代謝障礙相關(guān)性脂肪肝的診治研究進(jìn)展

倪佳麗 盛國(guó)平 李蘭娟

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病率已達(dá)29.62%[1]，且仍在逐年升高。2020年有專家建議將NAFLD 更名為代謝障礙相關(guān)性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）[2]，他們認(rèn)為這類疾病不應(yīng)該以排他性診斷命名，而是應(yīng)該通過(guò)影像學(xué)、血清學(xué)指標(biāo)和肝臟組織學(xué)證據(jù)，以及存在兩種及以上的代謝危險(xiǎn)因素等進(jìn)行診斷[3-4]。研究表明，脂肪肝可與其他肝病共存，并對(duì)疾病的進(jìn)展產(chǎn)生協(xié)同作用。MAFLD病程進(jìn)展常與其他疾病有關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、慢性腎臟病、結(jié)腸癌等[5]。NAFLD 的診斷需排除酒精、自身免疫性疾病等繼發(fā)性因素，診斷金標(biāo)準(zhǔn)是肝穿刺活檢；根據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性程度不同，NAFLD 可分為5 個(gè)等級(jí)（F0～F4）[6]。MAFLD 除了肝細(xì)胞脂肪變性證據(jù)外，需有以下至少一種情況作為診斷依據(jù)：（1）肥胖；（2）合并2型糖尿病；（3）存在其他代謝異常證據(jù)[2]。本文對(duì)MAFLD的發(fā)病機(jī)制、診斷以及治療手段作一綜述，重點(diǎn)分析近年來(lái)一些診斷指標(biāo)的利弊，為新診斷模型的開(kāi)發(fā)提供思路。

1 MAFLD 的發(fā)病機(jī)制

肝細(xì)胞脂肪變性是一個(gè)連續(xù)且復(fù)雜的過(guò)程。從早期“二次碰撞學(xué)說(shuō)”發(fā)展到現(xiàn)在的“多重打擊學(xué)說(shuō)”，各學(xué)者提出多種致病因素平行作用于疾病發(fā)展，包括脂代謝異常、氧化損傷、先天免疫、細(xì)胞因子釋放、腸-肝軸功能失調(diào)、胰島素抵抗、遺傳因素等[7]。其中脂代謝異常被認(rèn)為是肝臟代謝性疾病的主要危險(xiǎn)因素[8]。胰島素抵抗可加速肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，導(dǎo)致血脂異常、高血糖、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等[9]。腸道菌群穩(wěn)態(tài)對(duì)宿主代謝的調(diào)整也起著重要作用[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高糖食物喂養(yǎng)小鼠的腸道菌群中厚壁菌門、擬桿菌門數(shù)量減少，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致游離脂肪酸吸收增加，產(chǎn)熱減少，最終導(dǎo)致脂肪堆積[11]。此外，腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)會(huì)抑制腸道黏膜緊密連接，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生[12]。遺傳因素在MAFLD發(fā)病過(guò)程中也發(fā)揮重要作用，該病的發(fā)生存在家族聚集現(xiàn)象[13]。研究表明，肝細(xì)胞脂質(zhì)含量的增加、細(xì)胞炎癥反應(yīng)與PNPA3基因的一個(gè)等位基因有關(guān)，而FNFT1、TM6SF2、GCKR和MBAT7基因與疾病的易感性相關(guān)[14-17]。

2 MAFLD 的診斷

2.1 肝穿刺活檢 肝穿刺活檢是診斷肝組織病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于技術(shù)本身是有創(chuàng)操作，人群接受程度不高，且獲得的病理檢查結(jié)果存在取樣誤差，故不常用于疾病的動(dòng)態(tài)評(píng)估[18]。此外，MAFLD 早期患者臨床癥狀隱匿，因此完善肝穿刺活檢者較少。即使發(fā)生脂肪性肝炎，因病變?cè)诟蝺?nèi)不均勻分布，肝穿刺活檢也仍存在診斷誤差[19]。另有研究表明，患者體重減少7%以上，其肝穿刺活檢結(jié)果才出現(xiàn)明顯變化[20]。

2.2 影像學(xué)檢查 目前臨床上應(yīng)用較多的影像學(xué)檢查手段主要有瞬時(shí)彈性成像、B 超、CT、MRI 等。B 超主要根據(jù)回聲強(qiáng)弱和衰減對(duì)脂肪肝進(jìn)行診斷，結(jié)果主要依賴于醫(yī)師技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，其對(duì)早期MAFLD 的靈敏度較低，無(wú)法量化脂肪變性程度，且診斷結(jié)果易受患者肥胖或慢性腎臟病等因素干擾，因此其診斷價(jià)值存在爭(zhēng)議[21]。研究表明，瞬時(shí)和實(shí)時(shí)彈性成像在肝纖維化診斷中具有較好的評(píng)估價(jià)值[22]，其中瞬時(shí)彈性成像對(duì)于已發(fā)生肝纖維化的患者診斷準(zhǔn)確性較高；而實(shí)時(shí)彈性成像結(jié)合了數(shù)字信號(hào)和圖像處理，動(dòng)態(tài)記錄數(shù)據(jù)，所得結(jié)果偏倚較小，但對(duì)于較深位置的肝組織顯示效果較差，故在肥胖或皮下組織較厚的患者中應(yīng)用存在一定的限制[23]。通過(guò)瞬時(shí)彈性成像獲得的可控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP）能診斷肝纖維化并定量分析肝細(xì)胞脂肪變性程度，CAP 以238、259、291 為界可診斷輕、中、重度脂肪肝，其診斷性能優(yōu)于常規(guī)B 超檢查[22]。其中CAP＜238 的超重人群，其代謝異常、胰島素抵抗等情況與CAP＞238 的正常體重人群相當(dāng)[24]；當(dāng)CAP≥238 時(shí)，腰圍和胰島素抵抗的靜態(tài)模型可評(píng)估肝細(xì)胞脂肪變性程度[25]。但是瞬時(shí)彈性成像不適用于皮下脂肪層較厚的患者；且有學(xué)者認(rèn)為用于診斷MAFLD 的CAP 閾值有待進(jìn)一步調(diào)整[25]。

2.3 血清學(xué)標(biāo)志物檢查及相關(guān)診斷模型 研究表明，ALT、AST 水平變化與肝臟異常有關(guān)，但缺乏特異度[26]。臨床醫(yī)生應(yīng)在排除其他病因?qū)е碌母蚊府惓：?，再進(jìn)行MAFLD 的診斷和評(píng)估，但疾病早期肝酶升高不明顯。夏蓓等[27]研究表明，年齡、TG、TC、LDL-C和FPG 是MAFLD 的高危因素，但單個(gè)血清學(xué)標(biāo)志物易被其他影響因素干擾，準(zhǔn)確性不穩(wěn)定，因此有學(xué)者將多項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)志物結(jié)合建立診斷模型，以用于肝纖維化的診斷。Forns 指數(shù)、肝纖維化4 項(xiàng)（fibrosis 4 score，F(xiàn)IB-4）指數(shù)、基于AST/PLT 的評(píng)分系統(tǒng)（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）等診斷模型適用于HBV 感染合并脂肪肝患者，在預(yù)測(cè)顯著性肝纖維化方面具有較高的價(jià)值[28]。研究指出FIB-4 指數(shù)可用于預(yù)測(cè)肝纖維化，并將FIB-4 指數(shù)＜1.30 定義為低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)，F(xiàn)IB-4 指數(shù)＞3.25 定義為高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)[29]。但有學(xué)者指出，經(jīng)肝穿刺活檢對(duì)照后發(fā)現(xiàn)FIB-4 指數(shù)對(duì)于瘦小或病態(tài)肥胖的患者適用度較低[30]。研究表明，基于谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/PLT 評(píng)分系統(tǒng)（glutamyl transpeptidaseto-platelet ratio index，GPR）的臨床應(yīng)用效果不佳；但在預(yù)測(cè)肝纖維化方面，GPR 較Forns 指數(shù)、FIB-4 指數(shù)和APRI 的預(yù)測(cè)效能更高[28]。基于年齡、BMI、血糖、PLT、白蛋白、ALT/AST 的NAFLD 纖維化評(píng)估模型（non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score，NFS）診斷＞65 歲人群肝纖維化的特異度較高，歐洲肝病研究學(xué)會(huì)發(fā)布的指南建議NFS、FIB-4 指數(shù)可作為肝病是否進(jìn)展的標(biāo)志物，而NFS、FIB-4 指數(shù)聯(lián)合肝硬度測(cè)試可降低診斷錯(cuò)誤的概率[31-32]。TG、葡萄糖指數(shù)、TG/HDL-C 可用于MAFLD 的評(píng)估，但對(duì)于肝細(xì)胞脂肪變性程度＜20%的患者有一定的局限性[33]。與B 超相比，肝細(xì)胞脂肪變性指數(shù)（hepatic steatosis index，HSI）的準(zhǔn)確性更高，當(dāng)HSI＜30 時(shí)可排除MAFLD，其中HSI 對(duì)中重度脂肪肝的診斷效能更佳[25]。某研究將AST、HDL-C、糖化血紅蛋白組成了纖維化脂肪性肝炎指數(shù)（fibrotic non-alcoholic steatohepatitis index，F(xiàn)NI），主要用于篩查代謝異?；颊咧械闹拘愿窝赘呶Ｈ巳?。該研究以FNI=0.1 為分界值，其靈敏度明顯高于FIB-4 指數(shù)，故認(rèn)為FNI 更適用于預(yù)測(cè)早期肝纖維化，并提出FIB-4 指數(shù)的分界值應(yīng)進(jìn)一步降低或適當(dāng)調(diào)整。

2.4 其他診斷方法 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究指出，CAP 可結(jié)合BMI、血脂指標(biāo)等進(jìn)行MAFLD 的評(píng)估，并發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CAP、BMI、TG、TC 對(duì)早期疾病的篩查具有一定的幫助[23]。雖然該研究入組病例較少，結(jié)果存在偏倚，但對(duì)未來(lái)的前瞻性研究具有一定的指導(dǎo)意義。研究表明，肝硬度檢測(cè)/AST（FibroScan-aspartate aminotransferase，F(xiàn)AST）評(píng)分可對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，F(xiàn)AST 評(píng)分＞0.35 是疾病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ALT 與FAST 評(píng)分的相關(guān)性最強(qiáng)[34]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，肝硬度檢測(cè)、FIB-4 指數(shù)對(duì)于MAFLD 發(fā)病與死亡均有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[35]。

腸道菌群檢測(cè)也可用于預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、發(fā)展。一項(xiàng)使用16S rRNA 測(cè)序的研究指出，西餐誘導(dǎo)的小鼠脂肪肝模型在第16 周出現(xiàn)明顯肝損傷和肝纖維化，認(rèn)為是西餐使腸道菌群的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，因?yàn)樵谑褂梦鞑秃蟮牡?、12、16 周小鼠糞便中發(fā)現(xiàn)了不同的特殊標(biāo)記菌群[18]?？梢?jiàn)，特征類菌屬構(gòu)建疾病預(yù)測(cè)模型具有較大的潛力。

人體成分分析儀也可對(duì)內(nèi)臟脂肪指數(shù)進(jìn)行評(píng)估。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果指出，患者內(nèi)臟脂肪指數(shù)（visceral adiposity index，VAI）是MAFLD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，當(dāng)VAI＞2.33 時(shí)，提示患者有較高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其診斷效能中等[36]。此外，體脂分布受地域、種族的影響較大，故Meta 分析結(jié)果存在一定的數(shù)據(jù)偏倚。

研究指出，諾模圖可精確識(shí)別非肥胖人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；在此模型的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、BMI、Fib、TC、TG、HDL-C、ALT 和尿酸等指標(biāo)對(duì)MAFLD 均有明顯預(yù)測(cè)價(jià)值，其中非肥胖人群的血清尿酸水平與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；該模型可將高危個(gè)體和非肥胖人群進(jìn)行區(qū)分[37-38]。

此外，基因分析可有助于判斷患者是否存在高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但不常用于疾病診斷。

3 MAFLD 的治療

早期MAFLD 可通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)療法進(jìn)行改善[12，20]。臨床上一般采取改變飲食結(jié)構(gòu)，減少果糖和脂肪的攝入，以維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，降低腸道炎癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)一步影響肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性[39-40]。而運(yùn)動(dòng)可加強(qiáng)線粒體代謝，從而減少高脂肪、高糖分?jǐn)z入時(shí)對(duì)線粒體功能和胰島素敏感性的損害[41]。目前尚無(wú)明確藥物被批準(zhǔn)用于MAFLD 的治療，他汀類藥物被認(rèn)為是潛在治療藥物[20]。腸-肝軸的互相作用為靶向腸道菌群的治療提供了思路，因此，補(bǔ)充益生菌有助于調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，緩解腸道炎癥，進(jìn)而提高胰島素敏感性[42-43]；而采取腸道菌群移植，可以改善腸道屏障作用，從而減輕代謝產(chǎn)物的損傷[44-45]。

4 小結(jié)

針對(duì)疾病的概念，已從排他性診斷NAFLD 轉(zhuǎn)變?yōu)镸AFLD。MAFLD 的定義更強(qiáng)調(diào)代謝異常的影響，而不再?gòu)?qiáng)調(diào)酒精攝入量。疾病概念轉(zhuǎn)換后，近20%的患者可能未被新定義覆蓋[40]。既往診斷肝纖維化的指標(biāo)（如FIB-4、APRI、HSI 等）可對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行評(píng)估，但無(wú)法進(jìn)行早期診斷，且尚未在MAFLD 中得到有效的驗(yàn)證[46-47]。肝穿刺活檢是診斷MAFLD 的金標(biāo)準(zhǔn)，而非侵入性手段如瞬時(shí)彈性成像、血清學(xué)標(biāo)志物及相關(guān)診斷模型正在進(jìn)一步研究，但受眾程度較低。因此，亟需建議一種覆蓋面廣、成本低、靈敏度和特異度較高的診斷模型。人體成分分析儀、家庭體脂秤等可測(cè)定脂肪含量、骨骼肌含量等，具有獲取便捷、易被患者接受等特點(diǎn)。因此，筆者正在探索將體脂秤測(cè)定結(jié)果與其他指標(biāo)組合建立新的診斷模型，以便于對(duì)疾病發(fā)展進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪。