一例奧沙利鉑導(dǎo)致急性神經(jīng)毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李潔娜,謝菲（.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院,廣東 廣州 5050;.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院,廣東 廣州 5000）

奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，在結(jié)直腸癌、胃癌等疾病的治療中表現(xiàn)出了優(yōu)于其他鉑類衍生物的特異性抗腫瘤活性，但其誘導(dǎo)的外周神經(jīng)毒性是一種嚴(yán)重的劑量限制性毒性，至少影響80%-90%接受奧沙利鉑治療的患者[1]?，F(xiàn)報(bào)告我院診治的1例結(jié)腸癌患者因使用奧沙利鉑引發(fā)急性神經(jīng)毒性而更換治療方案的病例，以期為今后治療此類患者提供臨床參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，53歲，2022-06-16于英德市中醫(yī)院行腹部超聲體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)性實(shí)性占位性病變，未排除肝轉(zhuǎn)移性癌。2022-06-24英德市中醫(yī)院腸鏡結(jié)果提示：1.回盲部、升結(jié)腸腫物伴出血：癌？2.升結(jié)腸息肉+高頻電凝電切術(shù)+和諧夾夾閉術(shù)；病理結(jié)果提示：（升結(jié)腸、回盲部組織）腺癌。2022-06-28入我院，胸腹及盆腔CT檢查結(jié)果提示：考慮右半結(jié)腸末端-回盲部腸癌，不除外合并腸套疊可能，伴灶周浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。2022-07-02和2022-07-26分別行2周期奧沙利鉑+卡培他濱（Capeox）+貝伐珠單抗全身抗腫瘤治療，兩療程治療均在用藥結(jié)束后2小時(shí)左右，患者出現(xiàn)全身麻痹伴無力，并劇烈嘔吐，伴胸悶、呼吸困難、腹瀉，考慮為奧沙利鉑引發(fā)的急性神經(jīng)毒性及急性消化道毒性，予以水化利尿加速藥物排泄、鎮(zhèn)靜止吐、止瀉、修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞、緩解神經(jīng)麻痹、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，癥狀緩解后，患者出院。2022-07-08病理組織基因檢測(cè)結(jié)果顯示：KRAS突變，免疫M(jìn)SI-L，PD-L1（陽性CPS10）。治療后患者出現(xiàn)雙足色素沉著，步行時(shí)有隱痛。現(xiàn)患者為復(fù)查及定期治療入院，門診擬診為“升結(jié)腸癌”收入我科。入院診斷：①惡性腫瘤維持性化療；②惡性腫瘤靶向治療；③升結(jié)腸癌并肝轉(zhuǎn)移（KRAS突變，MSI-L，PD-L1陽性CPS10）；④乙肝表面抗原攜帶。

入院查體：T：36.6℃，R：20次/分，P：78次/分，BP：123/70mmHg，體重：55kg，BSA：1.60m2，PS評(píng)分：1分。神清，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大；聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，未及包塊；四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常，雙下肢無水腫。輔助檢查：（1）血常規(guī)：白細(xì)胞5.04×109/L，中性粒細(xì)胞2.38×109/L，血小板計(jì)數(shù)227×109/L，血紅蛋白94g/L。（2）肝腎功能：總蛋白64.3g/L，白蛋白41.7g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶19U/L，肌酐51μg/L，尿素氮4.2mmol/L，胱抑素C0.97mg/L。（3）消化道腫瘤五項(xiàng)：糖類抗原72-4為23.93U/ml，癌胚抗原1.33μg/l，腫瘤相關(guān)物質(zhì)68.0U/ml，糖類抗原125為12U/ml，糖類抗原199為10.48U/ml。（4）胸腹部、盆腔CT增強(qiáng)平掃：升結(jié)腸腺癌高頻電凝點(diǎn)切除術(shù)+和諧夾夾閉術(shù)后+化療后復(fù)查，對(duì)比2022-6-29CT：①原右半結(jié)腸末端-回盲腸部腸病灶現(xiàn)較前縮小，灶周浸潤(rùn)較前改善，灶周淋巴結(jié)腫大，部分較前縮小，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，較前縮小。②肝S3囊腫。③右肺上葉尖段、后段及左肺下葉外基底段小結(jié)節(jié)，同前相仿，建議隨診。④左肺下葉后基底段纖維灶，同前相仿。⑤考慮子宮肌瘤，同前相仿。心電圖、電解質(zhì)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)未見異常。

8月15日入院，8月16日療效評(píng)價(jià)為PR（部分緩解）。因患者既往使用奧沙利鉑反復(fù)出現(xiàn)急性神經(jīng)毒副作用、胸悶及呼吸困難，此次予以調(diào)整治療方案為XELIRI方案治療。患者目前有輕度貧血，使用EPO改善貧血，排除禁忌，可以安排化療。8月19日開始化療，治療過程中患者出現(xiàn)胃痙攣性疼痛、嘔吐，分別使用鹽酸消旋山莨菪堿注射液和鹽酸甲氧氯普胺注射液對(duì)癥處理，患者癥狀明顯緩解。8月20日，患者精神、睡眠尚可，胃納中等，大小便無特殊異常。未訴特殊不適?，F(xiàn)靜脈治療結(jié)束，患者一般情況尚可，安排出院調(diào)理。

2 病例討論

2.1 患者治療方案選擇 患者診斷為升結(jié)腸腺癌伴肝臟轉(zhuǎn)移（pT4aN1cM1c，IVc期KRAS突變）。依據(jù)2022年CSCO結(jié)直腸癌指南[2]，Ⅰ級(jí)推薦方案為FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗；2021年NCCN指南[3]中對(duì)結(jié)腸癌的治療方案為全身治療FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX/FLOFOXIRI±貝伐珠單抗?；颊叱跏嫉闹委煼桨高x擇的是卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐珠單抗。急性神經(jīng)毒性雖然是暫時(shí)性的，但會(huì)造成患者的恐慌，此外，急性神經(jīng)毒性癥狀較多的患者發(fā)生慢性神經(jīng)毒性的幾率和程度也會(huì)增加[4]，常會(huì)導(dǎo)致治療過程中奧沙利鉑劑量減低、化療時(shí)間推遲、甚至終止治療，進(jìn)而使患者預(yù)后變差。目前，臨床并沒有明確奧沙利鉑引起急性神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制。背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞質(zhì)膜上離子通道的可逆干擾可能是導(dǎo)致急性神經(jīng)毒性的基礎(chǔ)機(jī)制[5]，奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽通過鈣和鎂的螯合作用使通道的電流發(fā)生改變，主要是鈉離子電壓門控通道，也可能會(huì)誘發(fā)K2P家族的鉀通道。這種急性神經(jīng)毒性與冷刺激明確相關(guān)，但患者否認(rèn)在此期間有開窗、走出病房、接觸涼冷物品等冷刺激行為。此外，可能還與奧沙利鉑的使用劑量和滴注速度有關(guān)。奧沙利鉑血漿峰值的提高可能會(huì)使代謝產(chǎn)物草酸鹽的濃度升高，從而導(dǎo)致了急性神經(jīng)毒性的發(fā)生。患者第一次奧沙利鉑的靜滴時(shí)間為2小時(shí)，第二次改為4小時(shí)，雖然延長(zhǎng)了輸注時(shí)間，但急性神經(jīng)毒性并未改善。因急性神經(jīng)毒性較嚴(yán)重，加上患者自身恐慌，因此拒絕再次使用奧沙利鉑，為此，醫(yī)生建議選擇不含奧沙利鉑的治療方案。一線推薦不含奧沙利鉑的治療方案為伊立替康+氟尿嘧啶類，依據(jù)患者情況，選擇伊立替康+卡培他濱治療。

2.2 患者貧血治療是否合理 腫瘤化療相關(guān)貧血（CRA）主要是指腫瘤患者在疾病進(jìn)展和治療過程中發(fā)生的貧血，特征表現(xiàn)為外周血中單位容積內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低或血細(xì)胞比容降至正常水平以下。機(jī)制分為化療導(dǎo)致CRA-骨髓抑制和非化療相關(guān)CRA-腫瘤相關(guān)性出血，比如腫瘤侵犯骨髓、營(yíng)養(yǎng)不良、鐵代謝異常，腎功能損傷、細(xì)胞因子的影響[6]。依據(jù)2022年CSCO腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南[7]中提出，CRA啟動(dòng)評(píng)估的時(shí)機(jī)是血紅蛋白≤110g/L或低于基線值≥20g/L，輕度貧血推薦使用EPO類藥物進(jìn)行治療。CRA的治療方法主要包括輸血、促紅細(xì)胞生成和補(bǔ)充鐵劑等。紅細(xì)胞的生成受促紅細(xì)胞生成素（EPO）的調(diào)控。EPO是一種在腎臟內(nèi)生成的細(xì)胞因子，其在臨床上被廣泛應(yīng)用，且已被證實(shí)能改善貧血癥狀和降低腫瘤化療患者對(duì)輸注濃縮紅細(xì)胞的需要。紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）為目前治療CRA的重要藥物，其使用方法為：皮下注射EPO，一次10000U，每周3次，或36000U每周1次，或靜脈滴注40000-60000U每周1次（2A類）。ESA治療的主要優(yōu)點(diǎn)是符合正常生理、耐受性好、使用方便，可用于門診患者，且可明顯提高患者的生存質(zhì)量。

ESA治療的不良反應(yīng)[8]：①影響長(zhǎng)期生存，但目前的結(jié)論不一，EPO作為一種內(nèi)源性血管生成因子，參與了人類多種惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。EPO和其特異性受體EPO-R的高表達(dá)可促進(jìn)紅細(xì)胞分化和增殖，促使腫瘤血管的分芽、增殖、生長(zhǎng)和紅細(xì)胞增生，引起惡性腫瘤的新生血管生長(zhǎng)。如果新生血管基底膜不完整，腫瘤細(xì)胞則可通過，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了途徑，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。②血栓形成，EPO具有導(dǎo)致血栓形成的潛力，與血紅蛋白水平無關(guān)。

2.3 不良反應(yīng)處理是否合適 伊立替康（CPT-11）是喜樹堿的半合成衍生物，是選擇性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。本品及其體內(nèi)代謝物SN-38可誘發(fā)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。本品的主要不良反應(yīng)有遲發(fā)性腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少癥、急性膽堿能綜合征等。急性乙酰膽堿能綜合征主要表現(xiàn)為早發(fā)性腹瀉、腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多等。單藥組發(fā)生率為9%，聯(lián)合5-FU/CF用藥組發(fā)生率僅為1.4%。早期腹瀉和其他膽堿能癥狀可以預(yù)防或治療?？紤]靜脈或皮下注射阿托品0.25-1mg作為預(yù)防或治療用藥[9]。

山莨菪堿屬羥化阿托品，親水性增加，難以透過血腦屏障?？诜奈招暂^差，口服30mg后組織內(nèi)藥物濃度與肌內(nèi)注射10mg的效果相近。靜注后1-2min起效，t1/2約40min。且注射后會(huì)很快從尿中排出，無蓄積作用。山莨菪堿與阿托品作用相似，但選擇性解除血管平滑肌痙攣、改善微循環(huán)的作用強(qiáng)于阿托品，并有降低血液黏度、抑制血小板聚集的作用。其擴(kuò)瞳和抑制腺體分泌的作用為阿托品的1/20-1/10，但對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用較弱。與阿托品相比，山莨菪堿選擇性較高、毒副作用較低，常見口干、面紅、輕度擴(kuò)瞳、視近物模糊等不良反應(yīng)，少見心率加快及排尿困難情況，多在1-3小時(shí)內(nèi)消失，即使患者長(zhǎng)期應(yīng)用也不會(huì)蓄積中毒。外周急性膽堿能綜合征患者可以使用消旋山莨菪堿治療。若出現(xiàn)中樞性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如頭暈、視力障礙、瞳孔縮小等，即為無效。

3 總結(jié)

晚期結(jié)直腸癌患者，RAS突變的一線治療方案推薦FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗。紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）為目前治療CRA的重要藥物，其不良效果包括影響長(zhǎng)期生存，但目前的結(jié)論不一，此外，還會(huì)導(dǎo)致血栓形成。伊立替康的不良反應(yīng)中包括急性乙酰膽堿能綜合征，主要表現(xiàn)為早發(fā)性腹瀉、腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多等，臨床中一般選用阿托品對(duì)癥治療，消旋山莨菪堿對(duì)于外周神經(jīng)毒性表現(xiàn)也可對(duì)癥處理。