng)脈粥樣硬化病理的早期事件,而且參與著AS的全程發(fā)展,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可能是抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物研究的重要有效靶點(diǎn)。目前臨床上他汀類藥物仍是治療動(dòng)脈粥樣硬化最主要的藥物[3],其主要通過(guò)降脂和抗炎作用來(lái)防治動(dòng)脈粥樣硬化,同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡也可能是其重要機(jī)制。雖然他汀類藥物應(yīng)用廣泛且療效顯著,但諸多證據(jù)表明,長(zhǎng)期使用他汀類藥物可能引起肝損傷、肌肉毒性和胃腸道刺激等不良反應(yīng)[4],且可能會(huì)產(chǎn)生藥物抵抗從而降低藥效。因此,進(jìn)一步研究動(dòng)脈粥樣硬化治療的其他可選擇藥物具有重要臨床價(jià)值。近年來(lái),使用天然藥物防治動(dòng)脈粥樣硬化因其安全且有效的特點(diǎn)得到廣泛關(guān)注[5]。中醫(yī)藥治療心血管疾病歷史悠久,盡管近年心血管醫(yī)療技術(shù)已得到長(zhǎng)足發(fā)展,然而中醫(yī)藥在心血管疾病的治療方面仍占據(jù)重要地位,源于其確切的療效,且具有較高的安全性。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)部分中藥提取物或單體通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在治療動(dòng)脈粥樣硬化方面展現(xiàn)出巨大的潛力。本文針對(duì)近年來(lái)中藥單體通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡從而抗動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)研究進(jìn)行綜述,為中醫(yī)藥防治動(dòng)脈粥樣硬化提供新思路。

1 正常血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞從全身的大血管分布到各器官的微血管,是重要的代謝和內(nèi)分泌器官之一。這些細(xì)胞不僅完成血漿和組織液的代謝交換,還能合成和分泌多種生物活性物質(zhì),以保證血管的正常收縮和舒張,調(diào)節(jié)血壓,平衡凝血和抗凝,對(duì)于維持血液正常流動(dòng)和血管通暢及控制血管通透性具有重要作用。血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)谝匝苤貥?gòu)為特征的動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中起著重要作用,其中剪切應(yīng)力被認(rèn)為是影響AS發(fā)展的重要因素,對(duì)血管舒張具有至關(guān)重要的作用。剪切應(yīng)力導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮NO合酶(eNOS)的激活,進(jìn)而通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞表面的機(jī)械感受器和一系列復(fù)雜的分子信號(hào)通路誘導(dǎo)NO的產(chǎn)生,導(dǎo)致血管舒張。此外,剪切應(yīng)力可導(dǎo)致鈣離子通過(guò)鈣離子鐵通道快速流入細(xì)胞質(zhì),進(jìn)一步激活eNOS和NO的產(chǎn)生。在各種外界刺激下,內(nèi)皮細(xì)胞主要通過(guò)釋放血栓素A2、內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ等多種介質(zhì)發(fā)揮血管收縮作用。

2 AS與血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡

AS是一種血管穩(wěn)態(tài)失衡的慢性疾病,以脂質(zhì)和泡沫細(xì)胞積聚于動(dòng)脈壁為主要特征。大量研究表明,動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制涉及內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)積累、炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生等多種病理因素[6]。健康的血管內(nèi)皮在維持血管穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用,這取決于血管收縮劑和血管舒張劑、促炎因子和抗炎因子、促氧化劑和抗氧化劑之間的平衡[7]。然而,當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到有害刺激時(shí),這種平衡將被破壞,研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、同型半胱氨酸和炎癥因子等因素均可引起內(nèi)皮細(xì)胞的活化、完整性喪失和分泌功能障礙[8]。內(nèi)皮功能障礙在動(dòng)脈粥樣硬化早期便已出現(xiàn),可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和并發(fā)癥的發(fā)生。大量實(shí)驗(yàn)表明,動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的多個(gè)危險(xiǎn)因素都可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,這提示抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可能是防治動(dòng)脈粥樣硬化有效途徑。

細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡途徑,生理情況下對(duì)于維持生物細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義,并受到基因的嚴(yán)格調(diào)控[9]。然而,包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的多個(gè)心血管疾病出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度凋亡。早在20世紀(jì)70年代,Gerrity等[10]就觀察到豬動(dòng)脈粥樣硬化模型主動(dòng)脈弓(動(dòng)脈粥樣硬化易發(fā)區(qū))內(nèi)皮細(xì)胞凋亡數(shù)量增加。Dimmeler等[11]發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者血液中凋亡內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量明顯多于正常人。此外,低密度脂蛋白、高血糖、ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和低剪切應(yīng)激等誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的因素也可引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[12]。而部分抗動(dòng)脈粥樣硬化的因子,如雌激素和NO,亦可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。在損傷因素的長(zhǎng)期作用下,大量?jī)?nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療具有重要的臨床意義,也是開發(fā)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的新方向。

3 中藥單體對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響及機(jī)制

中醫(yī)藥是一個(gè)巨大寶庫(kù),中藥單體源于中藥的有效提取成分。中藥單體以及有效成分,如生物堿、黃酮類化合物、萜類化合物和苯丙素類化合物是治療各種心血管疾病的有效藥物,其中多個(gè)單體成分已廣泛應(yīng)用于臨床,且取得了良好的效果。近年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)中藥單體都對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有著潛在的抗凋亡作用。

3.1中藥單體抑制ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 氧化低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein,ox-LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。低密度脂蛋白可通過(guò)受損的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)膜,可被巨噬細(xì)胞表面受體識(shí)別并吸收,使得巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓|(zhì)的泡沫細(xì)胞。與此同時(shí),ox-LDL還是內(nèi)皮細(xì)胞的重要損傷因素,通過(guò)促進(jìn)凝集素樣低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生,過(guò)量的ROS可導(dǎo)致MAPK磷酸化,激活NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子,促進(jìn)凋亡途徑激活,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而改變其分泌活性,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[13-14]。

Chen等[15]報(bào)道山柰酚可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。絞股藍(lán)皂苷XV-II(GP-17)是一種植物源性雌激素,可有效預(yù)防心血管疾病發(fā)生,其機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)Erα的表達(dá)和Bcl-2/Bax比值,下調(diào)Caspase-3的表達(dá),抑制ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷實(shí)現(xiàn)的[16]。藤茶中提取的黃酮類化合物二氫楊梅素可通過(guò)降低Caspase-3、Caspase-9、Bax和Cyt-c的表達(dá),上調(diào)Bcl-2的表達(dá),抑制ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[17]。研究表明,三七皂苷R1通過(guò)下調(diào)miR-132從而上調(diào)基質(zhì)玻璃蛋白(MGP,一種抗遷移和抗黏附因子)來(lái)保護(hù)ox-LDL刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡[18]。薯蕷皂苷是從薯蕷中提取的一種具有雌激素活性的皂苷,可有效降低ox-LDL誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中Caspase-3、Caspase-9的表達(dá),增加PGC-1α、ERα、ERβ和Bcl-2的表達(dá)[19]。Zhu等[20]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過(guò)增加核因子紅系相關(guān)因子2(Nrf2)和血紅素加氧酶-1(HO-1)mRNA的表達(dá),降低TNF-α和IL-6 mRNA的表達(dá),從而減弱ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。此外,Wang等[21]報(bào)道芍藥苷通過(guò)上調(diào)SIRT1表達(dá),降低Bax表達(dá),增加Bcl-2表達(dá),從而減少ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。王瑩等[22]發(fā)現(xiàn)甘木通總黃酮通過(guò)降低Bax、Caspase-3蛋白表達(dá),增加Bcl-2表達(dá)進(jìn)而抑制ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗AS作用。

3.2中藥單體抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 諸多研究表明動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病[23],炎癥誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的關(guān)鍵因素之一。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并參與細(xì)胞凋亡過(guò)程的關(guān)鍵促炎因子,趨化因子IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1以及黏附分子VCAM-1、ICAM-1在TNF-α刺激后顯著升高[24],從而促進(jìn)炎癥反應(yīng),增加單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。TNF-α通過(guò)激活NF-κB誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子,在ox-LDL和促炎因子刺激的細(xì)胞中,通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)而發(fā)揮重要作用[25]。通常不活躍的NF-κB與NF-κB抑制蛋白(IκB) 在細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合;在TNF-α刺激后,IκB被特異性激酶磷酸化并迅速降解,隨后釋放NF-κB,釋放后的NF-κB易位到細(xì)胞核調(diào)控相關(guān)基因表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞凋亡[26]。

Xu等[27]發(fā)現(xiàn)非苷元花青素可通過(guò)增加eNOS和硫氧還蛋白(TRX)的表達(dá)以及下調(diào)Caspase-3和p35的表達(dá)抑制TNF-α誘導(dǎo)的凋亡。Wu等[28]研究表明川芎根中提取的生物堿川芎嗪,通過(guò)增加eNOS表達(dá)促進(jìn)NO生成,對(duì)TNF-α刺激的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。 Zhou等[29]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可有效保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)Rb1通過(guò)上調(diào)Bcl-2,下調(diào)Bax、bad、Caspase-3和Caspase-9,抑制JNK和p38的表達(dá)以及Cyt-c的釋放。此外,Zhang等[24]研究了從樹脂中提取的苯丙醇A對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的HUVECs保護(hù)作用,苯丙醇A通過(guò)上調(diào)Bcl-2、下調(diào)Bax和Caspase-9抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

3.3中藥單體抑制Hcy誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 同型半胱氨酸(Homocysteinel,Hcy)是一種含硫氨基酸,主要來(lái)源于蛋氨酸的代謝,是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,Hcy引起的病理變化表現(xiàn)為血流介導(dǎo)的血管舒張受損,主要是由于一氧化氮產(chǎn)生和生物利用度降低[31],NO合成不足導(dǎo)致氧化應(yīng)激和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。Hcy通過(guò)激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)增加CHOP的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,CHOP表達(dá)升高可導(dǎo)致Bcl-2下調(diào),Bax上調(diào),Bax轉(zhuǎn)移到線粒體膜上激活線粒體凋亡通路[32]。

Liu等[33]報(bào)道沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路和線粒體凋亡通路,抑制Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,可有效增加eNOS活性,恢復(fù)線粒體膜電位,上調(diào)Bcl-2,下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)。此外,Han等[34]發(fā)現(xiàn)大豆中的主要活性成分染料木素通過(guò)抑制NF-κB p65的表達(dá)和降低ROS的釋放,從而抑制Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡?？鄥A是苦參的主要活性成分。研究發(fā)現(xiàn),苦參堿可抑制Caspase-3和Caspase-9的表達(dá),增加Bcl-2/Bax比值,促進(jìn)Akt和eNOS的磷酸化,減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;其潛在的分子機(jī)制與線粒體依賴性凋亡和Akt/eNOS/NO信號(hào)通路有關(guān)[35]。Fan等[36]報(bào)道,從川芎根莖中提取的生物堿川芎嗪,通過(guò)上調(diào)Bcl-2、下調(diào)Bax和Caspase-3抑制Hcy誘導(dǎo)的HUVEC凋亡。此外,Hu等[37]發(fā)現(xiàn)梓醇也可以通過(guò)調(diào)節(jié)Bax、Caspase-3、Caspase-9和Cyt-c表達(dá)從而抑制Hcy誘導(dǎo)的凋亡。胡黃連苷Ⅱ是玄參的重要活性成分,Wang等[38]報(bào)道胡黃連苷Ⅱ通過(guò)下調(diào)sirt1介導(dǎo)的LOX-1表達(dá)來(lái)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

3.4中藥單體抑制ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 活性氧(reactive oxygen species,ROS)是細(xì)胞氧化還原過(guò)程的產(chǎn)物,在正常生理過(guò)程中不斷產(chǎn)生。內(nèi)皮細(xì)胞中的ROS主要由膜定位蛋白NADPH氧化酶產(chǎn)生。在正常情況下,內(nèi)源性抗氧化物,如超氧化物歧化酶(SOD)、抗壞血酸和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX),通過(guò)清除ROS來(lái)防止內(nèi)皮細(xì)胞損傷。低劑量ROS通過(guò)上調(diào)氧化還原調(diào)節(jié)因子硫氧還蛋白-1(Trx-1)發(fā)揮抗凋亡作用,該因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡起重要作用[39]。然而,當(dāng)細(xì)胞持續(xù)暴露于有害的細(xì)胞外刺激,誘導(dǎo)過(guò)量ROS產(chǎn)生時(shí),激活氧化應(yīng)激,是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要致病因素。ROS主要包括過(guò)氧化氫(H2O2)、超氧陰離子(·O2-)、羥基自由基(·OH)等[40]。在這些自由基中,H2O2是一種常見(jiàn)的ROS,它很容易穿透質(zhì)膜并影響鄰近細(xì)胞。ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激激活NF-κB信號(hào)通路,進(jìn)而降低Bcl-2/Bax比值,以及誘導(dǎo)細(xì)胞色素c(Cyt-c)釋放[41]。線粒體介導(dǎo)的這種凋亡也被稱為內(nèi)源性凋亡途徑。其機(jī)制是Bax插入外線粒體膜,導(dǎo)致Cyt-c被釋放到細(xì)胞質(zhì)中,并與Apaf-1相互作用,然后該復(fù)合物依次激活Caspase-9和Caspase-3,啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[42]。此外,ROS積累引起的氧化應(yīng)激降低了NO的釋放,降低了NO對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。綜上所述,ROS損傷內(nèi)皮細(xì)胞,在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,一些天然產(chǎn)物通過(guò)減少ROS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來(lái)緩解動(dòng)脈粥樣硬化。白藜蘆醇是存在于不同植物中的一種多酚類物質(zhì),Sui等[43]的研究表明白藜蘆醇顯著提高了H2O2處理后的CRL-1730細(xì)胞的存活率,這種對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用是通過(guò)逆轉(zhuǎn)H2O2對(duì)miR-126基因的沉默和激活PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。王不留行黃酮苷通過(guò)抑制Notch 1信號(hào)通路和Caspase-3的表達(dá),減少H2O2處理后的EA.hy926細(xì)胞的凋亡[44]。異槲皮素通過(guò)上調(diào)抗凋亡蛋白Mcl-1的表達(dá),抑制Caspase-3和Caspase-9的表達(dá),從而降低H2O2誘導(dǎo)的EA.hy926細(xì)胞的凋亡;但這種抗凋亡作用被PI3K/Akt抑制劑阻斷,提示異槲皮素可能通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK3β信號(hào)通路對(duì)EA.hy926細(xì)胞產(chǎn)生抗凋亡作用[45]。Hao等[46]的研究中,羅布麻中提取的金絲桃苷通過(guò)下調(diào)Bax和Caspase-3,抑制p38磷酸化,增加Bcl-2 mRNA表達(dá)來(lái)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受H2O2誘導(dǎo)的凋亡。此外,Mo等[47]報(bào)道燈盞花素通過(guò)其抗氧化活性來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化,其具體機(jī)制是上調(diào)超氧化物歧化酶(SOD),下調(diào)NADPH氧化酶4 (Nox4)。Gu等[48]研究大豆衍生肽對(duì)H2O2刺激的EA.hy926細(xì)胞的作用,發(fā)現(xiàn)它通過(guò)減少Cyt-c的釋放,降低Caspase-3和Caspase-9的表達(dá),下調(diào)Bax,上調(diào)Bcl-2來(lái)抑制凋亡。續(xù)斷中分離的三萜皂苷阿克通皂苷D通過(guò)上調(diào)Bcl-2下調(diào)Bax和Caspase-3的表達(dá)抑制HUVEC凋亡[49]。

3.5中藥單體抑制AngⅡ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)是一種重要的生物活性激素,被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素,可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,引起內(nèi)皮功能障礙。研究發(fā)現(xiàn),AngⅡ通過(guò)產(chǎn)生過(guò)量ROS引起氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷,進(jìn)而通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在病理?xiàng)l件下,AngⅡ與其受體AngⅡ 1型受體(AT1R)結(jié)合,進(jìn)而增加NADPH氧化酶的產(chǎn)生,這是內(nèi)皮細(xì)胞ROS的主要來(lái)源[50]。此外,AngⅡ通過(guò)降低內(nèi)皮細(xì)胞中抗氧化酶(如SOD、GPX)的活性來(lái)促進(jìn)ROS的產(chǎn)生,進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞。相反,增加抗氧化酶的表達(dá)和活性可以減輕AngⅡ誘導(dǎo)的血管功能障礙[51]。可見(jiàn),AngⅡ可通過(guò)增加ROS的產(chǎn)生誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。近年來(lái),越來(lái)越多的證據(jù)表明,通過(guò)抑制AngⅡ誘導(dǎo)的損傷可有效保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。

Wang等[52]報(bào)道了從紅花中提取的天然黃酮類化合物紅花黃色素B,通過(guò)上調(diào)Bcl-2和抑制NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS來(lái)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受AngⅡ誘導(dǎo)的凋亡。槲皮素可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的HUVECs凋亡,且呈劑量依賴性,其機(jī)制可能與恢復(fù)線粒體膜電位,下調(diào)Cyt-c和Bax,上調(diào)Bcl-2,抑制Caspase-9和Caspase-3的表達(dá)有關(guān)[53]。雷公藤紅素是從雷公藤色氨酸中提取的一種具有抗氧化活性的天然化合物。研究發(fā)現(xiàn),雷公藤色氨酸可通過(guò)抑制NOX2/AT1受體,增加ERK1/2磷酸化,減少ROS的產(chǎn)生,從而保護(hù)AngⅡ刺激的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Nrf2/ERK1/2/NOX2信號(hào)通路密切相關(guān)[54]。此外,五味子的主要活性成分五味子苷通過(guò)激活Nrf2抑制AngⅡ誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[55]。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可有效防治動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。目前已有多個(gè)研究表明多個(gè)中藥單體成分可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡減輕動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。然而目前的大多數(shù)研究仍停留在基礎(chǔ)研究層面,未來(lái)的臨床轉(zhuǎn)化藥物安全性將是重要考察因素,尚需更多的循證證據(jù)證實(shí)藥物的安全性和有效性。目前研究提示,減少血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可有效減輕動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展,多個(gè)中藥成分具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用,是動(dòng)脈粥樣硬化防治的潛在藥物,可為進(jìn)一步探究動(dòng)脈粥樣硬化治療藥物提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。