非傳統(tǒng)血脂指標與卒中的研究現(xiàn)狀

劉月婷, 付開磊, 王仲廷, 滕偉禹

腦卒中具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高病死率等特點,在2019年,全球共有12 200萬卒中發(fā)生,655萬因卒中而死亡,卒中仍然是世界第二大死亡原因[1]。血脂異常是卒中的重要危險因素之一,其中低密度脂蛋白膽固醇LDL-C已成為臨床中主要的治療靶點[2],但是許多人群在積極控制LDL-C后仍有很高的卒中發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險,這表明傳統(tǒng)的單個血脂參數(shù)可能并不是卒中的最佳預(yù)測指標。近年來,越來越多研究顯示非傳統(tǒng)血脂指標可能比單項血脂指標更能預(yù)測卒中的風(fēng)險。非傳統(tǒng)血脂指標包括甘油三酯TG/高密度脂蛋白膽固醇HDL-C比值、總膽固醇TC/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值、非高密度脂蛋白膽固醇non-HDL-C[3],它們能夠更好的反應(yīng)脂質(zhì)與脂蛋白組分之間的相互作用,并且在臨床中這些指標容易獲取,價格低廉,有望成為新的治療目標。因此,我們決定對非傳統(tǒng)血脂指標在卒中的研究進展進行綜述。

1 TG/HDL-C

TG/HDL-C是血清甘油三酯TG與高密度脂蛋白膽固醇HDL-C的比值,最近研究表明,TG/HDL比值與胰島素抵抗、糖尿病、肥胖和代謝綜合征以及顱內(nèi)動脈粥樣硬化有關(guān)[4～6],比單一脂質(zhì)指標更具有預(yù)測意義,它代表了脂蛋白代謝復(fù)雜的相互作用[7],而且TG/HDL-C進一步變換為Log(TG/HDL-C),又稱為血漿致動脈粥樣硬化指數(shù)AIP,其值被視為小低密度脂蛋白的替代標志物,近期研究還發(fā)現(xiàn)AIP與頸動脈血流速度,頸動脈狹窄程度顯著相關(guān)[8～10]。

1.1 TG/HDL-C與卒中的發(fā)生風(fēng)險 一項來自中國人群的前瞻性研究對唐山地區(qū)96 542例研究對象隨訪10年,Cox分析顯示,高TG/HDL-C與卒中的發(fā)生風(fēng)險相關(guān),同時受試者工作特征ROC曲線分析顯示TG/HDL-C是心血管風(fēng)險的預(yù)測因素,其預(yù)測價值要優(yōu)于單獨的LDL-C值[11]。周等的研究納入了9 368例研究對象,隨訪20年,結(jié)果提示TG/HDL-C最高三分位數(shù)組與缺血性卒中的風(fēng)險呈正相關(guān)(HR1.47 95%CI=1.15～1.87)[12]。在Coban等回顧性研究中,納入112例青年缺血性卒中,110例年齡>45歲缺血性卒中,113例健康成年人,結(jié)果顯示年輕卒中患者所有脂質(zhì)指標都明顯高于健康成年人,并且年輕卒中患者TG水平和TG/HDL比值明顯高于老年卒中患者,證明TG/HDL-C與缺血性卒中的發(fā)生有關(guān),并有可能成為青年卒中的殺手[13]。

1.2 TG/HDL-C與卒中的預(yù)后 Deng等研究中,納入1 459例個體隨訪3個月,結(jié)果顯示TG/HDL-C與3個月死亡率降低獨立相關(guān)[14]。Deng等另一項研究對1 423例急性缺血性卒中患者進行隨訪,其中155例患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血,結(jié)果證實,低TG/HDL-C水平還與缺血性卒中顱內(nèi)出血風(fēng)險相關(guān),并且這種趨勢在大動脈粥樣硬化型中更明顯[15]。Park等研究納入3 680例非心源性卒中患者,隨訪2年,結(jié)果顯示非傳統(tǒng)脂質(zhì)指標中只有高TG/HDL-C比值與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)[16]。

2 TC/HDL-C

TC/HDL-C是血清總膽固醇TC與高密度脂蛋白膽固醇HDL-C的比值,又稱為Castelli Risk Index,CRI-I,最近研究表明低LDL-C或低non-HDL-C水平的人群,如果TC/HDL-C不一致地升高,則仍然是動脈粥樣硬化疾病的高風(fēng)險群體[17],TC/HDL-C比值提供了常規(guī)膽固醇測量的額外臨床信息。

2.1 TC/HDL-C與卒中的發(fā)生風(fēng)險 Zheng等研究納入5 099例高血壓患者,平均隨訪8.4年后發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C與卒中風(fēng)險增加相關(guān),對于缺血性卒中其預(yù)測價值高于LDL-C[3]。在Liu等前瞻性隊列研究中,42 005例無卒中的個體在隨訪3.6年后,781例參與者發(fā)生卒中(623例缺血性,158例出血性),COX分析顯示在男性中TC/HDL-C與總卒中和缺血性卒中風(fēng)險顯著增加有關(guān),對比其他血脂指標,TC/HDL-C的受試者工作曲線下面積最高,表明TC/HDL-C能更好的預(yù)測男性的卒中風(fēng)險,而在女性中沒有觀察到這種關(guān)聯(lián),這種差異可能與雌激素影響脂質(zhì)代謝有關(guān)[18]。而在芬蘭的一項研究中,COX分析顯示不管是在男性還是女性中,TC/HDL-C與總卒中和缺血性卒中風(fēng)險相關(guān),與出血性卒中無關(guān),但在調(diào)整血壓、血糖和體質(zhì)指數(shù)后,這種相關(guān)性在男性中消失,在女性中減弱但仍然存在,在調(diào)整降脂藥的使用或排除基線使用降脂藥的人群后,這種相關(guān)性在兩性中完全消失[19],這提示TC/HDL-C可能只是其他危險因素增加卒中風(fēng)險機制的一部分,同時與性別的相關(guān)性還需進一步研究。

2.2 TC/HDL-C與卒中的預(yù)后 Chen等的研究表明TC/HDL-C與急性缺血卒中不良結(jié)局和死亡風(fēng)險增加獨立相關(guān)[20]。Luo等還對靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者進行了分析,研究發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C與急性缺血性卒中溶栓后不良預(yù)后和出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)[21]。李等的研究納入了549例急性缺血性卒中患者,隨訪1年后45例患者復(fù)發(fā),在調(diào)整混雜因素后,發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C是急性缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素[22]。有趣的是,Park等研究對3 680例非心源性栓塞的卒中患者隨訪2年,發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C最高五分位數(shù)組與缺血性卒中/冠心病/血管死亡的復(fù)合風(fēng)險相關(guān),提示TC/HDL-C可以預(yù)測卒中后的血管風(fēng)險,但是無法預(yù)測缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險[16],該研究納入的是120 d內(nèi)近期卒中患者,而非急性缺血性卒中患者,降脂藥的使用和血脂的波動可能是產(chǎn)生相悖結(jié)果的原因。

3 LDL-C/HDL-C

LDL-C/HDL-C是血清低密度脂蛋白膽固醇LDL-C與高密度脂蛋白膽固醇HDL-C的比值,又稱為Castelli Risk Index,CRI-Ⅱ,包含致動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化作用,并有研究表明LDL-C/HDL-C與頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(CIMT)增加相關(guān)[23],而CIMT已被證明是亞臨床動脈粥樣硬化的相關(guān)指標,可以預(yù)測卒中事件。

3.1 LDL-C/HDL-C與卒中的發(fā)生風(fēng)險 Zheng等研究納入了5 099例高血壓患者,其中502例發(fā)生卒中(缺血性卒中310例,出血性卒中187例,未分類5例),研究表明非傳統(tǒng)血脂指標LDL-C/HDL-C與缺血性卒中風(fēng)險的相關(guān)性高于其他傳統(tǒng)脂質(zhì)指標,而與出血性卒中之間不相關(guān)[3]。在一項新疆地區(qū)研究中,納入408例中國新疆地區(qū)55歲老年缺血性卒中患者,多因素Logistic回歸分析表明LDL-C/HDL-C可能是缺血性卒中的風(fēng)險因素,并且比值在大動脈粥樣硬化亞型中更高[24],而Yokokawa等前瞻性研究中,對24 566例參與者隨訪2.7年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDL-C/HDL-C與缺血性卒中的風(fēng)險并無關(guān)聯(lián),這可能是因為此研究的隨訪時間較短,并且對血壓水平的調(diào)整不足也可能掩蓋了二者之間的相關(guān)性[25]。

3.2 LDL-C/HDL-C與卒中的預(yù)后 Liu等研究對3410例急性缺血性卒中患者進行12個月的隨訪,結(jié)果顯示LDL-C/HDL-C與3個月后的死亡,復(fù)發(fā)和中度殘疾相關(guān),但與12個月的預(yù)后沒有顯著相關(guān)性[26],畢等研究也提示LDL-C/HDL-C比值對急性缺血性卒中3個月預(yù)后具有一定預(yù)測價值[27]。在Wang等前瞻性研究中,1 239例急性缺血性卒中患者入院后7 d內(nèi)通過CT或磁共振發(fā)現(xiàn)129例顱內(nèi)出血(HT),這些HT患者入院時LDL-C/HDL-C明顯低于非HT患者,結(jié)果表明低LDL-C/HDL-C與急性缺血性卒中后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加顯著相關(guān),并且這種相關(guān)性預(yù)測價值與LDL-C相同[28],Luo的研究提示這種相關(guān)性在靜脈溶栓的患者中仍然存在,低LDL-C/HDL-C比值與急性缺血性卒中靜脈溶栓后的不良預(yù)后以及顱內(nèi)出血風(fēng)險相關(guān)[21]。除此之外,腦出血與LDL-C/HDL-C也漸漸受到人們的重視。Cai等研究納入了572例腦出血患者,Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)在中國人群中LDL-C/HDL-C與自發(fā)性腦出血血腫擴張無相關(guān)性[29]。You等對356例急性腦出血患者進行前瞻性隊列研究,平均隨訪時間是80.4 d,結(jié)果顯示低LDL-C/HDL-C與全因死亡風(fēng)險獨立相關(guān)[HR3.55(1.04～12.14)],統(tǒng)計量顯著大于其他傳統(tǒng)脂質(zhì)譜,表明LDL-C/HDL-C可能是腦出血后全因死亡率的最佳預(yù)測指標[30]。

4 Non-HDL-C

非高密度脂蛋白膽固醇non-HDL-C是血清總膽固醇TC與高密度脂蛋白膽固醇HDL-C的差值,包括所有與致動脈粥樣硬化顆粒關(guān)系更加密切的載脂蛋白B,因此non-HDL-C可能是多種載脂蛋白B和富甘油三酯蛋白致動脈粥樣硬化的標志。國際研究發(fā)現(xiàn),當甘油三酯水平高于200 mg/dl,non-HDL-C可能是比LDL-C更好的預(yù)測心血管疾病的指標[31]。

4.1 Non-HDL-C與卒中的發(fā)生風(fēng)險 Gu等對中國心血管疾病多中心研究對象的臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn),non-HDL-C與卒中的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān),血清non-HDL-C每增加30 mg/dl,卒中的風(fēng)險就會增加12%,并且這種相關(guān)性在TG》200 mg/dl時更加顯著[32]。Wu等研究對中國唐山地區(qū)95 916例無心血管疾病的研究對象隨訪了4年,調(diào)整混雜因素后,結(jié)果顯示對于缺血性卒中non-HDL-C最高五分位數(shù)組的風(fēng)險顯著高于最低組,說明non-HDL-C與缺血性卒中顯著相關(guān),而其他卒中亞型并未發(fā)現(xiàn)此種關(guān)聯(lián)[33]。Hu等研究納入63 814例參與者,將中間組作為參照對象,結(jié)果顯示高或低non-HDL-C均與卒中的風(fēng)險增加相關(guān),其中與出血性卒中關(guān)系更顯著[34]。在Saito等前瞻性研究中,對30 554例40～69歲無心血管疾病的個體進行15年隨訪,結(jié)果顯示non-HDL-C與總卒中無顯著相關(guān)性,但在男性中non-HDL-C與大動脈粥樣硬化性梗死呈正相關(guān),和出血性卒中呈負相關(guān),而在女性中并沒有發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)[35]。目前研究中non-HDL-C與卒中的關(guān)系尚存在爭議,差異可能是不同種群和性別中卒中亞型分布有所不同。這些研究提示,性別和卒中亞型的調(diào)整不足可能會掩蓋non-HDL-C與卒中之間的關(guān)聯(lián),所以對于non-HDL-C與卒中的關(guān)系研究要注意對性別以及卒中亞型進行分層,從而能夠得到更加準確的結(jié)論。

4.2 Non-HDL-C與卒中的預(yù)后 在中國國際卒中中心一項研究中,納入16 113例急性缺血性卒中患者,隨訪1年,結(jié)果多因素COX回歸分析顯示non-HDL-C與急性缺血性卒中的復(fù)發(fā)和1年內(nèi)全因死亡率有關(guān),而對顱內(nèi)出血沒有顯著的預(yù)測作用[36]。Luo等研究納入了763例經(jīng)靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者,多因素Logistic回歸分析顯示,non-HDL-C<2.01與不良預(yù)后的風(fēng)險增加顯著相關(guān),而與溶栓后顱內(nèi)出血無相關(guān)[21],說明靜脈溶栓并沒影響血脂對于卒中預(yù)后的預(yù)測作用,而Wang等研究結(jié)果表明低non-HDL-C與急性缺血性卒中后顱內(nèi)出血風(fēng)險增加獨立相關(guān),并且這種預(yù)測價值與LDL-C無顯著差別,此結(jié)果與上述的研究結(jié)果相悖,調(diào)整了混雜因素后發(fā)現(xiàn)年齡和顱內(nèi)出血之間存在交互作用,此研究結(jié)果僅局限于年輕患者中(<60歲),在年老者中這種關(guān)系便不再顯著[37],研究結(jié)果的差別可能與老年人營養(yǎng)不良有關(guān)(營養(yǎng)不良可能會降低血清膽固醇[38])。以上研究提示,non-HDL-C與缺血性卒中的不良預(yù)后結(jié)局密切相關(guān),但對于顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化以及急性出血性卒中的預(yù)后還有待于研究。

5 總結(jié)與展望

目前,大量研究表明非傳統(tǒng)血脂指標與卒中的發(fā)生和預(yù)后相關(guān),這為臨床工作提供了新的治療目標,但是仍存在一些爭議有待解決,首先目前研究提示非傳統(tǒng)血脂指標與缺血性卒中相關(guān)性更加顯著,但是在缺血性卒中亞型和性別亞組中的影響還需進一步探究。其次,目前研究中多數(shù)非傳統(tǒng)血脂指標與出血性卒中的發(fā)生無關(guān),但non-HDL-C與出血性卒中的關(guān)系尚存在爭議。除此之外,非傳統(tǒng)脂質(zhì)指標對出血性卒中的預(yù)后研究甚少。因此在臨床工作中,我們下一步對于卒中的研究需要細致區(qū)分亞型,不同亞型可能對應(yīng)不同的治療靶點,綜合各項血脂指標可能成為今后治療趨勢,同時需要大量基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)對不同脂質(zhì)目標截值以及對于卒中的作用機制做進一步研究,從而能夠更好的指導(dǎo)卒中的治療和預(yù)防。