糖皮質(zhì)激素治療靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒的臨床療效分析

何遠(yuǎn)燕 熊若男 陳鳳

（1. 信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，河南 信陽 464000；2. 信陽市中心醫(yī)院兒科，河南 信陽 464000）

川崎?。↘awasaki disease，KD）是兒童期常見的一種急性自限性血管炎，KD 的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確,相關(guān)研究認(rèn)為KD 發(fā)病與遺傳、病原體入侵、炎性因子異常、超抗原活動(dòng)引發(fā)小兒免疫功能紊亂相關(guān)，且多數(shù)患兒在發(fā)病后可引起心臟冠狀動(dòng)脈損害，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，形成冠狀動(dòng)脈瘤[1,2]。KD 患兒副交感神經(jīng)功能降低，可引起心臟自主神經(jīng)功能異常，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)血壓升高、心率加快、心肌耗氧量增加等現(xiàn)象，同時(shí)KD 患兒全身炎性反應(yīng)明顯，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受累嚴(yán)重，誘發(fā)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，引起心血管疾病，若不及時(shí)治療可危及患兒生命[3]。目前，KD 主要采用靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）聯(lián)合阿司匹林治療，IVIG 與體內(nèi)特異性抗原相結(jié)合，可調(diào)節(jié)患兒免疫功能，臨床上被廣泛用于治療感染性疾病；阿司匹林屬非甾體抗炎藥，可抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化，進(jìn)而發(fā)揮抗血小板聚集、內(nèi)皮細(xì)胞活化的作用，快速退熱，阿司匹林可降低患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)，二者聯(lián)用療效較好[4,5]。但仍有部分患兒采用IVIG 治療無反應(yīng),仍出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱或再次發(fā)熱、伴炎癥浸潤(rùn),影響患兒預(yù)后，這類KD 患兒稱為IVIG 無反應(yīng)型KD，需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療，改善患兒預(yù)后[6]。糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抑制免疫和抗炎的作用,臨床用于治療多種類型的血管炎療效顯著[7]?；诖?，本研究收集我院收治的60例IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒，探討糖皮質(zhì)激素用于治療IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒的臨床療效，及其對(duì)患兒心率變異、炎性因子及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年5 月至2022 年5 月我院收治的60 例IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組和糖皮質(zhì)激素組，各30 例。其中常規(guī)治療組男19 例，女11 例；年齡8 m～6 歲，平均3.58±0.95 歲；發(fā)熱時(shí)間5～11 d，平均7.92±0.88 d。糖皮質(zhì)激素組男22 例，女8 例；年齡6 m～6 歲，平均3.32±1.01 歲；發(fā)熱時(shí)間5～11 d，平均7.63±0.97d。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬同意參與本研究并且簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒科學(xué)》中KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且為IVIG 無反應(yīng)型KD，即首次IVIG 治療36 h 后患兒發(fā)熱不退或再次發(fā)熱；入院前30 d 采用IVIG 和/或阿司匹林治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期患有急性上呼吸道感染或急性胃腸炎者；有相關(guān)藥物過敏史者；合并惡性腫瘤者；先天性心臟病者；嚴(yán)重心、肝、腎等器官病變者；免疫系統(tǒng)疾病者；造血系統(tǒng)疾病者；精神障礙者。

1.2 治療方法

常規(guī)治療組靜脈滴注人免疫球蛋白（規(guī)格：50 mL: 2.5 g，山西康寶生物制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：S19994004） 2 g·kg-1，初始以20 滴·min-1慢速滴注，滴注15 min 后無不良反應(yīng)可適當(dāng)加快滴注速度，最快低速不超過60 滴·min-1；發(fā)熱期每天分3 次口服阿司匹林（規(guī)格：100 mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：J20130078）30 mg·kg-1，退熱后每日劑量逐漸減至3 mg·kg-1，各種臨床癥狀消退、血象完全恢復(fù)正常后，治療8 w 停藥。糖皮質(zhì)激素組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上增加糖皮質(zhì)激素治療。前3 d 靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉(規(guī)格:40 mg·瓶-1，天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20103047)2 mg·kg-1·次-1,Qd，連續(xù)用藥3 d 后，改為口服醋酸潑尼松片(規(guī)格: 5 mg·片-1，天津信誼津津藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：

H31020675)2 mg·kg-1·次-1,Qd，每5 d 服藥劑量減半一次，2 w 后停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效和各種臨床癥狀消退時(shí)間

顯效：各種臨床癥狀完全/基本消失，皮疹面積消失＞80%；有效：各種臨床癥狀得到改善明顯，皮疹面積消失40%～80%；無效：各種臨床癥狀未得到有效改善，皮疹面積消失＜40%；總有效率=顯效率+有效率。記錄并統(tǒng)計(jì)兩組臨床癥狀退熱、黏膜充血消退、手足腫脹消退、頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間。

1.3.2 24 h 動(dòng)態(tài)心電圖心率變異性（Heart rate variability，HRV）變化

治療前和治療2 w 后，采用BMS Holter C-3000 型心電分析系統(tǒng)（美國(guó)GP 公司）監(jiān)測(cè)全程正常竇性心搏RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差（Standard deviation of the R-R interval of normal sinus beats，SDNN）、每5 min 節(jié)段平均心搏RR 間期均值標(biāo)準(zhǔn)差（Standard deviation of the mean R-R interval for each 5 minutes，SDANN）、心搏間期差值＞50 ms個(gè)數(shù)百分比（The percentage of successive NN intervals＞50 ms，pNN50）、24 h 每隔5 min 所有竇性心搏心率間期標(biāo)準(zhǔn)差的均值（Mean of the standard deviations of all normal to normal intervals for all 5-min segments of the entire recording，SDNN index）。

1.3.3 炎性因子水平

治療前和治療2w 后，取患兒靜脈血約3 mL，2500 rpm 離心15 min 后取上層血清備用，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患兒血清C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.3.4 免疫功能

治療前和治療2 w 后，取患兒靜脈血約3 mL，室溫下 乙二胺四乙酸鹽（Ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝，采用Attune NxT 流式細(xì)胞儀（賽默飛世爾公司）檢測(cè)分化決定族抗原4+（Cluster of differentiation 4+，CD4+）、分化決定族抗原8+（Cluster of differentiation 8+，CD8+）、自然殺傷（Natural killing，NK）細(xì)胞。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效、臨床癥狀改善情況

治療2 w 后，糖皮質(zhì)激素組顯效15 例，有效13 例，無效2 例，總有效率為93.33%（28/30）；常規(guī)治療組顯效10 例，有效12 例，無效8 例，總有效率為73.33%（22/30），糖皮質(zhì)激素組總有效率明顯高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。糖皮質(zhì)激素組退熱、黏膜充血消退、手足腫脹消退、頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間均明顯短于常規(guī)治療組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床癥狀改善情況比較（，n=30）

表1 兩組臨床癥狀改善情況比較（，n=30）

注：與常規(guī)治療組比較，#P＜0.001。

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2.2 24 h 動(dòng)態(tài)心電圖HRV 變化

治療前，兩組SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 均明顯升高，且糖皮質(zhì)激素組均明顯高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組24 h 動(dòng)態(tài)心電圖HRV 變化比較（，n=30）

表2 兩組24 h 動(dòng)態(tài)心電圖HRV 變化比較（，n=30）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與與常規(guī)治療組比較，#P＜0.05。

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2.3 炎性因子

治療前，兩組血清IL-6、CRP、VEGF、TNFα 水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平均明顯降低，且糖皮質(zhì)激素組明顯低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平比較（，n=30）

表3 兩組血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平比較（，n=30）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與常規(guī)治療組比較，#P＜0.05。

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2.4 免疫功能

治療前，兩組CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組CD4+、NK 細(xì)胞明顯升高，且糖皮質(zhì)激素組明顯高于常規(guī)治療組（P＜0.05）；兩組CD8+明顯降低，且糖皮質(zhì)激素組明顯低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞水平比較（，n=30）

表4 兩組CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞水平比較（，n=30）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與常規(guī)治療組比較，#P＜0.05。

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3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林可提高KD 患兒療效，并降低炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷[9,10]。但約有10%～20%的KD 患兒對(duì)IVIG 耐藥，即IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒，治療效果較差，這部分患兒需要尋找更有效的治療方案。

本研究采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白、阿司匹林治療IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒，結(jié)果顯示，治療2 w 后，糖皮質(zhì)激素組總有效率高于常規(guī)治療組，糖皮質(zhì)激素組退熱、黏膜充血消退、手足腫脹消退、頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間均短于常規(guī)治療組，與張慎榮等[11]研究結(jié)果一致，表明糖皮質(zhì)激素治療IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒的療效確切，可快速改善患兒臨床癥狀，穩(wěn)定病情?？赡苁且?yàn)?，?duì)于首次采用IVIG 聯(lián)合阿司匹林治療的KD 患兒，如果不能及時(shí)控制患兒病情，說明這部分KD 患兒對(duì)免疫球蛋白有一定的耐藥性，再次使用再次采用IVIG 治療的療效有效，而糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍琥珀酸鈉和醋酸潑尼松片具有較好的抑制免疫和抗炎作用，對(duì)治療各種各樣的血管炎療效顯著，而KD 作為血管炎的一種，在急性期先采用甲潑尼龍琥珀酸鈉進(jìn)行沖擊治療，病情穩(wěn)定后采用醋酸潑尼松片進(jìn)行維持治療，可進(jìn)一步提升臨床療效，快速改善患兒的各種臨床癥狀，促進(jìn)患兒病情穩(wěn)定[12]。HRV 主要反映患兒竇性心律心動(dòng)周期內(nèi)時(shí)間與頻率間的變化，可準(zhǔn)確反映機(jī)體交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)變化，是評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能的指標(biāo)[13,14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，糖皮質(zhì)激素組24 h動(dòng)態(tài)心電圖HRV指標(biāo)SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 均高于常規(guī)治療組，與McCrindle 等[15]研究結(jié)果一致，可見，糖皮質(zhì)激素治療可改善患兒24 h 動(dòng)態(tài)心電圖HRV 指標(biāo)，進(jìn)而提升自主神經(jīng)功能，促進(jìn)患兒康復(fù)。因?yàn)?，在IVIG 聯(lián)合阿司匹林治療KD 患兒的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行沖擊治療和維持性治療，可起協(xié)同作用，快速提升患兒免疫力，減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而穩(wěn)定病情，有助于改善因KD 患兒發(fā)病導(dǎo)致的HRV 指標(biāo)異常。

多數(shù)研究認(rèn)為，KD 發(fā)生后患兒外周血含有大量炎性介質(zhì)和因子，如IL-6、CRP、TNF-α 等，這些炎性介質(zhì)和因子可與淋巴細(xì)胞結(jié)合，激活血管炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管出現(xiàn)嚴(yán)重免疫損傷[16,17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，糖皮質(zhì)激素組IL-6、CRP、VEGF、TNF-α、CD8+均低于常規(guī)治療組，而CD4+、NK 細(xì)胞均高于常規(guī)治療組，與易賢紅等研究結(jié)果相近，表明糖皮質(zhì)激素治療可進(jìn)一步降低患兒炎性因子表達(dá)、改善免疫功能?？赡苁且?yàn)?，糖皮質(zhì)激素本身具有抗炎、調(diào)控免疫的作用，在IVIG 聯(lián)合阿司匹林治療KD 患兒的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療可強(qiáng)化抗過敏、抗炎、調(diào)控機(jī)體免疫的作用,通過非特異性地抑制Th2細(xì)胞的活化,抑制免疫性炎性反應(yīng),還能促進(jìn)吞噬細(xì)胞、血小板表面免疫球蛋白受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫的目的。

綜上，糖皮質(zhì)激素治療IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒的療效確切，可快速改善患兒各種臨床癥狀和心率變異，降低炎性因子表達(dá)，提高免疫功能，有助于促進(jìn)患兒早日康復(fù)。