云南省麻風(fēng)聯(lián)合化療的往昔

熊 立 何 珺 黃 軼 李代嬌 陳 薇 楊 軍

云南省疾病預(yù)防控制中心,云南省麻風(fēng)病研究中心,昆明,650022

1941年,弗蓋特(Faget)使用氨苯砜衍生物普洛明(Promin)靜脈注射治療麻風(fēng),1943年報道有較好療效,于是將砜類藥物作為麻風(fēng)治療首選藥物[1]。1954年云南省開始逐步推廣使用氨苯砜(dapsone)治療麻風(fēng)。盡管使用氨苯砜也治愈了不少麻風(fēng)患者,但是由于砜類藥物副作用大、療程長,特別是耐氨苯砜菌株的出現(xiàn),致使麻風(fēng)患者治愈后復(fù)發(fā)人數(shù)不斷增多,嚴(yán)重影響了麻風(fēng)防治進程。1979年7月,北京熱帶醫(yī)學(xué)研究所李桓英教授來云南與云南省皮膚病防治研究所商定利福平+氨苯砜聯(lián)合治療麻風(fēng)的現(xiàn)場試驗事宜,最后選定在西雙版納傣族自治州(以下簡稱西雙版納州)景洪縣麻風(fēng)寨內(nèi)進行臨床治療研究。

國家衛(wèi)生部顧問馬海德博士1980年11月在云南省麻風(fēng)、頭癬病查治評比會議上講話中強調(diào)新的治療麻風(fēng)藥物-利福平有較強的殺菌作用,服用后可以很快殺死麻風(fēng)桿菌,使患者失去傳染性,這就為患者不需再采取麻風(fēng)村隔離,只需“化學(xué)藥物隔離”在家治療創(chuàng)造了最有利的條件。馬海德博士的話,為云南省麻風(fēng)防治工作注入了新的動力,提振了信心。這一具有歷史性變革的策略,立即獲得全省各地的擁護和支持,從此,氨苯砜+利福平聯(lián)合治療方案逐步在云南省推廣使用,推進防治階段由“人身隔離”轉(zhuǎn)向“社會綜合防治”,實現(xiàn)了由單一氨苯砜治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N藥物聯(lián)合化療、由住院隔離為主轉(zhuǎn)變?yōu)樵和馍鐣乐螢橹?、由單純治療轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熍c康復(fù)并重、由專業(yè)隊伍孤軍作戰(zhàn)轉(zhuǎn)變?yōu)閯訂T社會力量協(xié)同作戰(zhàn)的“四個轉(zhuǎn)變”,并按照國家提出的“20世紀(jì)末在我國基本消滅麻風(fēng)”的目標(biāo)要求朝著基本消滅麻風(fēng)的目標(biāo)邁進[2]。

為避免耐藥,減少復(fù)發(fā),提高治療效果,1982年,世界衛(wèi)生組織麻風(fēng)化療研究組根據(jù)結(jié)核病化療經(jīng)驗及馬耳他采用多種藥物聯(lián)合治療麻風(fēng)的經(jīng)驗,在沒有廣泛試驗的基礎(chǔ)上,向全世界推薦麻風(fēng)聯(lián)合化療方案(少菌型治療6個月,多菌型至少治療2年,如有條件,可治療至皮膚涂片查菌陰性)[1]。1983年2月,北京熱帶醫(yī)學(xué)研究所李桓英教授積極引薦,爭取世界衛(wèi)生組織免費提供聯(lián)合化療藥物之一的氯苯吩嗪(B663),并指導(dǎo)云南省衛(wèi)生廳、西雙版納州衛(wèi)生局、勐臘縣衛(wèi)生局選擇勐臘縣的麻風(fēng)寨開展短程聯(lián)合化療試點現(xiàn)場研究(云南省勐臘縣是全國兩個最早開展短程聯(lián)合化療試點研究現(xiàn)場之一,另一個為山東省),掀起了中國麻風(fēng)短程聯(lián)合化療的序幕[2]。

1 回顧

1.1 聯(lián)合化療試點 1983年2月,選擇云南省西雙版納州勐臘縣回箐、勐棒、難顯3個麻風(fēng)寨(麻風(fēng)寨為西雙版納州特有,由當(dāng)?shù)芈轱L(fēng)患者及其家屬自發(fā)聚集形成的居住地)作為研究現(xiàn)場進行短程聯(lián)合化療試點。共篩選110例麻風(fēng)患者,其中多菌型(MB)59例,少菌型(PB)51例。MB采用氯苯吩嗪+利福平+氨苯砜三種藥物聯(lián)合治療(以下簡稱三聯(lián)化療),PB采用利福平+氨苯砜兩種藥物聯(lián)合治療(以下簡稱二聯(lián)化療)。所有麻風(fēng)患者都采取“送藥到手,看服到口,咽下再走”(即工作人員每天都要看到患者服下藥后才能離開)的方式進行服藥。到27個月治療結(jié)束停藥時(由于西雙版納州勐臘縣當(dāng)?shù)蒯t(yī)生不放心24個月的治療效果,把療程延長了3個月),資料比較完整的多菌型患者有47例。通過治療期間及停藥后不同時間點的療效觀察,皮膚組織液涂片檢查麻風(fēng)桿菌逐步陰轉(zhuǎn),臨床癥狀逐漸消失,治療效果顯著,總有效率達100%。試點研究結(jié)果增強了廣大麻風(fēng)防治工作者全面推廣短程聯(lián)合化療的信心,以及麻風(fēng)患者戰(zhàn)勝病魔的信心和期望。

1.2 聯(lián)合化療推廣的前期準(zhǔn)備 云南省西雙版納州勐臘縣短程聯(lián)合化療試點研究開始以后,按照李桓英教授的要求,云貴川三省就開始著手推廣的前期準(zhǔn)備工作。 一是各縣(市、區(qū))要做到“四落實”(即思想落實、組織落實、技術(shù)落實、經(jīng)費落實)和“三化”(防治管理工作制度化、醫(yī)療工作規(guī)范化、檢驗方法標(biāo)準(zhǔn)化)。二是要做好現(xiàn)癥患者和治愈患者的全面清理復(fù)查,充分調(diào)查發(fā)現(xiàn)新患者,明確聯(lián)合化療對象納入標(biāo)準(zhǔn),確定聯(lián)合化療對象。未做好清理工作的縣(市、區(qū))不能開展短程聯(lián)合化療。三是要做好聯(lián)合化療藥品、檢驗儀器和試劑等計劃和儲備。

1.3 聯(lián)合化療的推廣應(yīng)用

1.3.1 在云南省的推廣應(yīng)用 在西雙版納州勐臘縣聯(lián)合化療試點取得明顯效果的基礎(chǔ)上,經(jīng)過前期的充分準(zhǔn)備,于1986年首先在昆明、文山和西雙版納3個州(市)24個縣進行推廣,到1987年底累計推廣36個縣,1988年底累計推廣110個縣,到1989年底全省127個縣和1個省轄市全面推廣實施短程聯(lián)合化療。這成為云南麻風(fēng)防治史上一次質(zhì)的飛躍,使麻風(fēng)真正成為了可防、可治、不可怕的疾病,使麻風(fēng)患者及康復(fù)者充分享受到了社會主義大家庭的溫暖。

截至2020年底,云南省累計短程聯(lián)合化療麻風(fēng)患者1.8萬余例(其中MB近1.5萬例,PB 0.3萬余例),治愈1.6萬余例。

1.3.2 在全國的推廣應(yīng)用 1985年11月13～23日,在北京熱帶醫(yī)學(xué)研究所李桓英教授的協(xié)調(diào)下,世界衛(wèi)生組織資助在四川省西昌市舉辦“西南三省麻風(fēng)聯(lián)合化療講習(xí)班”,云貴川三省根據(jù)西南地區(qū)山高、病人分散、交通不便、防治經(jīng)費不足的現(xiàn)狀,經(jīng)過反復(fù)討論研究,共同制訂了麻風(fēng)短程聯(lián)合化療與綜合性防治管理手冊,1986年,多菌型患者24個月短程聯(lián)合化療方案首先在云南、四川和貴州省推廣應(yīng)用。

在聯(lián)合化療實施初始階段,我國沿海省份對多菌型患者仍然采用多菌型治療方案治療至細(xì)菌陰轉(zhuǎn)。1993年11月1～5日,世界衛(wèi)生組織麻風(fēng)聯(lián)合化療研究組在日內(nèi)瓦召開會議,推薦對所有多菌型患者只實施24個月聯(lián)合化療。1994年我國決定按照世界衛(wèi)生組織的推薦,多菌型患者統(tǒng)一實施24個月聯(lián)合化療[3]。

1.3.3 在全球的推廣應(yīng)用 短程聯(lián)合化療試點研究及推廣應(yīng)用期間,世界衛(wèi)生組織專家多次到云南省進行現(xiàn)場指導(dǎo)和評估,新的治療方案也迅速被其他國家接受,最終得到廣泛實施。聯(lián)合化療國家覆蓋率從1985年的1%上升到1991年的42%和1997年的100%。推薦的多菌型麻風(fēng)治療時間從至少2年縮短到只需2年,進而縮短到12個月[4]。

2 成效

2.1 推進防治措施轉(zhuǎn)變 自上世紀(jì)八十年代初,氨苯砜+利福平聯(lián)合治療方案逐步在云南省推廣使用,1987年在云南省召開第三次麻風(fēng)防治工作會議上就提出了“四個轉(zhuǎn)變”的防治措施,隨著1989年世界衛(wèi)生組織聯(lián)合化療方案的全面推廣, “以聯(lián)合化療為中心,早期發(fā)現(xiàn)病人為重點,以健康教育、人員培訓(xùn)、醫(yī)療與社會康復(fù)為基礎(chǔ)”的綜合防治措施在全省范圍內(nèi)全面實施, “政府主導(dǎo)、部門配合、全社會參與”的防治工作格局基本形成。

2.2 加速消除麻風(fēng)危害進程 由于短程聯(lián)合化療的3種藥物,每種藥物作用機理不同,可以協(xié)同殺死麻風(fēng)桿菌,且有研究報告一次劑量600 mg利福平可殺死99.9%或更多的麻風(fēng)桿菌[5],這樣新發(fā)現(xiàn)的患者服用藥物后,其傳染性迅速下降,正常人被感染發(fā)病的機會也將大大降低。

1954-1979年,云南省年平均治愈和增加的麻風(fēng)患者數(shù)分別為394例和1234例,年均治愈患者的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有新增加患者速度快。自1980年開始逐步使用氨苯砜+利福平聯(lián)合治療方案以后,麻風(fēng)患者的治愈速度才得以明顯提高,特別是1989年在云南省全面推廣短程聯(lián)合化療后,現(xiàn)癥患者由1980年的17430例減少到1985年的9379例、1990年的3471例,到2000年僅余1452例。

1990-2020年,年平均新增發(fā)現(xiàn)患者365例,比1954-1989年減少了68.53%。2020年新發(fā)麻風(fēng)患者119例,比最高年份1958年減少了97.46%。

2.3 降低復(fù)發(fā)率 復(fù)發(fā)是評價療效的重要指標(biāo)之一,降低麻風(fēng)復(fù)發(fā)率一直是控制麻風(fēng)流行的重要環(huán)節(jié)。1959年云南才開始有大量的單一氨苯砜(單D)治愈患者,1989年以后就不再有新增單D治愈患者,因此把單D治愈后復(fù)發(fā)分為兩個階段(1959-1989年,1990-2020年)進行比較。

1959-1989年,年平均單D治愈存活者7323人,年平均復(fù)發(fā)17.16人次,年平均復(fù)發(fā)率2.34/1000人·年。

1990-2020年,年平均單D治愈存活者19766人,年平均復(fù)發(fā)22.52人次,年平均復(fù)發(fā)率1.14/1000人·年,明顯低于1959-1989年年平均復(fù)發(fā)率(χ2=6.5e+3,P<0.05)。

1986-2020年,年平均短程聯(lián)合化療治愈存活者7444人,年平均復(fù)發(fā)3.57人次,年平均復(fù)發(fā)率0.48/1000人·年,明顯低于1959-1989年、1990-2020年年平均單D治愈存活者復(fù)發(fā)率(χ2=312.43、χ2=1.2e+4,P<0.05)。

3 展望

3.1 雖然影響麻風(fēng)流行的因素較多,如受居住環(huán)境、生活水平、衛(wèi)生狀況和社會經(jīng)濟發(fā)展的影響[6],但短程聯(lián)合化療可迅速降低麻風(fēng)患者的傳染性,縮短療程,降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險等,對麻風(fēng)患病率和發(fā)病率的下降起到了關(guān)鍵性作用,因此短程聯(lián)合化療仍然是目前治療麻風(fēng)的最有效措施。

3.2 持久菌可能是麻風(fēng)復(fù)發(fā)的主要原因之一,聯(lián)合化療不能完全殺滅持久菌。據(jù)報道,用小鼠模型在單用氨苯砜10年,或每天利福平600 mg治療5年,或氨苯砜加利福平治療6個月仍可檢出活菌。世界衛(wèi)生組織聯(lián)合化療組報告,使用聯(lián)合化療的患者中9%有持久菌,可造成復(fù)發(fā)[7],與上述的復(fù)發(fā)分析結(jié)果基本一致。為持續(xù)鞏固消除麻風(fēng)的目標(biāo),乃至完全實現(xiàn)消滅麻風(fēng)的終極目標(biāo),當(dāng)下既要繼續(xù)實施短程聯(lián)合化療,加大治療期間的隨訪管理,保持高的規(guī)則治療率,避免失訪,盡可能減少持久菌存在的條件。也要加強對治愈存活者的復(fù)查和家屬的體檢,以早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者和家屬中的麻風(fēng)患者。

3.3 短程聯(lián)合化療療程仍然較長,患者的依從性與療效密切相關(guān)。當(dāng)前,患者每月需監(jiān)服利福平或利福平+氯苯吩嗪,少菌型患者每天自服氨苯砜6個月,多菌型患者每天自服氨苯砜+氯法齊明12～24個月,療程仍然較長,療效與患者的依從性和自覺性關(guān)系密切,需進一步開發(fā)新的藥物,完善新的治療方案[8]。

3.4 消除麻風(fēng)是一項長期的系統(tǒng)工程,“創(chuàng)造一個沒有麻風(fēng)的世界”依然任重道遠(yuǎn)。云南與全國一樣也進入到麻風(fēng)低流行時期,除持續(xù)加大低流行狀態(tài)下早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早康復(fù)措施以外,還需繼續(xù)強化政府責(zé)任、部門職責(zé),還需要全社會共同參與、共建共享,把“創(chuàng)造一個沒有麻風(fēng)的世界”作為終極目標(biāo)持續(xù)發(fā)力。