33例接受術(shù)前放療的局部高危軟組織肉瘤患者近期療效和安全性回顧性分析

王 雁，蘇 越，胡 涂，劉綺穎，姚偉強(qiáng)，陳 勇，嚴(yán)望軍，章 真

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海市放射腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市放射治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)病理研究所，上海200032

肉瘤是一組罕見的實(shí)體瘤，僅占所有成人惡性腫瘤的1%［1］。軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）可發(fā)生于身體的各個(gè)部位，包括四肢、軀干、內(nèi)臟、腹膜后或頭頸部等。盡管發(fā)病率低，但STS的預(yù)后并不樂觀。

整塊切除是局部STS的主要治療方法。足夠的手術(shù)切緣對于局部控制和生存都至關(guān)重要［2］。但STS多位于深筋膜、腹腔內(nèi)或腹膜后，發(fā)現(xiàn)時(shí)通常已經(jīng)浸潤周圍組織或鄰近的重要解剖結(jié)構(gòu)，直接手術(shù)難以獲得滿意的切緣。圍手術(shù)期放療聯(lián)合手術(shù)是局部高危STS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1］。與單純手術(shù)相比，放療聯(lián)合手術(shù)可減少局部復(fù)發(fā)，提高生存率。與術(shù)后輔助放療相比，術(shù)前放療顯示出一定優(yōu)勢，如提高R0切除率、減少局部復(fù)發(fā)等［3-4］。同時(shí)，術(shù)前放療時(shí)靶體積更小，放療劑量更低，晚期不良反應(yīng)更低，器官功能保留更好［4-5］。然而，術(shù)前放療的主要缺點(diǎn)是其對傷口愈合的影響［6］。當(dāng)考慮圍手術(shù)期放療時(shí)，嚴(yán)重傷口并發(fā)癥是非常令人擔(dān)憂的問題之 一。

隨著放療技術(shù)的發(fā)展，放療從二維放療發(fā)展到三維適形放療，再到調(diào)強(qiáng)適形放療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）。IMRT使放療的等劑量線更貼合靶區(qū)，減少對周圍正常組織的輻射，從而減少不良反應(yīng)［7-8］。另一方面，由于STS的特性，在傳統(tǒng)的計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）圖像上，STS與周圍肌肉等組織的分界不清。隨著影像學(xué)技術(shù)的更新，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提供了更多區(qū)分不同軟組織成分的信息。MRI使術(shù)前放療的優(yōu)勢更加明顯，基于MRI的靶區(qū)勾畫使放療靶區(qū)更小，毒性反應(yīng)更低［9］。

一方面，可以將MRI圖像融合至模擬定位CT圖像上以精準(zhǔn)勾畫靶區(qū)，另一方面，可以利用IMRT技術(shù)制訂放療計(jì)劃，旨在減少傷口并發(fā)癥并改善預(yù)后。本研究旨在回顧性分析這種方式對局部高危STS的影像學(xué)應(yīng)答、病理學(xué)應(yīng)答及治療安全性的影響。

1 資料和方法

1.1 患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受放療的STS患者資料庫，納入2021年2月—2022年6月接受放療作為術(shù)前治療的連續(xù)性患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡＞14歲；② 經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)為基于2020年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）軟組織腫瘤分類的STS，不包括胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）、骨腫瘤；③ 局部高危為不可切除或臨界可切除（如腫塊大于5 cm、鄰近或包圍血管或神經(jīng)），或復(fù)發(fā)性肉瘤；④ 完成術(shù)前放療；⑤ 放療前4周內(nèi)有影像學(xué)記錄；⑥ 放療后4周內(nèi)有影像學(xué)記錄，或經(jīng)術(shù)前放療后手術(shù)標(biāo)本可供病理學(xué)評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往在同一區(qū)域內(nèi)接受放療；② 短程放療后立即手術(shù)（無法評估短期效果）；③ 接受放療但未按計(jì)劃進(jìn)行治療。

1.2 治療方法

所有患者均接受了IMRT技術(shù)的術(shù)前放療，聯(lián)合或不聯(lián)合全身化療。

所有患者有與定位CT相同體位下的MRI圖像。參考融合的MRI圖像，并根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）共識［10］，在模擬定位CT上勾畫靶區(qū)。大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）定義為原發(fā)病灶。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）：根據(jù)GTV，在縱向軸上外擴(kuò)3 ～ 4 cm，在橫斷方向上外擴(kuò)1.0 ～ 1.5 cm，或手動(dòng)編輯以包含MRI T2加權(quán)圖像上可疑的瘤周水腫；CTV縮回至天然屏障，例如，間室的邊界、完整的筋膜屏障、骨骼或皮膚表面等。計(jì)劃靶區(qū)（planned target volume，PTV）：根據(jù)病灶的不同部位和不同的固定裝置，將CTV外擴(kuò)0.3 ～ 0.8 cm。

所有放療計(jì)劃均采用IMRT技術(shù)。放療主要采用常規(guī)分割，如果病變進(jìn)展快則采用超分割，或在少數(shù)患者中采用大分割。處方劑量為生物有效劑量（biological effective dose，BED）=45 ～ 65 Gy（α/β=10），局部加量可至70 Gy。

危及器官根據(jù)RTOG共識［10］限制劑量體積。對于將來可能用于關(guān)閉手術(shù)創(chuàng)面的皮膚/皮下組織（虛擬手術(shù)皮瓣），劑量體積限制更嚴(yán)格。

根據(jù)病理學(xué)亞型，在放療前后或放療期間允許進(jìn)行全身治療，包括基于蒽環(huán)類藥物的方案、異環(huán)磷酰胺/環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿化療，或靶向治療、免疫治療等。手術(shù)進(jìn)行以保肢為目的的整塊切除。

1.3 療效評價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版［11］評估放療后的影像學(xué)應(yīng)答，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）。

病理學(xué)應(yīng)答定義為無活性腫瘤的百分比。接近病理學(xué)完全緩解（near-pathologic complete response，near-pCR）定義為≥90%的無活性腫瘤細(xì)胞［12］。

手術(shù)切緣按R0/R1/R2分類。

根據(jù)O’Sullivan等［6］和Ashleigh Guadagnolo等［13］制定的標(biāo)準(zhǔn)定義嚴(yán)重傷口并發(fā)癥，即術(shù)后120 d內(nèi)發(fā)生以下情況：在全身或局部麻醉下進(jìn)行二次手術(shù)以修復(fù)傷口、為治療傷口再次入院、為護(hù)理傷口進(jìn)行的侵襲性操作等。

根據(jù)歐洲癌癥治療研究組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）/RTOG共識［10］對術(shù)前放療的并發(fā)癥進(jìn)行評估。急性皮膚損傷評分為0 ～ 4級。其他并發(fā)癥按常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版［14］進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示。對影像學(xué)應(yīng)答（CR、PR、SD、PD、ORR及DCR）比例、nearpCR比例及毒性反應(yīng)（急性皮膚損傷和術(shù)后120 d內(nèi)傷口并發(fā)癥）比例進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 篩選的患者及其臨床特征

本研究的篩選過程見圖1。共41例肉瘤患者于2021年2月—2022年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受了術(shù)前放療。8例患者因以下原因予以排除：2例接受了術(shù)前放療但因新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情未按計(jì)劃治療，3例短程放療后立即手術(shù)（無法評估療效），3例失訪（放療后未進(jìn)行影像學(xué)或病理學(xué)評估）。剩余33例患者可接受影像學(xué)或病理學(xué)評估。對于影像學(xué)評估，排除2例患者丟失放療后復(fù)查圖像。對于病理學(xué)評估，共排除5例患者：1例拒絕手術(shù)、2例放療結(jié)束后接受延遲手術(shù)（超過4個(gè)月）、2例影像學(xué)復(fù)查后失訪?？偣?1例患者可進(jìn)行影像學(xué)評估，28例患者可進(jìn)行病理學(xué)評 估。

圖1 研究對象納入流程圖Fig.1 Research object inclusion flowchart

患者的臨床特征見表1。診斷時(shí)患者的中位年齡為53歲（15 ～ 73歲）。其中15例（45.5%）腫瘤位于下肢，11例（33.3%）腫瘤位于軀干。根據(jù)法國國家癌癥研究中心（French Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer，F(xiàn)NCLCC）分級系統(tǒng)［15］，30例（90.9%）腫瘤為3級。27例（81.8%）腫瘤直徑＞5 cm，其中近一半（13/27）腫瘤直徑＞10 cm。13例（39.4%）病灶為初治原發(fā)，20例（60.6%）為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。根據(jù)2020年WHO軟組織腫瘤分類［16］，常見的組織學(xué)亞型是多形性未分化肉瘤（5例）、橫紋肌肉瘤（4例）和滑膜肉瘤（4例），詳見表2。

表1 患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of patientsb［n（ %）］

表2 患者的病理學(xué)特征Tab.2 Pathologic characteristics of the patients ［n（ %）］

2.2 最終治療選擇

31例（93.9%）患者接受了常規(guī)分割放療（1.8 ～ 2.0 Gy/次，每周5次）；1例患者接受了大分割放療；因?yàn)槟[瘤進(jìn)展快，3例患者在開始時(shí)或常規(guī)放療數(shù)次之后接受了加速超分割放療（每天2次）。13例（39.4%）患者接受了局部加量放療。PTV的中位BED為55.2 Gy（46 Gy/23次）（46.7 ～ 62.3 Gy），如果包括加量，中位BED為60.0 Gy（50 Gy/25次）（48.0 ～ 67.1 Gy）。

21例（63.6%）患者同時(shí)接受了全身治療。其中15例使用了化療，主要為AI方案（多柔比星60 mg/m2或脂質(zhì)體多柔比星30 mg/m2，第1天，異環(huán)磷酰胺1.8 g/m2，第1 ～ 5天，每3周1次）［10例，1 ～ 3個(gè)療程（中位2個(gè)療程）］、VAC/IE交替方案（VAC：長春新堿1.5 mg/m2，最多2.0 mg，第1天，多柔比星30 mg/m2，第1 ～ 2天，每3周1次，環(huán)磷酰胺1.2 g/m2，第1天；IE：異環(huán)磷酰胺1.8 g/m2，第1 ～ 5天，依托泊苷100 mg/ m2，第1 ～ 5天，每3周1次）（3例，分別使用3、4和5個(gè)療程）、VDC方案（長春新堿1.5 mg/m2，第1、8、15天，多柔比星30 mg/ m2，第1 ～ 2天，環(huán)磷酰胺1.2 g/m2，第1天，每3周1次）（2例，分別使用了2和3個(gè)療程）；3例使用靶向治療（安羅替尼，10 mg，第1 ～ 14天，每3周1次，均使用了3個(gè)療程）；1例使用了化療聯(lián)合靶向治療（AI方案聯(lián)合安羅替尼，共3個(gè)療程）；2例使用了靶向治療聯(lián)合免疫治療（安羅替尼聯(lián)合PD-1單抗治療，共2個(gè)療程）。

30例患者經(jīng)術(shù)前治療后在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受了根治性手術(shù)，均達(dá)到R0切除。對于肢端腫瘤患者，所有肢體都得以保留。新輔助放療結(jié)束與手術(shù)的中位間隔時(shí)間為4.4周（0.9 ～ 28.6周）。

2.3 放療后的影像學(xué)應(yīng)答和病理學(xué)應(yīng)答

放療后的影像學(xué)應(yīng)答見圖2。31例患者可進(jìn)行影像學(xué)評估，6例（19.4%）達(dá)到PR（2例橫紋肌肉瘤、1例滑膜肉瘤、1例平滑肌肉瘤、1例惡性蠑螈腫瘤和1例梭形細(xì)胞肉瘤），沒有患者達(dá)到CR，ORR為19.4%。1例滑膜肉瘤患者在放療后出現(xiàn)PD，此前她曾兩次在手術(shù)不久后發(fā)生復(fù)發(fā)?？傮w的DCR為96.8%。

圖2 術(shù)前放療效果Fig.2 Efficacy of preoperative radiotherapy

28例患者可進(jìn)行病理學(xué)評估，8例（28.6%）達(dá)到near-pCR（2例橫紋肌肉瘤、2例滑膜肉瘤、1例骨外尤因肉瘤、1例其他圓形細(xì)胞肉瘤、1例黏液纖維肉瘤和1例惡性蠑螈瘤）。既往接受過化療的患者均未達(dá)到near-pCR。排除這些患者后，near-pCR率為34.8%（8/23）。此外，1例多形性未分化肉瘤患者的手術(shù)標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細(xì)胞，該患者在放療后28.6周接受了手術(shù)，未納入統(tǒng)計(jì)。

對比影像學(xué)應(yīng)答和病理學(xué)應(yīng)答結(jié)果，66.7%（4/6）的影像學(xué)PR患者獲得near-pCR，另外2例患者的手術(shù)標(biāo)本中分別有≥70%和≥50%的無活性腫瘤細(xì)胞。另一方面，50%（4/8）near-pCR患者取得了影像學(xué)PR，其他3例患者僅達(dá)到SD，另1例患者在放療后丟失復(fù)查圖像。其中1例腫瘤位于股骨旁，最大徑為骨膜方向的長軸，無明顯變化，因此影像學(xué)療效評價(jià)為SD，但橫截面積明顯減小，總體積實(shí)際縮小了90%，術(shù)后病理學(xué)檢查顯示，存活腫瘤細(xì)胞＜5%。此外，另1例評價(jià)為SD但達(dá)到near-pCR的腫瘤，MRI圖像顯示，放療后瘤內(nèi)壞死比治療前明顯增加，但即使根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)，這種變化亦未達(dá)到PR，這例患者治療后氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層成像（fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）圖像上顯示為低攝取，當(dāng)時(shí)不能明確區(qū)分腫瘤或炎癥，但術(shù)后病理學(xué)檢查未見存活腫瘤細(xì)胞。

2.4 安全性

33.3%（11/33）患者在放療期間或放療結(jié)束后出現(xiàn)1級皮膚損傷，主要表現(xiàn)為微弱或暗淡的紅斑、色素沉著及干性脫皮。3.0%（1/33）患者出現(xiàn)2級皮膚損傷，伴有片狀的濕性脫皮，對癥處理后緩解。未發(fā)生3、4級皮膚損傷。此外，1例患者因皮下腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致放療野出現(xiàn)皮膚破潰，術(shù)中將破潰與腫瘤一并切除。

術(shù)后的中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月（4 ～ 20個(gè)月）。1例（3.3%）患者在手術(shù)后120 d內(nèi)發(fā)生了嚴(yán)重傷口并發(fā)癥。其腫瘤位于軀干（臀部），患者在放療后第20天接受了手術(shù)。術(shù)后持續(xù)引流，遂進(jìn)行了二次手術(shù)。二次手術(shù)后傷口愈合良好。但這1例患者并非上述發(fā)生2級皮膚損傷的患者。

3 討 論

肉瘤是一類罕見但具有很強(qiáng)異質(zhì)性的實(shí)體瘤，每年發(fā)病率為2.38 ～ 5.00/100 000人。國內(nèi)關(guān)于STS放療的報(bào)道不多，且大多是姑息性放療或無手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí)的根治性放療［17］，而關(guān)于術(shù)前放療的數(shù)據(jù)很少，較著名的是一篇北京積水潭醫(yī)院納入19例患者的研究［18］。本研究共納入33例患者，ORR為19.4%，DCR為96.8%，near-pCR率為28.6%，傷口并發(fā)癥發(fā)生率為3.3%，表明本研究的術(shù)前放療方案有良好的近期療效和安全性。

對于局部高危STS，多學(xué)科綜合治療必不可少。因?yàn)閱渭兪中g(shù)難以獲得很好的局部控制，單純新輔助化療亦未能獲得顯著的生存獲益［19-20］，對于這部分患者，指南推薦圍手術(shù)期放療聯(lián)合手術(shù)［1］，但來自大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)已經(jīng)非常久遠(yuǎn)［6］。雖然來自發(fā)達(dá)國家的回顧性分析和一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表，但術(shù)前放療并未廣泛應(yīng)用于局部高危STS患者，這部分患者的生存明顯差于依從指南治療的患者［21］。

由于STS很罕見而且病理學(xué)亞型非常復(fù)雜，幾乎所有的報(bào)告都僅納入了有限的樣本量和不同的病理學(xué)亞型，導(dǎo)致數(shù)據(jù)有較大的異質(zhì)性?？偟膩碚f，術(shù)前放療的劑量大多在50 Gy/25次左右，也有稍大分割42.75 Gy/15次或大分割30 Gy/5次。

本研究中，術(shù)前放療的中位劑量為50 Gy/25次，病理學(xué)評估near-pCR率為28.6%，低于北京積水潭醫(yī)院報(bào)道的47.4%［18］，但高于ARST1321研究中放化療組的22.2%［12］和回顧性研究中單獨(dú)放療的9.0%［22］。另一方面，本研究的PR率為19.4%，因既往接受過化療的患者均未達(dá)到nearpCR；排除這些患者后，near-pCR率明顯升高（34.8%），與北京積水潭醫(yī)院報(bào)道的31.6%［18］類似，低于ARST1321研究中按體積定義的58.0%［12］。這也提示化療抵抗，特別是獲得性抵抗的STS對放療敏感性可能也不是很高。遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步隨訪。

長期以來，一直沒有可靠的影像學(xué)或病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)STS術(shù)前治療效果，這在本研究及其他研究［12，18］中均有體現(xiàn)。病理學(xué)上用得最廣泛的指標(biāo)是病理壞死百分比，但臨界值并不統(tǒng)一。此外，還有基于EORTC-軟組織和骨肉瘤組織（Soft Tissue and Bone Sarcoma Group，STBSG）反應(yīng)評分、存活細(xì)胞百分比、玻璃樣變/纖維化等指標(biāo)［22］。對于影像學(xué)評估，RECIST和Choi評價(jià)的結(jié)果并不總是一致的［23］。最近18F-FDG PET/CT研究［24］表明，實(shí)體瘤中治療后18F-FDG攝取減少可能與良好病理學(xué)反應(yīng)有關(guān)，但在某些情況下，如本研究中的患者，18F-FDG低攝取時(shí)并不容易區(qū)分腫瘤殘留和炎癥。因?yàn)樾g(shù)前治療的不同評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與患者預(yù)后的關(guān)系還不明確，對于包括本研究在內(nèi)的術(shù)前治療的總體獲益，需要長期隨訪以獲得局部控制和生存數(shù)據(jù)。

盡管術(shù)前放療與術(shù)后放療相比呈現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，包括生存獲益和長期毒性等，但由于擔(dān)心急性的傷口并發(fā)癥的發(fā)生，術(shù)前放療在臨床實(shí)踐中難以推廣。Yang等［25］的系統(tǒng)研究顯示，術(shù)前放療對比術(shù)后放療可能增加并發(fā)癥，主要為急性并發(fā)癥。不同研究中術(shù)前放療的傷口并發(fā)癥發(fā)生率在3% ～ 37%之間，稍大分割42.75 Gy/15次［13］或大分割30 Gy/5次［26］并未明顯降低傷口并發(fā)癥。Davis等［3］認(rèn)為傷口并發(fā)癥與放療時(shí)機(jī)（術(shù)前或術(shù)后）、腫瘤最大徑（≤10 cm或＞10 cm）、解剖位置有關(guān)，與年齡等無關(guān)。Kalbasi等［26］認(rèn)為傷口并發(fā)癥的發(fā)生與腫瘤位置有關(guān)。O’Sullivan等［8］認(rèn)為傷口并發(fā)癥與皮瓣的放射劑量體積顯著相關(guān)。但Huang等［18］認(rèn)為傷口并發(fā)癥與腫瘤大小（＜5 cm或≥5 cm）、腫瘤位置、放療與手術(shù)間隔、放療后皮膚損傷、皮瓣及年齡均無顯著相關(guān)性。ARST1321研究［12］提示放化療聯(lián)合靶向治療對比單純放化療會(huì)增加傷口并發(fā)癥，但僅限于同一個(gè)研究內(nèi)的不同組間的區(qū)別，與其他研究比較不能得到類似結(jié)論。本研究中，術(shù)后120 d內(nèi)嚴(yán)重傷口并發(fā)癥的發(fā)生率為3.3%，與ARST1321研究中放化療組（2.8%，1/35）相似，低于既往其他報(bào)道（30%左右）［3，5，8，18，27］。對于晚期不良反應(yīng)，包括纖維化、關(guān)節(jié)僵硬和水腫等，還需進(jìn)一步隨訪。

雖然需要長期隨訪，但結(jié)合對比本研究數(shù)據(jù)和其他類似研究的數(shù)據(jù)提示，利用MRI圖像融合技術(shù)和IMRT技術(shù)的術(shù)前放療對于局部高危STS患者的近期療效尚可，不良反應(yīng)可控，為術(shù)前放療的可行性提供了依據(jù)，有助于術(shù)前放療的推廣。未來的研究方向包括進(jìn)一步提高療效和降低傷口并發(fā)癥，以及尋找更合適的影像學(xué)和病理學(xué)評價(jià)指 標(biāo)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。