基于“血病即火病”理論探討動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

閆宇新,崔源源,劉明旺,張洋芳,李浩浩,宋博策,趙福海

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100029;2. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091;3. 國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)中心,北京 100091)

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是心血管疾病的主要病理基礎(chǔ),根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020概要》[1]顯示,2018 年,心血管病死亡占我國城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位,因此,人們越來越聚焦于AS的防治。清代醫(yī)家唐宗海在《血證論》中繼承與發(fā)展了血火理論,“血色,火赤之色也?；鹫?心之所主,化生血液以濡周身……火旺而益?zhèn)?是血病即火病矣?！比酥}調(diào)和,在于血液充盈、脈道通利,血火失調(diào)、血脈瘀阻,不失為動脈粥樣硬化的發(fā)病病機(jī)。目前血管內(nèi)皮損傷是AS發(fā)生發(fā)展的始動環(huán)節(jié),從中醫(yī)病因病機(jī)角度而言,血管內(nèi)皮損傷與血火失調(diào)相一致。脈道不利,血行壅滯則層流受阻,干擾流增多,進(jìn)而影響血管內(nèi)皮功能,導(dǎo)致AS的發(fā)生。本文旨在“血病即火病”相關(guān)理論基礎(chǔ)之上,深入探討血火與AS的發(fā)病機(jī)制的關(guān)系,為臨床從血火防治AS提供依據(jù)。

1 “血病即火病”相關(guān)理論溯源

祖國醫(yī)學(xué)對“血病即火病”相關(guān)理論的認(rèn)識源遠(yuǎn)流長,且逐漸深化,其最早可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！秲?nèi)經(jīng)》中雖未明確提出“血病即火病”,但“雷氣通于心”“食氣入胃,濁氣歸心,淫精于脈”“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血”及“諸病胕腫,疼酸驚駭,皆屬于火”等在一定程度上是血病即火病思想的體現(xiàn)。張仲景對血火的病理狀態(tài)及治法有所闡述,其強(qiáng)調(diào)血分證最重要的致病因素為“瘀與火熱”,“太陽隨經(jīng),瘀熱在里”,陽明蓄血證、熱入血室證均為火氣太盛,與瘀血互結(jié)所致。炙甘草湯、當(dāng)歸四逆湯等方劑內(nèi)涵可通過清火補(bǔ)血、補(bǔ)火生血平衡血火關(guān)系?；馃嵴摫亲鎰⑼晁孛鞔_表示血證病機(jī)多是火熱。唐宗海在《血證論》中首次提出“血病即火病”,火為陽,血為陰,在脾陽的運化、心陽的溫煦之下,水谷精微之渾濁之液轉(zhuǎn)化為血,陰血養(yǎng)火,使火不亢盛,而陰血運行周身賴火以推動,火亦隨血下注于血海—肝,生理上血與火互根、互化,病理上亦相互影響。

2 血火失調(diào)與AS發(fā)病

AS在中醫(yī)學(xué)中并無確切病名,發(fā)于心,為胸痹;發(fā)于腦,為眩暈、中風(fēng);發(fā)于四肢,為脈痹……大量現(xiàn)代研究表明,AS的病變特征為內(nèi)膜脂質(zhì)沉積,灶性纖維性增厚及其深部組織壞死、崩解并形成粥樣斑塊,從而導(dǎo)致動脈管壁變硬、管腔狹窄,并引起一系列繼發(fā)性改變。AS與血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等機(jī)制密切相關(guān)。

從中醫(yī)學(xué)角度分析,粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展與血火失調(diào)所導(dǎo)致的瘀血形成過程相似?；鹜鷦t陽氣盛,氣機(jī)沖逆而迫血妄行,離經(jīng)之血為瘀;火少即陽虛,陽氣溫煦不足致血寒痹阻。血虛者,則藏血之肝失其所藏,肝失條達(dá),甚至氣機(jī)郁滯,日久化火;血虛臟腑失于濡潤而生內(nèi)燥?！端貑栃C(jī)原病式》曰“燥性異于寒濕,反同于風(fēng)熱火”,火旺而進(jìn)一步竭爍血液,進(jìn)而形成瘀血。血火失調(diào),瘀血相伴而生。血管內(nèi)皮是抗AS的“天然屏障”,結(jié)構(gòu)和功能正常的內(nèi)皮細(xì)胞具有抗氧化應(yīng)激損傷、抑制血小板活化、抑制炎癥細(xì)胞黏附、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞舒縮等作用。大量研究表明[2-3],血管內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮損傷是AS的早期特征,是引起炎癥損傷、血小板黏附、血小板源性生長因子釋放,平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、表型轉(zhuǎn)化等AS關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。瘀血實質(zhì)上是血管內(nèi)皮損傷的致病源,介導(dǎo)上述機(jī)制促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。

2.1血火失調(diào)與炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng) 炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)是AS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素,并貫穿AS發(fā)展的全程。炎癥是宿主對外來的損傷因子作出的防御性免疫應(yīng)答反應(yīng),當(dāng)血管系統(tǒng)出現(xiàn)炎癥時,血管的滲透性改變,炎性細(xì)胞從血管進(jìn)入血液以發(fā)揮功能,血管內(nèi)皮在這個過程中有重要的屏障功能。氧化應(yīng)激損傷的主要機(jī)制是氧自由基產(chǎn)生和清除的失衡。炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)兩者具有周期性關(guān)系,炎癥反應(yīng)試圖修復(fù)氧化損傷,可誘導(dǎo)更多的氧化應(yīng)激,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[4],從而進(jìn)一步誘發(fā)AS。

炎癥多屬于中醫(yī)火熱邪氣范疇[5],長期飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)、情志不遂等,耗傷陰血,導(dǎo)致機(jī)體陰無以制約陽,血火紊亂,產(chǎn)生瘀血停留于脈道中。在心血管疾病中,瘀久可化熱、釀生毒邪,或從化為毒,致瘀毒內(nèi)蘊(yùn)[6]。血中郁火,輕可加速血液流動,改變血流剪切力,血流剪切力改變而產(chǎn)生的擾動流在AS過程中特征突出[7],暴露于擾動剪切力下的血管內(nèi)皮細(xì)胞,對促炎因子、促凋亡因子、血管收縮因子和氧化因子的表達(dá)及活性增加,而保護(hù)因子的表達(dá)和活力減少。剪切力擾動流所致的這些內(nèi)皮細(xì)胞分泌因子的改變,促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞損傷并觸發(fā)局灶性斑塊形成[8-9]。郁火盛可迫血妄行,在促進(jìn)斑塊形成的基礎(chǔ)上可增加斑塊不穩(wěn)定性,而致斑塊破裂、出血。《血證論》中唐宗海倡導(dǎo)應(yīng)用瀉心湯以瀉血火,重用大黃以清火、破瘀、解毒。細(xì)胞實驗表明,瀉心湯含藥血清抑制巨噬細(xì)胞泡沫化,下調(diào)促炎因子,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[10]。除瀉心湯外,唐氏亦擅用黃連解毒湯,現(xiàn)代研究結(jié)果顯示,黃連解毒湯可抑制M1型巨噬細(xì)胞極化以減少炎癥反應(yīng),促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化以維持動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性[11]。羚角鉤藤湯、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯等方劑對血虛之血病及火應(yīng)用廣泛,研究表明兩方具有柔肝養(yǎng)血、補(bǔ)血清火之效,能有效調(diào)節(jié)血脂、抑制炎癥和降低氧化應(yīng)激損傷[12]。

血火失調(diào),正氣虛弱,瘀血不僅為其病理產(chǎn)物,也是致使血管損傷的實邪。正虛邪實、瘀血形成也意味著處于疾病狀態(tài),血火動態(tài)平衡遭到了破壞,并且失去了自我協(xié)調(diào)的能力。自噬是在炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)時機(jī)體的一種自我調(diào)節(jié)機(jī)制,具有相對平衡性[13]。一方面,自噬缺陷引起醛修飾蛋白質(zhì)、受損細(xì)胞器、病原微生物、自身抗原等有害物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)積累,激活外部氧化應(yīng)激反應(yīng),使細(xì)胞處于持續(xù)炎癥狀態(tài);另一方面,自噬過度造成血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬性死亡,溶酶體過度活化免疫系統(tǒng),促炎因子分泌過多、細(xì)胞遭受炎癥損傷[14-16]。自噬是處于機(jī)體正虛邪實狀態(tài)下的防御表現(xiàn),與血火自我平衡協(xié)調(diào)的內(nèi)涵相一致?；钛鲋兴幹苿┸荷帜z囊抗AS的靶點在于抑制親環(huán)素A以調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬[17]。趙晶等[18]研究表明,在應(yīng)用化痰祛瘀中藥治療AS時,含藥血清能夠改善細(xì)胞分泌炎性因子IFN-γ和IL-10相關(guān)水平,調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞自噬,實現(xiàn)抑制AS的發(fā)生發(fā)展的治療效果。

2.2血火失調(diào)與血小板黏附、激活 血小板在血栓形成過程中發(fā)揮著重要作用,其黏附性強(qiáng),可被二磷酸腺苷、花生四烯酸、血栓烷素A2及5-HT等多種因子快速激活,根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查,在急性心血管事件中,血栓所致的血管堵塞是其發(fā)生的直接原因。血小板介導(dǎo)血栓形成的同時,也有研究表明[19],活化的血小板能通過在其表面表達(dá)P選擇素,與循環(huán)中的白細(xì)胞結(jié)合形成血小板-白細(xì)胞聚合體,促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向活化的內(nèi)皮細(xì)胞募集,從而引起炎癥反應(yīng),造成血管內(nèi)皮損傷而引起AS?；鸹蛔?對血液的溫煦作用減弱,血虛寒凝;火化太過,反失其化,煎灼血液,兩種血火失調(diào)情況均可影響到脾胃運化功能,水谷不利、飲食精微過量蓄積在機(jī)體脈道中,終致血虛、血濁。血虛脈道不充、血濁而血行不利,久之化瘀,瘀血已成則阻滯氣機(jī)、瘀阻血脈。唐宗海指出“血在上則濁蔽而不明矣”,血濁即是瘀血,后世醫(yī)家則認(rèn)為血濁是指血液的質(zhì)地稠厚及血液循行不暢[20]。血質(zhì)稠厚,意味著血漿黏度增加,易于附著血管內(nèi)壁之上,血液流變學(xué)改變,血小板進(jìn)而活化促進(jìn)瘀血形成[21]。在藥理學(xué)研究方面,許多研究也證實了血小板的黏附、激活、聚集等導(dǎo)致血栓形成與中醫(yī)學(xué)“瘀血”有相同之處。Maione等[22]通過體內(nèi)外實驗研究表明,丹參酮ⅡA可選擇性抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的大鼠血小板可逆性聚集。三七總皂苷聯(lián)用阿司匹林時,COX-1、COX-2表達(dá)水平與單用阿司匹林組相比兩者顯著降低,表明三七總皂苷可增強(qiáng)阿司匹林而發(fā)揮抗血小板凝集的作用[23]。在應(yīng)用血府逐瘀湯治療老年性心肌梗死的臨床實驗中,發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可提高血清NO水平、降低血小板活性,最終達(dá)到改善心肌組織微循環(huán)狀態(tài)、抑制血栓形成的治療效果[24]。

2.3血火失調(diào)與平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、轉(zhuǎn)型 正常生理條件下,分化成熟的血管平滑肌細(xì)胞 (vascular smooth muscle cells, VSMCs)為收縮型VSMCs,位于血管中膜,構(gòu)成血管壁結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)血管張力及維持血管彈性。當(dāng)發(fā)生血管損傷或其他病理變化時,VSMCs被多種刺激因子誘導(dǎo)而大量增殖并遷移至內(nèi)膜, 將致出現(xiàn)內(nèi)膜增厚、動脈管腔狹窄、血管彈性降低等改變。動脈粥樣斑塊的核心為富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞,且巨噬細(xì)胞和巨噬源性泡沫細(xì)胞占多數(shù),特別是在纖維帽和肩部區(qū)域,穩(wěn)定性較差,更容易破裂以引起進(jìn)一步的病變[25]。VSMCs是構(gòu)成纖維帽、合成膠原的重要物質(zhì),因此通常認(rèn)為VSMCs具有穩(wěn)定斑塊的特性。同時,斑塊內(nèi)VSMCs可轉(zhuǎn)化為炎癥型VSMCs,加速斑塊易損性[26]。在之前的敘述中,血火失調(diào)的最終病理產(chǎn)物為瘀血。陳可冀等認(rèn)為VSMCs增殖、遷移、轉(zhuǎn)型的中醫(yī)病機(jī)與血瘀證有關(guān)[27]。在ox-LDL誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化模型中, 苦參堿可以改善脂質(zhì)代謝異常,抑制炎癥反應(yīng),抑制VSMCs增殖[28]。應(yīng)用小型豬冠狀動脈再狹窄模型的研究中,實驗觀察到中藥莪術(shù)組分涂層支架具有顯著抑制內(nèi)膜增殖的作用[29]。王國峰等[30]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪能改善紊亂的血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu),減輕血管內(nèi)膜增厚程度,降低泡沫細(xì)胞聚集,表明川芎嗪可抑制VSMCs增殖、轉(zhuǎn)型,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞而抗AS。以上研究均表明,活血化瘀中藥提取物具有抑制VSMCs增殖、遷移及轉(zhuǎn)型的作用,血瘀證與VSMCs增殖、遷移及轉(zhuǎn)型的病機(jī)密切相關(guān)。

3 展 望

血管內(nèi)皮損傷是AS關(guān)鍵病理環(huán)節(jié),機(jī)制與炎癥損傷、血小板黏附、血小板源性生長因子釋放,平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、表型轉(zhuǎn)化等相關(guān),在中醫(yī)病因病機(jī)方面,與《血證論》血火理論相符。血火關(guān)系失調(diào),產(chǎn)生瘀血,久則瘀阻脈道。從血火論治,可治火治血、活血化瘀,減緩動脈粥樣硬化發(fā)展,其機(jī)制可能與血管內(nèi)皮損傷相關(guān)。因此,從血火理論出發(fā)深入探討AS的發(fā)病機(jī)制,對于中西醫(yī)結(jié)合診療該病具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。