抗NMDAR腦炎相關(guān)重疊綜合征的臨床研究進(jìn)展

蔣麗雅 蔣春明

作者單位：310020 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院（蔣麗雅）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院兒科（蔣春明）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎屬于較為典型的兒童期常見自身免疫性腦炎的一種，基本癥狀包含精神障礙、運動障礙、認(rèn)知功能障礙、語言障礙，以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和皮層功能障礙引起的中樞呼吸衰竭[1]。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾?。╩yelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOGAD）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）和多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同的炎癥性脫髓鞘疾病[2-3]。最近，抗NMDAR 腦炎與脫髓鞘疾病重疊的病例報道日漸增多，一些病例隊列研究或臨床觀察性研究也證實臨床存在這種重疊綜合征現(xiàn)象，逐漸受到臨床關(guān)注[4-5]。現(xiàn)對該重疊綜合征的可能機制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和治療預(yù)后的進(jìn)展作一綜述，旨在加強對該類疾病的認(rèn)識，為臨床診斷及治療提供參考。

1 抗NMDAR 腦炎相關(guān)重疊綜合征的發(fā)病機制

抗NMDAR 腦炎與脫髓鞘疾病重疊的自身抗體之間的關(guān)系十分復(fù)雜，迄今為止這種重疊綜合征的可能機制尚未闡明。一些重疊綜合征患者在發(fā)病前多存在感染的跡象，如發(fā)熱、頭痛等癥狀，尤其是與MOGAD 重疊的患者。有研究表明，感染可能與抗NMDAR/髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體的雙重陽性有關(guān)[6]。許多重疊綜合征患者常伴有其他自身免疫性抗體陽性，表明重疊綜合征患兒存在自身免疫途徑的異常廣泛激活。同時，文獻(xiàn)報道使用免疫調(diào)節(jié)劑也可引發(fā)NMDAR 或MOG 抗體或水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）的產(chǎn)生，可導(dǎo)致類似重疊綜合征的免疫失調(diào)[7]。少突膠質(zhì)細(xì)胞表面存在相似的NMDAR 和MOG 自身抗原，當(dāng)受到異常免疫攻擊時，就可能造成免疫細(xì)胞對相同部位的NMDAR 及MOG 自身抗原進(jìn)行錯誤攻擊，使二者同時或先后受累，從而在體內(nèi)產(chǎn)生NMDAR 抗體及MOG 抗體[6]。上述結(jié)果提示重疊綜合征可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)自身免疫穩(wěn)態(tài)異常的病理結(jié)果，需要進(jìn)一步研究以確定雙重或多重抗體陽性在重疊綜合征特異性免疫機制中的作用。MS 是一種兒童期少見的嚴(yán)重的慢性脫髓鞘疾病，雖然它與抗NMDAR 腦炎關(guān)聯(lián)病例報道較少，但兩者之間仍被認(rèn)為可能存在一定關(guān)聯(lián)。目前關(guān)于MS 與抗NMDAR 腦炎重疊的機制研究報道極少，有學(xué)者推測可能由病理狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗原異常暴露導(dǎo)致鞘內(nèi)免疫反應(yīng)所致[8]，即MS相關(guān)的神經(jīng)元抗原暴露并同時激活了鞘內(nèi)免疫反應(yīng)。因此，關(guān)于抗NMDAR 腦炎與脫髓鞘疾病重疊的可能機制，學(xué)者認(rèn)為與分子模擬、神經(jīng)元損傷后釋放的抗NMDAR 腦炎的免疫耐受破壞等機制有關(guān)[8-9]，需要進(jìn)一步研究。

2 抗NMDAR 腦炎相關(guān)重疊綜合征的臨床特點

重疊綜合征是一個新的疾病實體，與單獨的抗NMDAR 腦炎或脫髓鞘疾病不同，有其自身的臨床特點。就抗NMDAR 腦炎和脫髓鞘疾病出現(xiàn)的順序而言，尚不清楚抗NMDAR 腦炎是否會引發(fā)脫髓鞘疾病。MOGAD 和抗NMDAR 腦炎重疊稱為MOGAD 和抗NMDAR 腦炎重疊綜合征（overlapping syndrome of MOG-Ab disease and anti-NMDAR encephalitis，MNOS）。該綜合征可重復(fù)發(fā)作，而且患者在發(fā)病過程中可能呈現(xiàn)抗NMDAR 腦炎與脫髓鞘疾病共同出現(xiàn)的情況，或僅表現(xiàn)為其中一種疾病[10]。MNOS 患者的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，如果醫(yī)生對這些臨床表現(xiàn)不加以重視，就可能造成最終診斷失誤?？筃MDAR 腦炎癥狀在該病首次發(fā)生時最常見[11]，而最為典型的癥狀是認(rèn)知功能障礙與異常精神行為。然而，與單獨抗NMDAR 腦炎相比，這些癥狀通常較輕，很少出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[12]。此外，與抗NMDAR 腦炎患者相比，大多數(shù)MNOS 患者具有非典型癥狀，如共濟失調(diào)或單側(cè)偏癱[13]。假設(shè)抗NMDAR 腦炎患者出現(xiàn)其他非典型癥狀，應(yīng)及時進(jìn)行相關(guān)抗體檢查。MNOS 病程中最常見的癥狀是癲癇發(fā)作、精神行為障礙以及意識減退[14]，腦炎表現(xiàn)較輕。抗NMDAR 腦炎通常與腫瘤相關(guān)，但MNOS患者的腫瘤發(fā)生率較低[2]，這表明MNOS 可能與異常的自身免疫機制有關(guān)。MNOS 也很容易復(fù)發(fā)，關(guān)于MNOS患者的研究數(shù)據(jù)表明，在11 例患者中出現(xiàn)二次癥狀8例，復(fù)發(fā)率達(dá)到72.7%，其中間隔時間3～60 個月[14]。對以往的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)抗NMDAR 腦炎復(fù)發(fā)率在4%～26%[15]，MOGAD 的復(fù)發(fā)率為60%～90%[16]，MNOS 復(fù)發(fā)率與MOGAD 相似，可能是MOG 抗體發(fā)揮了作用。另一方面，對于抗NMDAR 腦炎或MOGAD 患者來說，需接受長期隨訪監(jiān)測。

NMOSD 是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病，其主要診斷依據(jù)是血清AQP4-IgG 陽性和6 大核心臨床癥狀[5]。血清AQP4-IgG 陽性的NMOSD 患者常常存在自身免疫性疾病，包括Sj?gren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等，而NMDAR 抗體陽性患者極少合并自身免疫性疾病。Tao 等[5]對血清AQP4-IgG 陽性的NMOSD 與腦脊液中NMDAR 抗體陽性的抗NMDAR 腦炎重疊的病例進(jìn)行匯總，結(jié)果顯示NMOSD 和抗NMDAR 腦炎出現(xiàn)的先后順序并不固定，但病程中出現(xiàn)的主要癥狀大致相同；當(dāng)NMOSD 患者出現(xiàn)異常癥狀（異常行為、突出精神癥狀、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙）或不典型幕上損害時，應(yīng)考慮同時存在抗NMDAR 腦炎的可能。

少數(shù)研究報道了MS 與抗NMDAR 腦炎共存的病例。在一項針對577 例確診抗NMDAR 腦炎的大型隊列研究中，抗NMDAR 腦炎患者平均發(fā)病中位年齡為21 歲，而其與MS 或AQP4 陽性的NMOSD 重疊患者的發(fā)病年齡較大[17]。研究還顯示，抗NMDAR 腦炎、MS 和AQP4 陽性的NMOSD 重疊的女性患者發(fā)病率與經(jīng)典的抗NMDAR 腦炎相似，且MNOS 的卵巢畸胎瘤發(fā)生率（36%）遠(yuǎn)低于經(jīng)典抗NMDAR 腦炎育齡婦女的畸胎瘤發(fā)生率（58%）[17]。既往研究也提示，在抗NMDAR 腦炎和脫髓鞘疾病重疊的患者中，畸胎瘤發(fā)生率較抗NMDAR 腦炎患者明顯降低[2]。關(guān)于抗NMDAR 腦炎與脫髓鞘疾病重疊的研究中，比較抗NMDAR 腦炎分別與MOGAD、NMOSD 及MS 重疊的3 組患者，其主要癥狀無明顯差異。其中，肢體無力是MOGAD 重疊患者最常見的非典型癥狀，而感覺障礙是AQP4 陽性NMOSD重疊患者最常見的非典型癥狀。除皮質(zhì)功能障礙外（異常精神行為、認(rèn)知障礙、語言障礙及意識減退等），重疊綜合征患者經(jīng)常出現(xiàn)肢體無力、感覺障礙和視覺障礙，這可能是由于脫髓鞘疾病引起的皮質(zhì)下病變所致[18]?？傊?，相對于抗NMDAR 腦炎患者而言，重疊綜合征患者的臨床癥狀、體征的嚴(yán)重程度均相對較輕[1]。

3 抗NMDAR腦炎相關(guān)重疊綜合征的MRI影像學(xué)特征

MRI 影像學(xué)特征是中樞脫髓鞘疾病診斷和鑒別診斷的重要依據(jù)。相較于抗NMDAR 腦炎及MOGAD 單獨存在時，MNOS 具備顯著的影像學(xué)特征，但也不排除部分患者在單次發(fā)病時影像學(xué)特征不明顯[10]。MNOS患者存在幕上病灶的比例很高[19]，常見部位為皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)和基底核區(qū)[14]。此外，研究者報道MNOS 患者還會累及軟腦膜[20]，Cherian 等[20]則認(rèn)為雙側(cè)扣帶回病變伴強化這一圖像特征可能由MOG 和NMDAR 抗體共存引起。所以，當(dāng)抗NMDAR 腦炎患者出現(xiàn)特征影像學(xué)表現(xiàn)時，應(yīng)積極進(jìn)行相關(guān)抗體的測定。

與抗NMDAR 腦炎相比，重疊綜合征患者的多灶性皮層下病變受累程度較高，腦白質(zhì)（皮質(zhì)下、腦室周圍和深部）、腦膜下和脊髓在重疊綜合征中受累也較普遍。一般來說，重疊綜合征患者常存在明顯的MRI信號改變。相比之下，僅1/3 的抗NMDAR 腦炎患者存在異常的MRI 結(jié)果，其病變常累及皮質(zhì)、腦膜、額葉、顳葉和邊緣葉等腦區(qū)[4]。這些MRI 影像學(xué)特征可能與重疊綜合征和抗NMDAR 腦炎相關(guān)的抗原和細(xì)胞類型不同有關(guān)。值得注意的是，許多重疊綜合征患者在診斷抗NMDAR 腦炎時，MRI 信號已經(jīng)顯示腦白質(zhì)受累或呈現(xiàn)經(jīng)典的脫髓鞘改變[19]。這表明，在發(fā)現(xiàn)AQP4 或MOG 抗體陽性之前，腦白質(zhì)的MRI 信號異?？赡苁侵丿B綜合征的早期特征。綜上所述，抗NMDAR 腦炎、脫髓鞘疾病重疊患者的MRI影像學(xué)特征與不同自身免疫性腦炎抗體可能存在密切關(guān)聯(lián)，值得臨床進(jìn)一步探討。

4 抗NMDAR腦炎相關(guān)重疊綜合征的治療及預(yù)后

目前，沒有針對MNOS 的治療指南或統(tǒng)一治療方法?；颊甙l(fā)病后的一線治療是靜脈注射激素（20 mg/kg）、免疫球蛋白（0.4 g/kg）、血漿置換（最低置換容量為40 ml/kg）或3 者的組合。如果一線治療失敗，應(yīng)使用二線免疫療法，如利妥昔單抗（375 mg/m2）或環(huán)磷酰胺（750 mg/m2）[17,21-22]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，NMDAR抗體（+）/MOG抗體（+）、NMDAR抗體（+）/MOG抗體（-）及MOG 抗體（+）/NMDAR 抗體（-）3 組患者經(jīng)過急性期治療后，所有患者的臨床癥狀均有明顯改善[23]。MNOS 的復(fù)發(fā)率接近MOGAD，所以需通過免疫維持治療改善預(yù)后，但具體的治療方案和使用時間尚不清楚。已知MNOS 在激素治療方面的靈敏度較高[10]，但是也有部分患者在激素減量以后存在復(fù)發(fā)的可能性[24]。所以，對維持免疫治療的時間，要結(jié)合實際狀況進(jìn)行調(diào)整，激素減量的速度應(yīng)該減慢。此外，在自身免疫性腦炎患者中，治療越及時，預(yù)后越好，且應(yīng)在自身抗體檢測之前，不應(yīng)延遲治療[13]。

對于抗NMDAR 腦炎重疊NMOSD 的患著，常需要二線免疫治療。一些文獻(xiàn)報道，該重疊綜合征的預(yù)后主要受到NMOSD 脫髓鞘導(dǎo)致的后遺癥影響，脫髓鞘的致殘率高于抗NMDAR 腦炎[2,19]。雖然抗NMDAR 腦炎和NMOSD 均采用相似的免疫療法，但不同的免疫機制可能導(dǎo)致疾病的治療響應(yīng)和預(yù)后的不同。因此，與抗NMDAR 腦炎相比，重疊綜合征患者常需要更強的免疫治療，免疫響應(yīng)不佳者宜盡快啟動二線免疫抑制治療?？傊壳斑€沒有治療重疊綜合征的指南，也不清楚不同的重疊綜合征之間的治療是否相同。

有數(shù)據(jù)顯示，認(rèn)知功能障礙和精神障礙也是抗NMDAR 腦炎重疊脫髓鞘疾病的主要后遺癥，被認(rèn)為主要可能由抗NMDAR 腦炎引起。迄今為止，MOGAD、AQP4-Ab 陽性的NMOSD 和MS 與抗NMDAR腦炎重疊3 組患者間的后遺癥和長期預(yù)后的差異仍然未知，需要進(jìn)行長期的隨訪研究。目前建議對重疊型脫髓鞘疾病患者盡早進(jìn)行二線治療，可能有助于改善預(yù)后，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[21]。雖然抗NMDAR 腦炎和脫髓鞘疾病的初始免疫治療方法存在一致性，但后續(xù)治療和預(yù)后可能存在差異。大多數(shù)抗NMDAR 腦炎患者經(jīng)過一線免疫治療，后遺癥輕，預(yù)后好[1,17]。而脫髓鞘疾病容易復(fù)發(fā)，長期隨訪中容易出現(xiàn)嚴(yán)重后遺癥[2]。因此應(yīng)強調(diào)對重疊的脫髓鞘疾病進(jìn)行及時的診斷和治療。

5 總結(jié)與展望

抗NMDAR 腦炎及脫髓鞘疾病屬于免疫機制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在同一個體中出現(xiàn)順序不定，抗NMDAR 腦炎患者合并脫髓鞘疾病或有與自身免疫性腦炎不一致的其他特征時，應(yīng)及時檢測相關(guān)抗體。當(dāng)脫髓鞘疾病患者出現(xiàn)非典型腦病癥狀時，應(yīng)注意是否合并自身免疫性腦炎。不同的重疊綜合征具有不同的首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)以及預(yù)后，抗體疊加的組合也不盡相同，臨床醫(yī)生應(yīng)以核心癥狀明確主要致病抗體，以及明確其他抗體的出現(xiàn)是否影響疾病的診斷、治療和預(yù)后，從而指導(dǎo)個性化的免疫治療。抗NMDAR 腦炎合并脫髓鞘疾病的重疊綜合征是一類重要的疾病實體，尚需要更多的臨床研究來揭示該疾病的臨床特點，探討抗體組合對疾病診斷、治療和預(yù)后的影響，探索潛在的致病機制以指導(dǎo)臨床免疫治療。