β-胡蘿卜素在帕金森病治療的研究進(jìn)展

文世行, 聶 瓊綜述, 張 璇審校

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,影響世界約1‰的人口,被認(rèn)為是世界上第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病[1],相關(guān)的研究表明帕金森疾病在60歲以上的人中更常見[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó) 65 歲以上老年人帕金森病患病率為 1.86%[3]。帕金森病會(huì)出現(xiàn)一些特征性的臨床表現(xiàn)如靜止性震顫、姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)緩慢,一些非運(yùn)動(dòng)的癥狀包括便秘、抑郁等。帕金森病的病理生理機(jī)制主要是與中腦黑質(zhì)致密部區(qū)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元變性有關(guān)。近些年有越來越多的研究表明帕金森的病變與人體的衰老、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)等密切相關(guān),因此一些體內(nèi)外的抗氧化物質(zhì)的調(diào)節(jié)和補(bǔ)充就為疾病的治療提供了新的可能。

1 帕金森病的病理

1.1 神經(jīng)元受損 帕金森病(PD)是第二常見的神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative disease,NDD),其特征是大腦黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元損失[4]。線粒體功能障礙或炎癥引起的活性氧(reactive oxygen species,ROS)過度積累仍然是導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元退化的主要因素[5]。根據(jù)Dias等[6]的研究,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元線粒體是大腦中ROS生成的主要位點(diǎn)。Blesa等[7]的研究表明,ROS的過量產(chǎn)生刺激多巴胺的自氧化,繼而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的丟失。ROS的積累還會(huì)進(jìn)一步破壞了脂膜和蛋白質(zhì)的一致性[6],從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷,加重帕金森疾病的病變,加快帕金森的病情進(jìn)展。因此能夠減少ROS產(chǎn)生的物質(zhì)就成為帕金森疾病治療的新的方向。

1.2 多巴胺受體減少 多巴胺與帕金森疾病有著密不可分關(guān)系,多巴胺的受體在疾病進(jìn)展中也有著至關(guān)重要的作用。多巴胺作為人體的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一,在運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、記憶、情緒和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。多巴胺受體有五種類型,分別是D1、D2、D3、D4和D5,每種受體都有獨(dú)特的功能。多巴胺與D1受體結(jié)合有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)育,D1和D5受體共同幫助調(diào)節(jié)記憶、學(xué)習(xí)和運(yùn)動(dòng)活動(dòng),而D2、D3和D4受體有助于人類多巴胺神經(jīng)元存活和神經(jīng)元發(fā)育的信號(hào)傳導(dǎo)[8]。研究發(fā)現(xiàn),海馬和黑質(zhì)多巴胺受體(D1、D2)和γ-氨基丁酸受體密度在帕金森病發(fā)病過程中呈下降趨勢(shì)。神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激等因素都會(huì)導(dǎo)致多巴胺受體的損傷,繼而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的退化[9]。

2 類胡蘿卜素

關(guān)于類胡蘿卜素在帕金森的治療中的研究日益增多,某些類胡蘿卜素可以通過抑制神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和興奮毒性途徑,調(diào)節(jié)自噬能力,減弱氧化損傷和激活防御性抗氧化酶來提供神經(jīng)保護(hù)[10]。此外,在人體進(jìn)行的研究也表明,飲食中攝入類胡蘿卜素可以降低神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所膳食抗氧化劑和相關(guān)化合物小組在2000年就已經(jīng)推薦類胡蘿卜素的3種主要形式的每日推薦膳食攝入量(RDI)分別是:α-胡蘿卜素超過0.6 mg/d,β-胡蘿卜素超過4.0 mg/d,葉黃素超過3.3 mg/d。因此,我們應(yīng)該對(duì)這一物質(zhì)做更加詳細(xì)的了解以便制定出適合我國(guó)居民的飲食指導(dǎo),對(duì)于那些患有神經(jīng)退行性疾病的患者需要一份更加健康全面詳細(xì)的飲食指導(dǎo),尤其是在某些與疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)素上,從而達(dá)到更好的臨床預(yù)后。

類胡蘿卜素是一類普遍存在于植物和水果中的脂溶性色素,具有很強(qiáng)的穿越血腦屏障的能力,對(duì)自由基具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。根據(jù)Lakey-Beitia等的研究,類胡蘿卜素除了具有抗氧化和抗炎作用,還在降低神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)方面具有很好的作用[11]。根據(jù)Park等[12]的研究,類胡蘿卜素屬于一類具有特征共軛多烯鏈的C40結(jié)構(gòu)的四萜類化合物,以類異戊二烯為構(gòu)建單位,由8個(gè)C5類異戊二烯單位組成。根據(jù)極性可分為兩類,即葉黃素(極性)和胡蘿卜素(非極性)。Augustynska[13],Widomska等[14]的研究發(fā)現(xiàn)葉黃素等極性類胡蘿卜素通常分布在脂質(zhì)雙分子層膜上,而α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素和番茄紅素等非極性類胡蘿卜素通常分布在細(xì)胞膜內(nèi)部。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在人類的大腦,尤其是在額葉皮質(zhì),富含16種類胡蘿卜素,如無氫葉黃素、α-胡蘿卜素、α-隱黃質(zhì)、β-胡蘿卜素、β-隱黃質(zhì)、番茄紅素、葉黃素和玉米黃質(zhì),并且觀察到與年齡相關(guān)的類胡蘿卜素總量的下降[15]。

類胡蘿卜素的多樣性及其在減弱或預(yù)防神經(jīng)退行性變病理生理途徑方面的治療潛力。盡管類胡蘿卜素在自然界中廣泛分布,但迄今為止,只有少數(shù)類胡蘿卜素被證明具有神經(jīng)保護(hù)活性[10]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[16]表明膳食中攝入較高的β-胡蘿卜素與較低的PD發(fā)病率顯著相關(guān)。三項(xiàng)新的前瞻性隊(duì)列研究[17～19]也表明β-胡蘿卜素與降低帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此本文主要就β-胡蘿卜素的機(jī)制方面做簡(jiǎn)單的敘述。

然而,另有研究[20,21]表明類胡蘿卜素與帕金森疾病的進(jìn)展關(guān)系不顯著或者無關(guān),但因其并沒有進(jìn)行具體某一種例如β-胡蘿卜素與帕金森疾病的關(guān)系的研究,因此被排除在本綜述考慮范圍。

3 β-胡蘿卜素

β-胡蘿卜素是一種非極性的類胡蘿卜素,在某些水果和蔬菜中表現(xiàn)為紅色和橙色的色素,如胡蘿卜、紅薯和南瓜。它包含一個(gè)兩端帶有β環(huán)的不飽和碳?xì)滏?β-胡蘿卜素在體內(nèi)被“β-胡蘿卜素-15,15′-加氧酶”對(duì)稱裂解,釋放出兩個(gè)分子的視黃醛,是維生素A的一種醛形式。視黃醛被進(jìn)一步還原為維甲酸或視黃醇和視黃酯,分別是維生素A的酸、醇和酯形式[22]。因此,β-胡蘿卜素是人體內(nèi)一種非常重要的維生素A原。維生素A的核受體包括維甲酸受體(RAR)和維甲酸X受體(RXR)兩種,可以調(diào)節(jié)含有維甲酸反應(yīng)元件的基因。有研究表明,RAR和RXR可能在神經(jīng)發(fā)育和抗細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用[23,24]。因此β-胡蘿卜素在神經(jīng)退行性疾病中應(yīng)發(fā)揮著不可忽視的作用。

3.1 β-胡蘿卜素的作用機(jī)制 β-胡蘿卜素可以通過減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、增加腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎抗凋亡、抗衰老等方式發(fā)揮重要作用,可以用來治療神經(jīng)退行性疾病如帕金森和阿爾茨海默病。

3.1.1 β-胡蘿卜素減少氧化應(yīng)激反應(yīng) β-胡蘿卜素能夠減少過氧化氫和過氧化脂質(zhì)自由基在人體內(nèi)的積累[25]。β-胡蘿卜素是一種可以直接作用的低分子抗氧化劑,它具有清除劑的性質(zhì)。β-胡蘿卜素的抗脂質(zhì)過氧化和降低氧化應(yīng)激的能力使其成為腦部相關(guān)疾病治療的重要影響因素[26]。根據(jù)Chen等[27]的研究,大腦皮質(zhì)中β-胡蘿卜素水平較低與創(chuàng)傷性腦損傷有關(guān)。β-胡蘿卜素與維生素A不同,維生素A在過度治療時(shí)會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激,β-胡蘿卜素在大腦中不顯示出促氧化活性,因此被認(rèn)為是一種更安全的抗氧化劑。在神經(jīng)毒性期間,使用β胡蘿卜素可改善細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑的保留,如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶[26,27]。根據(jù)Chen等[27]的研究,β-胡蘿卜素可以激活抗氧化反應(yīng)元素和轉(zhuǎn)錄因子如核因子紅系2相關(guān)因子(NRF2),并上調(diào)了含有抗氧化反應(yīng)元件的下游靶標(biāo),減少了氧化應(yīng)激反應(yīng)。因氧化應(yīng)激是神經(jīng)毒性過程中神經(jīng)細(xì)胞凋亡的主要因素,所以使用β-胡蘿卜素治療可以防止活性氧相關(guān)性腦病中的神經(jīng)元丟失,干擾大腦中的細(xì)胞凋亡途徑,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的重要作用,從而可以起到治療神經(jīng)退行性疾病的作用。

3.1.2 β-胡蘿卜素增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)于神經(jīng)元的發(fā)育有著重要的作用,帕金森病變導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的減少與患者的認(rèn)知障礙和PD癡呆有著密切的關(guān)系。最近的兩項(xiàng)研究表明:口服補(bǔ)充β-胡蘿卜素可增加小鼠體內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的水平[28,29]。根據(jù)Choi[30]和Licznerski等[31]的研究發(fā)現(xiàn)在N端切割的成熟腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF(129-247個(gè)氨基酸殘基)與原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)等受體相互作用,能夠激活PI3K/Akt通路,繼而激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB),CREB是一種轉(zhuǎn)錄因子,能夠調(diào)節(jié)控制神經(jīng)元發(fā)育和可塑性的基因。Park等[12]的研究也提出含有腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的N末端(19～128個(gè)氨基酸)能與P75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體結(jié)合,從而提示β-胡蘿卜素介導(dǎo)的神經(jīng)元發(fā)育和存活的作用可能是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)成熟的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來實(shí)現(xiàn)的。β-胡蘿卜素增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用可以用來緩解帕金森患者的認(rèn)知障礙,對(duì)PD癡呆發(fā)揮著重要的作用。

3.1.3 β-胡蘿卜素抗衰老 Zheng等[32]的研究發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素似乎通過調(diào)節(jié)KAT7-P15信號(hào)軸來延緩骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老,干細(xì)胞的耗盡和衰老是人體衰老背后的根本驅(qū)動(dòng)因素。在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,β-胡蘿卜素治療顯著下調(diào)了組織和器官的衰老水平。β-胡蘿卜素可能是一種重要的潛在抗衰老分子,可作為藥物或功能食品用于治療衰老[32]。衰老是帕金森疾病的重要影響因素,隨著年齡的增加、衰老的加重患帕金森疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高,因此β-胡蘿卜素可能通過此方式降低帕金森疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 β-胡蘿卜素的治療效果 有多項(xiàng)研究表明β-胡蘿卜素在治療帕金森疾病方面發(fā)揮著重要作用。Wu等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)研究一共納入了11項(xiàng)研究(4項(xiàng)隊(duì)列研究,6項(xiàng)病例對(duì)照研究,1項(xiàng)橫斷面研究)。研究采用食物頻率問卷(FFQ)等科學(xué)認(rèn)可的方法測(cè)量β-胡蘿卜素和維生素A的攝入量,利用比值比(OR)、相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或風(fēng)險(xiǎn)比(HR)進(jìn)行評(píng)估,最終發(fā)現(xiàn)高β-胡蘿卜素?cái)z入量與低β-胡蘿卜素?cái)z入量相比,發(fā)生PD的幾率顯著降低(合并OR= 0.83,95%CI0.74～0.94)。PD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)與維生素A攝入量之間沒有顯著差異(合并OR=1.08,95%CI0.91～1.29)。Kim等[34]在研究中也發(fā)現(xiàn)帕金森患者血清中的β-胡蘿卜素含量顯著降低,且降低程度與疾病的嚴(yán)重程度具有負(fù)相關(guān)。Talebi等[35]進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素增加增加2 mg/d(RR=0.94,95%CI0.89～0.99)降低了帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)基于瑞典人群的前瞻性研究[18]在對(duì)1329例PD患者進(jìn)行的平均14.9年的隨訪中同樣也發(fā)現(xiàn)了膳食中攝入β-胡蘿卜素與PD風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān),其中(女性HR=0.86;95%CI0.78～0.95;P<0.01,男性HR=0.91;95%CI0.84～0.99;P=0.05)。

4 總結(jié)與展望

雖然β-胡蘿卜素在帕金森疾病的治療上缺乏統(tǒng)一的認(rèn)知,但最近的研究都偏向于具有降低帕金森病風(fēng)險(xiǎn)的作用。因此我們?nèi)匀恍枰蟮年?duì)列研究和更加詳細(xì)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法,以闡明人體組織特異性吸收β-胡蘿卜素的確切機(jī)制及其生物學(xué)作用,以便進(jìn)一步用其來指導(dǎo)帕金森疾病以及其他一些神經(jīng)退行性疾病的治療。