應(yīng)關(guān)注慢性射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的診治

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開憲

心力衰竭在我國(guó)的患病率約為0.9%，每年新發(fā)的心衰患者約為50萬(wàn)例。隨著我國(guó)老齡人口逐年增多，各類心血管疾病如：冠心病、高血壓、糖尿病、高血脂等的發(fā)病率也持續(xù)上升。雖然如今疾病診治技術(shù)有很大進(jìn)步，心血管疾病患者的病死率得到了進(jìn)一步控制，但幸存的患者最終仍會(huì)發(fā)生心衰，致使我國(guó)心衰的患病率不斷增高。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)的不同，心衰可分為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭（HFrEF）。近年來(lái)，我國(guó)HFpEF也呈逐年增加的趨勢(shì)，因此得到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。

病例

某患者，女性，78歲，高血壓病史35年，一直服用絡(luò)活喜治療，血壓控制滿意。12年前因急性前間壁心肌梗死而放置1枚支架，住院期間發(fā)現(xiàn)患有糖尿病，醫(yī)生給予其二甲雙胍治療，血糖控制較好。4年前因肺炎伴心慌、氣短、胸悶于某大醫(yī)院住院，診斷為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（LVEF61%），經(jīng)消炎、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管等措施治療，肺炎治愈、心衰緩解。之后幾乎每年均會(huì)因呼吸道感染或勞累誘發(fā)心衰住院治療?；颊咭恢狈冒⑼蟹ニ?0mg qn、絡(luò)活喜5mg qd、阿司匹林腸溶片100mg qd、富馬酸比索洛爾2.5mg qd、二甲雙胍0.5/tid、呋塞米20mg qd、螺內(nèi)酯20mg qd及依姆多60mg qd。1年前患者又因呼吸道感染伴發(fā)熱、咳嗽、胸悶、氣短、心慌、不能平臥入睡到社區(qū)醫(yī)院就診。入院查體，血壓為160/100mmHg，血常規(guī)顯示白細(xì)胞高，中性粒細(xì)胞86%；拍胸片顯示右下肺炎。以肺炎合并心衰住院治療。超聲心動(dòng)圖顯示左室舒張末內(nèi)徑48mm，LVEF58%，NT-proBNP：12346pg/mL、血糖15mmol/L，糖化血紅蛋白8.9%，尿常規(guī)檢查顯示尿蛋白一個(gè)加號(hào)。接診醫(yī)生將絡(luò)活喜換成代文80mg bid，給予頭孢他啶抗炎，托拉塞米利尿，單硝酸異山梨酯擴(kuò)張血管，西地蘭強(qiáng)心，二甲雙胍、拜糖平及格列喹酮降糖（患者不同意胰島素治療）等措施后，第3天患者感到心慌、氣短、胸悶癥狀明顯好轉(zhuǎn)，并能夠平臥入睡。餐前血糖8.1mmol/L，餐后血糖14.8mmol/L，血壓150/100mmHg左右，NT-proBNP：628pg/mL。隨后，社區(qū)醫(yī)院請(qǐng)筆者會(huì)診。經(jīng)細(xì)致地檢查身體并詳細(xì)地查看患者一系列檢查之后，筆者將降壓藥物代文換成沙庫(kù)巴曲纈沙坦200mg qd，采用短期甘精胰島素控制血糖，并同時(shí)服用二甲雙胍0.5/tid及達(dá)格列凈10mg qd降糖治療。社區(qū)醫(yī)生對(duì)筆者采用的這種治療方案表示很疑惑。對(duì)此，筆者解釋道：該患者屬于射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅有降壓作用，而且還有心腎保護(hù)作用，有益于該病治療，同時(shí)，該藥物還能消除尿蛋白，具有保護(hù)腎功能的作用。而達(dá)格列凈不僅可以減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖經(jīng)由尿液排泄，降低糖尿病患者血糖水平，還對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）有一定保護(hù)作用。目前研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈這類藥物是唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物。達(dá)格列凈和沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF治療中已被證明可有效降低心血管發(fā)病率，而且具有心腎保護(hù)作用。針對(duì)醫(yī)生們提出的“‘金三角’是治療心力衰竭王牌組合，對(duì)于HFpEF的治療是否有用”的問(wèn)題，筆者指出，“金三角”可以用來(lái)治療HFrEF，但近些年來(lái)，HFrEF里程碑式的RCT研究越來(lái)越多，HFrEF的藥物治療迎來(lái)了新格局時(shí)代，原有的治療HFrEF“金三角”也已進(jìn)行了更新。ACEI/ARNI+β受體阻滯劑+MRA+SGLT2i新四聯(lián)療法已成為治療HFrEF的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。大量研究證實(shí)RAAS抑制劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）對(duì)HFrEF患者有明顯療效，但這兩類藥物對(duì)HFpEF患者的療效較差，不能顯著降低HFpEF患者的全因死亡或心血管死亡率。而將沙庫(kù)巴曲纈沙坦及達(dá)格列凈類藥物應(yīng)用于HFpEF患者治療，能夠降低HFpEF患者的全因死亡或心血管死亡率。經(jīng)過(guò)上述藥物治療，10天后該患者血壓、血糖控制滿意，甘精胰島素也逐漸減量，并停止應(yīng)用，僅服用二甲雙胍及達(dá)格列凈治療。兩周后復(fù)查超聲心動(dòng)圖顯示：左室舒張末內(nèi)徑46mm，LVEF60%，NT-proBNP 246pg/mL，將沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉調(diào)整至200mg bid，血壓控制滿意。1年來(lái)患者堅(jiān)持在筆者門診隨訪，血糖、血壓維持在正常范圍內(nèi)，未再因心衰住院治療。

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭如何診斷，其臨床特點(diǎn)是什么

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）是一種以心臟功能障礙、液體潴留、運(yùn)動(dòng)耐力降低為主要表現(xiàn)的復(fù)雜臨床綜合征。射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）約占所有心衰住院患者的一半以上，且在治療方面存在一定的挑戰(zhàn)性，心衰的癥狀和體征常無(wú)特異性。在大多數(shù)指南中，HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：存在心衰癥狀和體征；LVEF≥50%；排除與HFpEF表現(xiàn)相似的疾??；有證據(jù)表明左心室充盈壓升高（左心房容積增加，利鈉肽水平升高）。HFpEF是一種綜合性疾病，并非單一疾病，通常稱為舒張性心衰。它是由多種危險(xiǎn)因素（高齡、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、高血壓、冠心病、腎臟疾?。?dǎo)致心肌炎癥、缺血、纖維化、能量代謝異常、細(xì)胞肥大、血管壁增厚和管腔狹窄，進(jìn)一步改變心室、血管結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致左室舒張期充盈受損，CO減少，LVEDP升高。HFpEF好發(fā)于老年群體，患者以女性居多，常見于高血壓、糖尿病、代謝綜合征、COPD、肺高壓、睡眠呼吸障礙、房顫等疾病。

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭有什么不同

在病理改變方面，HFrEF主要是離心性重構(gòu)，心臟呈球形擴(kuò)張，HFpEF患者則主要呈向心性重構(gòu)。在預(yù)后方面，HFrEF患者的心臟重構(gòu)可通過(guò)藥物治療部分逆轉(zhuǎn)，甚至完全逆轉(zhuǎn)，但HFpEF患者的心臟重構(gòu)較難逆轉(zhuǎn)。HFpEF患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，且升高速度加快，在任何年齡段女性患病風(fēng)險(xiǎn)均高于男性。HFpEF是一種多種危險(xiǎn)因素（老年、女性、肥胖）和合并癥（房顫、高血壓）共存的疾病，因非心臟原因死亡的HFpEF更常見。因此，HFpEF患者通常合并多種其他系統(tǒng)疾病，其中約50%的患者有5種及以上合并癥。此外，HFpEF患者的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，但其非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高于HFrEF。在治療方面，抑制神經(jīng)激素過(guò)度激活的藥物對(duì)HFrEF有效，但對(duì)HFpEF治療效果差。

老年人射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭臨床有哪些特點(diǎn)

高齡、女性在HFpEF中所占的比例較高。有研究顯示，老年人群?jiǎn)为?dú)舒張功能障礙的發(fā)生率較高。在老年HFpEF患者中，以LVEF50%為截點(diǎn)顯示，女性患者HFpEF的發(fā)生率較男性患者高：女性活動(dòng)后心率變化及心輸出量變化與男性不同：在壓力負(fù)荷（后負(fù)荷）下，女性表現(xiàn)為舒張功能障礙，而男性多表現(xiàn)為心室擴(kuò)張及變薄。老年HFpEF患者的器官功能下降、合并癥較多，如冠心病、高血壓、房顫、糖尿病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、慢性腎?。–KD）等，用藥復(fù)雜，診斷有一定的困難；老年HFpEF患者由于身體衰弱、器官功能下降、機(jī)體的穩(wěn)定性下降、應(yīng)激反應(yīng)能力下降等因素，導(dǎo)致治療依從性差、社會(huì)支持較差、治療難度較大。目前對(duì)HFpEF診治的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭藥物治療特點(diǎn)

自從血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）問(wèn)世并應(yīng)用于心力衰竭的治療之后，能夠一定程度上改善心力衰竭患者的預(yù)后，逐漸成為心力衰竭治療的基石。但是心力衰竭的預(yù)后仍未得到明顯改善，其死亡率仍然很高，5年死亡率達(dá)50%，與惡性腫瘤相當(dāng)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（諾欣妥）是心衰領(lǐng)域近20年來(lái)突破性的創(chuàng)新心血管治療藥物，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）比較，能明顯改善心衰患者住院率及其死亡率，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，大大動(dòng)搖了ACEI治療心衰的基石作用，目前諾欣妥已經(jīng)取代ACEI，不僅成為治療HFrEF的首選藥物，而且成為治療HFpEF的有效藥物。鑒于ARNI的降壓療效和心腎保護(hù)作用，《HFpEF伴高血壓患者管理中國(guó)專家共識(shí)》推薦HFpEF伴高血壓患者使用ARNI（沙庫(kù)巴曲纈沙坦）進(jìn)行治療，以降低患者的心血管病死亡和再入院風(fēng)險(xiǎn)。《2021ESH發(fā)布高血壓合并HFpEF的專家共識(shí)》也推薦HFpEF伴高血壓患者盡早用ARNI替代ACEI/ARB以減少心衰患者住院及其死亡率。目前，利尿劑仍是HFpEF的主要治療方式之一，用于緩解因容量超負(fù)荷引起的癥狀。呋塞米（口服、靜脈內(nèi)間歇或連續(xù)）仍然是包括HFpEF在內(nèi)的心衰患者的主要臨床用藥。β受體阻滯劑常用于治療HFpEF患者的合并癥，如冠脈疾病和房顫。一項(xiàng)薈萃分析顯示，β受體阻滯劑能降低HFpEF患者的全因死亡率，但研究納入的大多數(shù)患者LVEF＜50%。β受體阻滯劑在HFpEF患者中的療效需要更多隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證實(shí)。SGLT2i作為新型的降血糖藥物，與其他藥物相比有明顯的優(yōu)勢(shì)，傳統(tǒng)的降糖藥物會(huì)將糖留在人體內(nèi)，而該類藥物直接通過(guò)腎臟將糖排出體外，且只有當(dāng)血糖超過(guò)腎糖閾時(shí)，才發(fā)揮降糖效果，并非刺激胰島素分泌而降糖，因而單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)現(xiàn)快速、安全降糖的良好效果。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i在有效降低血糖的同時(shí)，還有降低體重、降壓、控制UA水平的額外獲益。SGLT-2可促進(jìn)鈉離子向遠(yuǎn)曲小管的輸送，使腎小球?yàn)V過(guò)率降低并恢復(fù)正常，減少對(duì)腎小球的損傷，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。而最新發(fā)布的研究結(jié)果顯示，無(wú)論有沒(méi)有糖尿病，SGLT2i都可以延緩CKD的進(jìn)展，降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)。2020年我國(guó)《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識(shí)》指出HFpEF有多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，且共識(shí)已經(jīng)非常明確地提出SGLT-2抑制劑可以治療HFpEF。值得注意的是，從預(yù)防到治療，SGLT-2抑制劑是唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物。ACC新版指南將SGLT-2抑制劑治療心衰推向新的高度，即SGLT-2抑制劑正式成為首個(gè)治療全射血分?jǐn)?shù)范圍心衰的藥物。

老年人射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭治療要注意哪些問(wèn)題

老年HFpEF患者由于認(rèn)知功能差、執(zhí)行能力差、易受藥物不良作用影響以及合并癥較多，特別是合并腫瘤及癡呆患者，導(dǎo)致老年人射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭治療難度較大。因此，老年患者藥物應(yīng)用需注意以下問(wèn)題：①必須考慮患者的年齡，體重，電解質(zhì)，心、肝腎功能情況選擇適合老年HFpEF患者的治療藥物；例如：對(duì)于血肌酐＞1.4mg/dl的老年患者，應(yīng)用ACEI類藥物時(shí)高鉀血癥的發(fā)生率是正常腎功能患者的1.5倍；年齡＞70歲的患者螺內(nèi)酯的使用與腎功能不全及高鉀血癥相關(guān)；老年房顫患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用地高辛，濃度＞1.2ng/ml時(shí)，地高辛中毒風(fēng)險(xiǎn)高，特別是腎功能不全及低體重患者；藥物相互作用易導(dǎo)致肝功能損害，如胺碘酮、口服抗凝藥物、苯妥英鈉及抗生素等。②老年HFpEF患者如果伴以下相關(guān)疾病，如：病態(tài)竇房結(jié)綜合征或傳導(dǎo)阻滯的患者；體位性低血壓（壓力感受器異常）患者；消化道或其他部位（如泌尿系統(tǒng)、眼底、口腔等）出血的患者；嚴(yán)重肝腎功能不全患者；嚴(yán)重衰弱的患者，應(yīng)避免應(yīng)用相關(guān)治療藥物。③以下影響心臟功能的藥物應(yīng)避免應(yīng)用，如：抗心律失常藥物、卡馬西平、三環(huán)類抗抑郁藥和維拉帕米可對(duì)正性肌力作用產(chǎn)生影響；糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥，包括選擇性環(huán)氧化酶（COX）-2抑制劑、鈣通道拮抗劑和噻唑烷二酮類可能導(dǎo)致液體潴留或心功能惡化。