宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后與血清VEGF、IL-6 水平的相關(guān)性分析

楊蕊 付海真 陳靜

（信陽(yáng)市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 信陽(yáng) 464000）

外科手術(shù)是宮頸癌的首選治療方式，但手術(shù)效果受腫瘤直徑的影響較大，若腫瘤體積較大，可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)切除不徹底，降低手術(shù)效果，增加患者術(shù)后復(fù)發(fā)及病死風(fēng)險(xiǎn)，若腫瘤體積過(guò)大，還會(huì)直接導(dǎo)致患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)。而新輔助化療可減小腫瘤體積，增加患者可手術(shù)性及病灶切除效果，降低其病死率。但部分患者新輔助化療后病灶體積無(wú)明顯縮小，影響患者預(yù)后。因此，積極尋找可早期預(yù)測(cè)宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后的指標(biāo)十分必要。

鄒婷婷等報(bào)道，宮頸癌患者腫瘤直徑及血液炎癥指標(biāo)與新輔助化療效果相關(guān)，腫瘤直徑越大、炎癥反應(yīng)程度越嚴(yán)重，腫瘤組織對(duì)化療藥物的耐藥性越強(qiáng)，化療效果越差[1]。血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）可促進(jìn)新生血管形成，為腫瘤生長(zhǎng)提供充足的養(yǎng)分[2]。血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）是重要促炎因子，在機(jī)體免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中具有重要作用[3]。因此，推測(cè)血清VEGF、IL-6 水平可能與宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后有關(guān)。

本研究重點(diǎn)分析血清VEGF、IL-6 水平與宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后的關(guān)系，以便為臨床制定及調(diào)整治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取本院于2019 年1 月至2021 年1 月收治的89 例宮頸癌患者作為研究對(duì)象?；颊呒凹覍倬私庋芯烤唧w內(nèi)容并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合宮頸癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；于本院首次接受新輔助化療治療；可配合完成研究相關(guān)調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在活動(dòng)性潰瘍或高熱；合并其他惡性腫瘤；入院前接受過(guò)疾病相關(guān)治療，如手術(shù)、放療等。

1.2 方法

患者均采用PVB（順鉑+長(zhǎng)春新堿+博萊霉素）新輔助化療方案治療，21 d 為1 個(gè)療程，均連續(xù)治療3 個(gè)療程。治療3 個(gè)療程后，參照實(shí)體瘤相關(guān)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者新輔助化療效果進(jìn)行評(píng)估[5]，根據(jù)化療效果的不同將評(píng)估為完全緩解（Complete remission，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、穩(wěn)定（Stable disease，SD）者納入預(yù)后良好組，其余則納入預(yù)后不良組。詢問(wèn)并記錄患者年齡（≥60 歲、＜60 歲）、產(chǎn)次（≥3 次、＜3 次）、病理類型（鱗癌、腺癌、其他）、入院時(shí)血清VEGF、IL-6 水平等資料。檢驗(yàn)分析患者血清VEGF、IL-6 與宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后的關(guān)系。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 新輔助化療預(yù)后情況

治療3 個(gè)療程后，參照實(shí)體瘤相關(guān)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者新輔助化療效果進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)新病灶或腫瘤組織最大徑之和增大20%及以上為進(jìn)展（Progressive disease，PD）；腫瘤組織最大徑之和縮小30%以下或增大20%以下，且維持時(shí)間至少4 w 為SD；腫瘤組織最大徑之和減小30%及以上，且維持時(shí)間至少4 w 為PR；實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常，病灶組織消失，且維持時(shí)間至少4 w為CR。（2）預(yù)后不良組和預(yù)后良好組的基線資料比較；

1.3.2 血清VEGF、IL-6 水平

采集患者入院時(shí)外周肘靜脈血3 mL，室溫下3000 rpm 離心10 min，分離血清，以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)VEGF、IL-6 水平，試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司。

1.3.3 OR 值

將宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后情況作為因變量，預(yù)后不良賦值為“1”，預(yù)后良好賦值為“0”，將入院時(shí)血清VEGF、IL-6 水平作為自變量（均為連續(xù)變量），進(jìn)行Logistic 回歸分析。OR＞1 時(shí)，表示該自變量時(shí)患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，與患者預(yù)后不良相關(guān)；OR＜1 時(shí)，表示該自變量時(shí)患者預(yù)后的保護(hù)因素，與患者良好預(yù)后相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)過(guò)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)后符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后情況

化療3 個(gè)療程后，89 例宮頸癌患者中26 例預(yù)后不良，占29.21%（26/89）。

2.2 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組的基線資料比較

預(yù)后不良組入院時(shí)血清VEGF、IL-6 水平明顯較預(yù)后良好組高（P＜0.05）；兩組年齡、產(chǎn)次、病理類型無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料對(duì)比

2.3 血清VEGF、IL-6 與宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后的關(guān)系分析

入院時(shí)血清VEGF、IL-6 過(guò)表達(dá)與宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后不良有關(guān)（OR＞1，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

宮頸癌是女性原發(fā)于子宮頸部位的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)接觸性出血、經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量增多等癥狀，一旦到達(dá)中晚期，病灶組織可侵犯膀胱、盆腔神經(jīng)等鄰近周圍的組織或器官，引起下腹或腿部腫痛、貧血等嚴(yán)重癥狀，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅，需盡早治療。

目前，外科手術(shù)是治療宮頸癌的主要治療手段，但部分患者病灶組織較大，手術(shù)難度較大，臨床多在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行新輔助化療，以減小手術(shù)難度，增加手術(shù)成功率，降低患者病死風(fēng)險(xiǎn)。新輔助化療雖可在一定程度上縮小腫瘤體積，為后續(xù)手術(shù)提供良好的條件，但化療藥物也會(huì)對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生一定殺傷作用，引發(fā)諸多毒副反應(yīng)，降低化療效果，導(dǎo)致預(yù)后不良。張利平[6]等報(bào)道，PVB 新輔助化療方案治療宮頸癌的總有效率約為71.2%。本研究全部89 例患者中預(yù)后不良26例，占29.21%，發(fā)生率較高?？梢?jiàn)，積極尋找可早期預(yù)測(cè)宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后的指標(biāo)十分必要。

血清VEGF 是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，對(duì)腫瘤血管及新生淋巴管的生成具有促進(jìn)作用，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化與轉(zhuǎn)移中具有重要作用。血清IL-6 由CD4+T 淋巴細(xì)胞的Th2 細(xì)胞、角化細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞分泌，是參與炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)的核心因子，可介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)。而腫瘤大小、機(jī)體炎癥反應(yīng)程度與宮頸癌患者新輔助化療效果密切相關(guān)。因此推測(cè)血清VEGF、IL-6 水平與宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后之間有一定聯(lián)系。

本研究中預(yù)后不良組入院時(shí)血清VEGF、IL-6 水平較預(yù)后良好組高，表明入院時(shí)血清VEGF、IL-6 高表達(dá)與宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后不良有關(guān)，且經(jīng)Logistic 回歸分析進(jìn)一步證實(shí)。分析原因可能為，腫瘤新生血管及淋巴管在宮頸癌患者腫瘤組織的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移中具有重要作用，新生血管可為腫瘤細(xì)胞提供足夠的營(yíng)養(yǎng)，新生淋巴管可作為腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的通道。血清VEGF 過(guò)表達(dá)可與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF 受體相結(jié)合，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞活性增加及腫瘤血管通透性提高，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移提供必要的前提條件，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)疾病惡化，進(jìn)而降低新輔助化療效果，增加預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。此外，VEGF 還能誘導(dǎo)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)血管、淋巴管的生成，為腫瘤提供足夠的養(yǎng)分，促進(jìn)其增殖，并為腫瘤轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移提供有利通道，從而促進(jìn)疾病惡化，降低新輔助化療對(duì)病灶組織的清除效果，從而影響治療效果，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[8]。血清IL-6 過(guò)表達(dá)可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 及KAK/STAT3 信號(hào)通路形式誘導(dǎo)VEGF 的生成，從而促進(jìn)毛細(xì)血管新生，增加腫瘤養(yǎng)分供給，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而增加腫瘤直徑及腫瘤侵襲范圍，促進(jìn)疾病惡化，降低新輔助化療效果，增加不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。此外，IL-6 過(guò)表達(dá)還會(huì)作用于機(jī)體的免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡，使腫瘤細(xì)胞逃脫局部T 細(xì)胞對(duì)它的免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及疾病惡化，從而降低新輔助化療效果，增加患者預(yù)后不良情況的發(fā)生。

綜上所述，血清VEGF、IL-6 水平與宮頸癌患者新輔助化療預(yù)后存在密切關(guān)系，二者過(guò)表達(dá)可增加患者預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血清VEGF、IL-6 水平，可能對(duì)預(yù)測(cè)新輔助化療預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有積極意義。